Morphologie sprühgetrockneter Trägerpartikel für Pulverinhalatoren Einfluss der Prozessparameter

Transkript

1 Morphologie sprühgetrockneter Trägerpartikel für Pulverinhalatoren Einfluss der Prozessparameter Nora Anne Urbanetz Research Center Pharmaceutical Engineering RCPE GmbH Institut für Prozess- und Partikeltechnik Technische Universität Graz

2 Gliederung Einführung in Pulverinhalate Sprühtrocknung von Mannitol mit einem Laborsprühtrockner > Charakterisierung des sprühgetrockneten Mannitol > Herstellung und Charakterisierung interaktiver Mischungen mit Salbutamolsulfat als Wirkstoff und sprühgetrocknetem Mannitol Sprühtrocknung von Mannitol mit einem Sprühtrockner im Pilotmaßstab > Versuchsplan > Auswertung der Zielgröße Auslasstemperatur Zusammenfassung

3 Einführung - Anforderungen an Pulverinhalate - hoher lungengängiger Anteil > aerodynamischer Partikeldurchmesser: 1µm - 5µm gute Dosierbarkeit > gute Fließeigenschaften

4 Einführung - Formulierungskonzepte - Träger basierte Formulierung: Interaktive Wirkstoff-/Hilfsstoffmischung Wirkstoff: 1µm 5µm, Hilfsstoff: 50µm 200µm Träger freie Formulierung: Wirkstoff- oder Wirkstoff-/Hilfsstoffagglomerat Wirkstoff: 1µm 5µm, Hilfsstoff: 1µm 5µm

5 Einführung - Formulierungskonzepte - Dispergierung

6 Partikeloberfläche Partikelform Deformierbarkeit Grenzflächenenergie elektrische Eigenschaften Partikelgröße Herstellung interpartikuläre Wechselwirkungen Kristallinität chemische Struktur Hilfsstoffe Arzneistoff / Träger Verhältnis Hygroskopizität

7 Einführung - Einfluss der Oberflächentopographie auf die Kontaktfläche - modifiziert aus Young P.M., Roberts D., Chiou H., Rae W., Chan H,-K., Traini, D., Composite carriers improve the aerosolisation efficiency of drugs for respiratory delivery, Journal of Aerosol Science, 39, 82-93, 2008

8 Sprühtrocknung von Mannitol (lab scale) Laborsprühtrockner (Niro Atomizer, Niro, DK-Copenhagen) zylindrischer Teil: Durchmesser 800 mm, Höhe 615 mm konischer Teil: Höhe 700 mm Zerstäuberscheibe Durchmesser 50 mm 24 Bohrungen (6 mm hoch, 3 mm breit) Umdrehungszahl min -1 Wässrige Mannitol Lösung: 15 % (w/w) Flussrate: 14 ml/min Auslasstemperatur: 60 C, 90 C, 120 C

9 Morphologie - Abhängigkeit von der Auslasstemperatur - Mannitol 60 C Mannitol 90 C Mannitol 120 C

10 Heiztischmikroskopie Mannitol 60 C Mannitol 120 C

11 Quantifizierung der Oberflächenrauheit - Konfokale Lasermikroskopie - Mannitol 60 C Mannitol 120 C

12 Quantifizierung der Oberflächenrauheit - Konfokale Lasermikroskopie, n=3, mean ± s.d. - 0,30 Rauheit SRa / µm 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 Mannitol 60 C Mannitol 120 C

13 Schnittbilder - Rasterelektronenmikroskopie - Mannitol 60 C Mannitol 120 C

14 Partikelgrößenverteilung - Laserbeugung - Verteilungssumme Q 3 / % Mannitol 60 C Mannitol 90 C Mannitol 120 C 0 0, diameter / µm Partikelgröße / µm

15 Polymorphie - Raman Spektroskopie - Polymorphe Verteilung / % Modifikation I I Modifikation II IIModifikation III Mannitol 60 C Mannitol 90 C Mannitol 120 C

16 Herstellung interaktiver Mischungen Turbula T2C (Bachofen, CH-Muttenz) Wirkstoff: Salbutamolsulfat, mikronisiert, x 50 = 1,82 µm Träger: Mannitol, sprühgetrocknet bei 60 C, 90 C, 120 C Auslasstemperatur Träger : Wirkstoff = 99 : 1 Sandwich Methode 65 min min

17 Abgegebene Dosis - Dose Unit Sampling Apparatus (DUSA), n=3, mean ± s.d Wiederfindung Arzneistoff / % Mannitol 60 C Mannitol 90 C Mannitol 120 C

18 Feinpartikelfraktion - Next Generation Impactor (NGI), n=3, mean ± s.d Feinpartikelfraktion / % Mannitol 60 C Mannitol 90 C Mannitol 120 C

19 Sprühtrocknung von Mannitol (pilot scale) Pilot scale Sprühtrockner (Eigenbau Arbeitsgruppe Prof. Walzel, TU Dortmund) zylindrischer Teil: d = 2.7 m, h = 1.5 m konischer Teil: h = 2.2 m, α = 60 Rotationszerstäuber d = 100 mm 60 Bohrungen à d = 3mm

20 Versuchsplan faktorieller Versuchsplan - 4 Faktoren Konzentration der wässrigen Mannitollösung (15 %, 20 % (w/w)) Heizregistertemperatur (170 C, 190 C) Speisevolumenstrom (10 l/h, 20 l/h) Rotationsgeschwindigkeit (6300 min -1, 8100 min -1 ) 3 Zentrumsversuche Zielgrößen Auslasstemperatur Oberflächenrauheit (Kategorie1-5)

21 Versuchsplan (Zielgr.: Auslasstemperatur) p=,05 23,551,031 -,360,806 -,806 -,964-1,015-1,246-1,359 1,732-26,943 Curvatr. 3by4 1by4 2by4 2by3 1by2 1by3 (4)Rot.geschw. / rpm (1)Speisekonz. / % (w/w) (2)Heizreg.temp. / C (3)Vol.str. / l/h Standardisierte Effekte

22 Versuchsplan (Zielgr.: Auslasstemperatur) Vol.str. / l/h Heizreg.temp. / C > 100 < 100 < 95 < 90 < 85 < 80 < 75

23 Versuchsplan 100 5,5 96 5,0 Auslasstemperatur / C ,5 4,0 3,5 3,0 2,5 Rauheit /Kategorie ,0 1,5 Auslass temp. Rauheit

24 Zusammenfassung Sprühtrocknung bei unterschiedlicher Auslasstemperatur im Labormaßstab ermöglicht die Herstellung von Mannitolpartikeln unterschiedlicher Oberflächentopographie > von kugelförmiger Gestalt > von praktisch gleicher Partikelgröße > mit praktisch gleicher Kristallstruktur > mit maßgeschneiderter Feinpartikelfraktion Die Durchführung eines Versuchsplans zur Sprühtrocknung im Pilotmaßstab > identifiziert Heizregistertemperatur und Volumenstrom als signifikante Faktoren für die Zielgröße Auslasstemperatur

25 Acknowledgements Eva Maria Littringer Research Center Pharmaceutical Engineering Graz University of Technology, A-Graz Stephan Maas Institute of Pharmaceutical Technology and Biopharmacy University of Duesseldorf, D-Duesseldorf Research group Mechanical Process Engineering Technical University, D-Dortmund, Prof. Dr. Peter Walzel Research group Institute of Pharmacy Pharmaceutical Technology University of Innsbruck, A-Innsbruck A. Univ.-Prof. Dr. Ulrich Griesser