CFR Part 11-Compliance bei Automatisierungssystemen

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1 CFR Part 11-Compliance bei Automatisierungssystemen Thomas Linz Schering AG, QES-Systeme, Berlin Zusammenfassung In dem nachfolgenden Artikel wird ein pragmatischer Ansatz beschrieben, um bei Automatisierungssystemen die CFR Part 11-Compliance zu erreichen und sicherzustellen. Als Basis dient eine transparente Beschreibung des zugrundeliegenden Herstellprozesses und der daran beteiligten Systeme. Im Rahmen der Prozeßbeschreibung wird festgelegt, welche Daten relevant sind und in welcher Form sie dokumentiert werden. Systeme, die GMP-relevante Daten verarbeiten, sind validierungspflichtig. Ein Teil dieser Systeme fällt in den Geltungsbereich des CFR Part 11, wenn die offiziellen Aufzeichnungen in elektronischer Form vorliegen. Alternativen zu den entsprechenden Zusatzforderungen bezüglich Archivierung und Audit Trail werden diskutiert. Summary Key words 21 CFR Part 11 Automatisierungssysteme Computervalidierung Prozeßorientierung Pharm. Ind. 66, Nr. 3, (2004) CFR Part 11-Compliance in the Field of Automation Systems In this article a pragmatic approach how to achieve and ensure compliance with 21 CFR Part 11 in the field of automation systems is described. A transparent description of the manufacturing process and the systems involved acts as the basis for this approach. Within the context of the process description it is defined which data are relevant and how they are documented. Systems which pro- cess GMP relevant data must be validated. Some of these systems become under the purview of 21 CFR Part 11 if the electonic data is the official one. Alternatives how to implement the additional requirements like audit trail and archiving are discussed. 1. Einleitung Seit über 20 Jahren sind Computer ein fester Bestandteil in Pharmaunternehmen. Dabei ist der Einsatz nicht nur auf Finanz- und Verwaltungsbereiche beschränkt. Besonders da, wo Produkte in entsprechender Qualität unter GMP-Bedingungen hergestellt werden, gehören sie zum Inventar. Heutzutage ist eine effiziente Produktion ohne Computer nicht mehr denkbar. Die wesentlichen Einsatzbereiche im Produktionsprozeß sind die Steuerung der Produktion und die Erfassung der notwendigen Prozeß- und Produktdaten. Aus dieser Grundüberlegung heraus ergeben sich automatisch und logisch die GMP-Anforderungen an die eingesetzten Computersysteme. Die europäischen Behörden haben diese bereits Anfang der 90er Jahre als Annex 11 des europäischen GMP-Leitfadens festgelegt [1]. Die entsprechende gesetzliche Grundlage der FDA, der 21 CFR Part 11, electronic records, electronic signatures, wurde am in Kraft gesetzt [2]. Der erste Teil dieses Beitrages befaßt sich mit einer Diskussion der Grundlagen für eine adäquate Computervalidierung einschließlich der relevanten Forderungen des Part Linz Automatisierungssysteme ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

2 In den letzten Jahren haben leider zunehmend theoretische und praxisfremde Diskussionen dazu geführt, daß der eigentliche Fokus dieser Regelungen, nämlich die Qualität prospektiv zu sichern und die Herstellung nachvollziehbar zu machen, in den Hintergrund getreten ist. Um nun überhaupt etwas zur Erreichung der Part 11-Compliance tun zu können, war Pragmatismus gefragt, verbunden mit einer Portion Risikobereitschaft und natürlich mit GMV, dem gesunden Menschenverstand. Diese Strategie wurde durch das Erscheinen der FDA-Guidance Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures Scope and Application am bestätigt [3]. 2. Computervalidierung und Part 11 Computervalidierung ist eine Basisanforderung im GMP-Umfeld. Bereits im Mai 1987 wurde dies in der Guideline on general principles of process validation gefordert:... Installation qualification studies establish confidence that the process equipment and ancillary systems are capable of consistently operating within established limits and tolerances. After process equipment is designed or selected, it should be evaluated and tested to verify that it is capable of operating satisfactorily within the operating limits required by the process... Die GMP-relevanten ancillary systems müssen entsprechend gestaltet und getestet sein, um den Anforderungen des Prozesses zu genügen. Damit ist der Rahmen für das heutige Verständnis von Computervalidierung gesteckt. Werden nun GMP-relevante Daten elektronisch gespeichert und lösen damit die papierbasierte Dokumentation vollständig ab, so gelten die zusätzlichen Forderungen des 21 CFR Part 11. Diese lassen sich logisch ableiten, wenn man gedanklich den Schritt aus der Papierwelt in die elektronische Welt macht. Audit Trail Auf Papier sind keine Änderungen möglich, ohne daß dies offensichtlich wird. Eine Datei hingegen ist problemlos zu ändern und wieder abzuspeichern, ohne daß die Änderung auffällt. Hier sind also entsprechende Sicherheitsmaßnahmen notwendig, um die Richtigkeit der Daten zu gewährleisten. Archivierung Es ist kein Problem, Papierdokumente über lange Zeiträume in einem lesbaren Zustand aufzubewahren (sofern kein Thermopapier verwendet wurde). Bei elektronischen Aufzeichnungen hingegen wird es kritisch, wenn nach 10 oder 15 Jahren die Aufzeichnungen plötzlich benötigt werden, z. B. als Beweismittel. Entweder ist der Datenträger beschädigt/gealtert oder die damalige Software und/oder Hardware steht nicht mehr zur Verfügung. System 1 System 2 Validierung erforderlich Elektronische Kopien zur Inspektion Im Inspektionsfall kann man Papierdokumente leicht auf den Kopierer legen und dem Inspektor die gewünschten Unterlagen mitgeben. Bei vielen elektronischen Aufzeichnungen, besonders aus dem Analytikbereich, ist jedoch eine spezielle und zudem lizensierte Software notwendig. Hier ist im Einzelfall zu klären, ob und in welcher Form eine elektronische Kopie erzeugt und weitergegeben werden muß. Zusammenfassend gilt die Aussage, daß alle Systeme im GMP-Umfeld validierungspflichtig sind, aber nur eine Teilmenge die zusätzlichen Anforderungen des 21 CFR Part 11 erfüllen muß (Abb. 1). Umgekehrt ist die Validierung der Systeme die erste und wichtigste Forderung des Part Prozeßorientierung System 3 System 4 System 5 Part 11-Compliance gefordert Abb. 1: Zusammenhang von Computervalidierung und 21 CFR Part 11. Entscheidend für die Qualität der Produkte ist der Produktionsprozeß selbst. Dabei sind unter anderem zu berücksichtigen: Herstellverfahren Eingesetzte Apparate und deren Reinigung Unterstützende Computersysteme In all diesen Bereichen gibt es die Forderung nach Validierung bzw. Qualifizierung als dokumentierten Nachweis dafür, daß die erwarteten Ergebnisse mit hoher Wahrscheinlichkeit erreicht werden. An dieser Stelle werden aber auch viele Parallelen der Computervalidierung zu anderen Arten der Validierung deutlich. Allen ist gemeinsam, daß man sich auf kritische Schritte, d. h. Schritte, die einen besonderen Einfluß auf die Produktqualität haben, konzentriert. Als Basis dient eine Risikoabschätzung oder -bewertung. Ähnlich wie die eingesetzten Apparate haben Computer keinen Selbstzweck, sondern übernehmen bestimmte Aufgaben zur Steuerung des Prozesses oder der Erfassung bzw. Auswertung von Daten. Aus diesem Grund sollte bei der Risikoabschätzung immer der Prozeß und das unterstützende System als Ganzes betrachtet werden. Dafür ist die Zuordnung der einzelnen Prozeßschritte zu den IT-Systemen eine Grundvoraussetzung. An dieser Stelle sei auch gesagt, daß dies bei weitem nicht nur für den Inspektor gemacht werden sollte. Vielmehr ist eine Risikoanalyse einschließlich der ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Linz Automatisierungssysteme 353

3 Kontrolle Chargen- Nr., Anzahl Gebinde Vorarbeiter 8.12 Erfassung Brutto- Gewicht, einzeln je Rohstoff Mitarbeiter Transport in den Betrieb Mitarbeiter 6.54 Verweis auf ICH-Guide Q7A Abb. 2: Prozeßbeschreibung als Flußdiagramm. Bereitstellzettel Bestandteil der Chargendokumentation Prozeß Computersystem Validierung Part 11-Compliance Teilschritt 1 Prozeß Schritt 1 Schritt 2 Teilschritt 2 Teilschritt 3 Teilschritt 1 Teilschritt 2 GMP-relevant X X X Elektronische Aufzeichnung X X System A Funktionalität 1 X X Funktionalität 2 X X Funktionalität 3 X X X X System B Funktionalität 4 X X X transparenten Beschreibung des Prozesses und der beteiligten Systeme ein zentrales und lebendes Dokument, in dem das vorhandene Know-how konzentriert festgehalten ist. Erfahrungen können und sollten mit dem Ziel eingepflegt werden, die Zuverlässigkeit der Anlagen und Systeme immer weiter zu erhöhen. 4. Zuordnung des Systems zum Prozeß Nachfolgend wird an einigen Beispielen gezeigt, wie einfach es ist, die eingesetzten Computersysteme dem Herstellprozeß zuzuordnen. Für maximale Transparenz bei minimalem Aufwand bietet sich eine graphische Darstellung an, z. B. als Blockschema oder als Matrix. a) Blockschema (Abb. 2) Der Prozeß wird als Flußdiagramm beschrieben. Hier sollte auch festgelegt sein, was zu dokumentieren ist (ggf. Verweis auf die predicate rules) und auf welche Art und Weise (Papier vs. elektronische Aufzeichnung) dokumentiert wird. b) Matrix-Darstellung (Abb. 3) Den einzelnen Prozeßschritten wird direkt zugeordnet, welche Systeme bzw. Funktionalitäten dort beteiligt sind. Über die Einstufung der Prozesse bezüglich GMP- Relevanz und die Aussage, ob elektronische Aufzeichnungen/Unterschriften eine Rolle spielen, ergibt sich automatisch die Validierungspflicht sowie die zusätzliche Forderung nach Part 11-Compliance. 5. Anlagen-Qualifizierung als Basis für die Computervalidierung Bei Automatisierungssystemen stellt sich häufig die Frage: Wo hört die Anlagen-Qualifizierung auf und wo beginnt die Computervalidierung? Viele Aspekte der Computervalidierung werden im Rahmen einer üblichen Qualifizierung abgedeckt [4]. Bei neuen Systemen ist es deshalb sinnvoll, beides gemeinsam zu betrachten und in die Qualifizierung die notwendigen Aktivitäten bezüglich der beteiligten Computersysteme, z. B. Prüfung der Zugriffsrechte, Funktionalität 1 Abb. 3: Systemzuordnung über eine Matrix. gleich mit einzubeziehen. Bei der nachträglichen (retrospektiven) Computervalidierung von Altsystemen läßt sich viel Doppelarbeit sparen, wenn man bei der vorhandenen Qualifizierungs-Dokumentation beginnt und letztendlich nur die Lücken füllt: Systemzugang/-zugriff Archivierung von Daten Desaster/Recovery-Procedere Audit Trail oder entsprechende Maßnahmen Schulung der Nutzer (und der technischen Betreuer) Durchsicht vorhandener bzw. Erstellung neuer SOPs (z. B. change control, peroidischer Review...) Auch hier ist essentiell, daß man sich den Bezug zum Prozeß vor Augen führt und angemessene Maßnahmen zur Minimierung der Risiken ergreift. 6. Relevante Daten gemäß CFR Part 11 Bei größeren Automatisierungssystemen den Prozeßleitsystemen geht es um eine Vielfalt an elektronischen Daten, die sinnvoll strukturiert werden muß. Hier empfiehlt sich ein zweistufiger Ansatz: a) Generell Welche elektronischen Daten müssen überhaupt betrachtet werden? b) Spezifisch Was stellt den Programmcode dar (statische Daten) und was sind Prozeßdaten (variable Daten)? Man kann weiterhin unterscheiden zwischen Steuerungsdaten, die direkten Einfluß auf die Herstellung und damit die Produktqualität haben, und Chargendaten, die den tatsächlich abgelaufenen Herstellprozeß chargenbezogen beschreiben. Die Steuerungsdaten lassen sich hierarchisch darstellen (Abb. 4). X 354 Linz Automatisierungssysteme ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

4 Rezept Grundfunktionen Grundoperationen Basis- Software Abb. 4: Hierarchie der Steuerungsdaten. Im Regelfall sind Basis-Software und Grundfunktionen als statische Daten anzusehen. Die Grundoperationen fallen in eine Art Grauzone, in vielen Fällen macht es jedoch Sinn, auch diese als statisch zu bezeichnen, da es relativ wenige Änderungen gibt. Diese statischen Daten fallen nicht in den Geltungsbereich des Part 11 (Tab. 1), unterliegen aber den Kontrollen eines validierten Computersystems. Das heißt im einzelnen, daß unter anderem ein Change Control-System sowie klare Vorgaben zur Archivierung selbstverständlich sind. Die Chargendaten beschreiben den tatsächlichen Verlauf der Herstellung. Üblicherweise werden diese im Sekundenbereich aufgenommen und für die endgültige Archivierung in angemessener Weise in Mittelwerte umgerechnet, um die Datenflut zu begrenzen. In vielen Fällen erfolgt diese Zwischenspeicherung in Ringspeichern, d. h. nach einer gewissen Zeit werden die Werte wieder überschrieben. Als relevante Daten werden die Mittelwerte angesehen, es sei denn, eine Fehlermeldung oder Abweichung tritt auf. In diesem Fall kann es entscheidend sein, daß der genaue Wert zu dem betreffenden Zeitpunkt zusammen mit der Fehlermeldung dokumentiert wird. Zur Beurteilung der Part 11-Relevanz dient auch hier wieder die Definition des Prozesses einschließlich der Art und Weise, in welchem Format die offiziellen Daten vorliegen. Will man die Daten elektronisch ablegen und Tab. 1: Einteilung der Daten eines Prozeßleitsystems. Daten Statisch / Variabel Basis-Software Statisch Grundfunktionen Statisch Part 11-Relevanz Grundoperationen (statisch) (elektronische Aufzeichnung) Rezepte Variabel elektronische Aufzeichnung Fehlermeldungen Variabel elektronische Aufzeichnung Chargendaten Variabel elektronische Aufzeichnung für weitere Auswertungszwecke verwenden (z. B. Annual Product Reviews), gelten die Anforderungen des Part 11. Ist hingegen ein Papierausdruck das offizielle Dokument, so ist folgendes zu berücksichtigen: Das System muß validiert sein, insbesondere die Übereinstimmung der elektronisch aufgezeichneten Daten mit dem Ausdruck muß geprüft sein. Innerhalb des Systems darf von der Aufzeichnung bis zum Ausdruck keine Manipulation der Daten möglich sein. Bei kritischen Daten muß der Papierausdruck geprüft und unterschrieben werden, ggf. nach dem Vier-Augen-Prinzip (siehe auch [1]). Elektronische Daten dürfen nicht weiter verwendet werden, alle Auswertungen werden auf Basis des Papierausdruckes gemacht. In jedem Fall sollte der Prozeß und die Beteiligung der Computersysteme an geeigneter Stelle, z. B. einer System-SOP, beschrieben sein. 7. Möglichkeiten zur Archivierung Nachdem die ursprüngliche, aus der Überinterpretation des Part 11 entstandene Vorgabe einmal elektronisch immer elektronisch aufgehoben wurde, bieten sich nun mehrere Alternativen zur Archivierung an. Wichtig ist, daß die Daten vollständig bezüglich Inhalt und Bedeutung archiviert werden. Die Reprozessierbarkeit der Daten ist in der Regel nicht notwendig, das Hauptaugenmerk liegt auf der Lesbarkeit der Daten. Diesem Thema sollte man sich strukturiert nähern. Dabei ist es sinnvoll, eine Reihe von Fragen zu beantworten, um die den Umständen entsprechend optimale Lösung zu finden. 1. Welche Daten in welchem Format archivieren? Festlegung der zu archivierenden Daten durch Prozeßeigner bzw. Systemeigner, Dokumentation in den user requirements. Archivierungspflicht gemäß predicate rules beachten. Sicherstellung von Durchgängigkeit und Nachvollziehbarkeit der archivierten Daten bei der Festlegung innerhalb einer Applikation. Elektronische Archivierung oder (authorisierter) Papierausdruck. Festlegung der Datenformate durch Prozeßeigner bzw. Systemeigner, Dokumentation in den user requirements. 2. Wie und wie lange archivieren? Lesbarkeit, Inhalt und Bedeutung sicherstellen. Empfehlung: In ein elektronisches Standardformat konvertieren (z. B. pdf mittelfristig oder tiff langfristig) und elektronisch archivieren. Solange Hard- und Software verfügbar sind, ist eine mittelfristige elektronische Archivierung (Backup oder Erhaltung im System selber) sinnvoll. Für Langzeit-Archivierung möglichst unkomplizierte und herstellerunabhängige Formate wählen. ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Linz Automatisierungssysteme 355

5 3. Wenn elektronisch, in welchem System? Lokal oder zentral? Auf welchem Medium? Kriterien zur Indizierung festlegen. Zentrale Archivierung empfohlen. Wartung und Migration der Daten sicherstellen. Part 11-Compliance prüfen (z. B. Zugriffschutz, ggf. Schreibschutz etc.). Sichere Ablage der Medien (z. B. MO-Platten) ermöglichen. Format-unabhängige Archivierung als Voraussetzung. 8. Alternativen zum Audit Trail Part 11 schreibt für elektronische Aufzeichnungen einen Audit Trail als computer-generated logfile vor. In vielen Automatisierungssystemen ist diese Funktionalität nicht gegeben oder nur für viel Geld nachzurüsten. Wenn man jedoch Sinn und Zweck des Audit Trails hinterfragt, bieten sich schnell Alternativen an. Ziel des Audit Trails ist in erster Linie, Veränderungen an Daten dies schließt Erstellung, Pflege, Ändern und Löschen ein zu dokumentieren und so nachvollziehbar zu machen. Wenn beispielsweise im laufenden Betrieb des Systems häufig Daten verändert werden, kann eine manuelle Verfolgung dieser Änderungen beliebig aufwendig werden. In einem solchen Fall ist es allein aus praktischen Gründen sinnvoll, diese Dokumentation vom Computer selbst machen zu lassen. Dies ist der Audit Trail im engen Sinne des Part 11. Ein ständiges Arbeiten an und mit Daten trifft bei Automatisierungssystemen jedoch nur in seltenen Fällen zu. Hier ist die sicherste Variante, Änderungen an einmal aufgezeichneten Daten erst gar nicht zuzulassen, indem sie z. B. in einem schreibgeschützen Verzeichnis oder System abgelegt werden oder auf eine CD gebrannt werden. Hier macht ein Audit Trail keinen Sinn, weil er ohnehin keine Einträge enthalten würde. In Einzelfällen muß allerdings sichergestellt sein, daß sofern notwendig Datum und Uhrzeit der Aufzeichnung mitgeschrieben werden. Als dritte Variante bietet sich das klassische Change Control-Verfahren an, besonders bei Änderungen an Rezepten oder Steuerungsparametern sowie bei Änderungen an der Software. In der Praxis finden solche Änderungen vergleichsweise selten statt, so daß der damit verbundene manuelle Aufwand überschaubar bleibt. Zudem ist es an dieser Stelle sehr sinnvoll, jeweils eine Begründung für die Änderung anzugeben, was ja keine explizite Forderung des Part 11 darstellt. 9. Pragmatischer Ansatz: Einstufung von kleinen Automatisierungssystemen Anlage Ringspeicher Gesicherter Bereich Abb. 5: Einfacher Ansatz bei kleinen Automatisierungssystemen. Im Bereich Apparatesteuerung lassen sich die speicherprogrammierbaren Steuerungen (SPS) mit einer pauschalen Bewertung recht gut und GMP-gerecht einstufen. Dies ist angesichts der in vielen Unternehmen vorhandenen Situation auch notwendig: Es handelt sich überwiegend um Altsysteme, bei denen keine technischen Voraussetzungen für Part 11- Compliance gegeben sind (z. B. Audit Trail). Eine Möglichkeit zur technischen Nachrüstung ist in vielen Fällen nicht vorhanden. Es sind viele verschiedene Ausprägungen an SPSn vorhanden (z. B. diverse Anlagensteuerungen, HPLC- Anlagen). Daten sind teilweise permanent gespeichert, teilweise in Ringspeichern zwischengespeichert. SPS-Systeme sind nur ein Teil des Part 11-Inventars, und Schwerpunkte der Part 11-Aktivitäten lagen häufig im Bereich LIMS, SAP, Excel... Nichtzuletzt die unklare regulatorische Situation: Anforderungen wurden durch Überinterpretation des Part 11 immer höher, komplexer und teurer. In einem generellen Ansatz wird vorgeschlagen, daß diese Anlagensteuerungen nicht unter Part 11 fallen. Mit Hilfe einer standardisierten Bewertung und Verweis auf die Inventarliste kann die formelle Einstufung ohne großen Aufwand gemacht werden. Was natürlich nicht heißt, daß damit alle SPS-Systeme auf einen Schlag in Compliance gebracht sind. Vielmehr muß man individuell anhand des gesamten Herstellprozesses festlegen, welche Daten in welcher SPS GMP-relevant sind. Sofern noch nicht vorhanden, sind entsprechende technische oder organisatorische Maßnahmen umzusetzen. Beispielsweise kann definiert werden, daß GMP-relevante Daten direkt oder über PC auf gesichertem Weg ausgedruckt werden, und damit der Papierausdruck das GMP-relevante Rohdatum wird (Abb. 5). In dem gesicherten Bereich darf eine Manipulation der Daten nicht möglich sein. Voraussetzung ist allerdings hier, daß die elektronischen Daten nicht weiter verwendet werden und der Vorgang beschrieben und durch Qualifizierung und Computervalidierung abgesichert ist. Eine Risikoabschätzung dieser Einstufung: Es besteht kein erhöhtes Risiko bezogen auf Produktqualität. Die Compliance mit den allgemeinen GMP-Anforderungen ist gegeben (die Systeme sind qualifiziert bzw. validiert, der Prozeß ist unter Kontrolle). 356 Linz Automatisierungssysteme ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

6 Elektronische Datenaufzeichnung Auswertung und grafische Aufbereitung Abb. 6: Blockschema zum Praxisbeispiel. Batch record review Je nach Interpretation existiert ein Compliance-Risiko bezogen auf Part 11, da elektronische Rohdaten nicht als Original angesehen wurden Praxisbeispiel Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Vorgehensweise, wie der aktuelle Status ermittelt und die Part 11- Compliance erreicht wird. Es handelt sich um eine Anlage zur Flaschensterisitation (Abb. 6), die hinsichtlich Part 11 überprüft werden sollte. Es ist hilfreich, in einem Gespräch mit dem Systemeigner einige Zusatzinformationen abzufragen. In diesem Fall wurde bereits einiges an Vorarbeit geleistet: Daten-Recorder ist qualifiziert und wird regelmäßig kalibriert. Bedienung des Daten-Recorders ist nur nach Paßworteingabe möglich. Daten liegen in einem speziellen Format vor und sind mit Standard-Programmen nicht editierbar. Auswerte-Software selber erlaubt keinerlei Manipulation der Daten. Nutzer sind geschult, eine schriftliche Anleitung (formlos) für die Bedienung der Software liegt vor. Anhand dieser umfassenden Beschreibung des aktuellen Zustandes wurde entschieden, daß die elektronischen Daten nicht Part 11-relevant sind, da nur der Ausdruck weiter verwendet wird. Weitere notwendige Aktivitäten sind: Qualifizierungsunterlagen werden geprüft und ggf. ergänzt hinsichtlich Zugriffsregelung Desaster/Recovery Die (bereits vorhandene) SOP wird ergänzt um die Beschreibung des Prozesses Offizielles Dokument ist der Papierausdruck Bedienanleitung wird offizieller Anhang zu SOP Dieses Beispiel zeigt, daß ein zu großer, häufig aus formalen Gründen entstandener Aufwand vermeidbar ist und organisatorische Lösungen oft die preiswerte Alternative zu technischen Nachrüstungen darstellen. 10. Literatur [1] The rules governing medicinal products in the European Union, Vol. 4, Medicinal products for human and veterinary use, Annex 11 Computerised Systems [2] Food and Drug Administration, Code of Federal Regulations, 21 CFR 11, Electronic Records, Electronic Signatures (1997) [3] Food and Drug Administration, Guidance for Industry: Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures Scope and Application (2003) [4] B. Möckel, Schering AG, interne Information Der Artikel ist auch im Rahmen der Schriftenreihe pharma technologie journal unter dem Titel Aktuelle Aspekte der Validierung computergestützter Systeme erschienen, ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (2004). Korrespondenz: Dr. Thomas Linz, Head of QES Systems, Schering AG, Müllerstr , Berlin (Germany), ECV Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Linz Automatisierungssysteme 357