Grading, TNM-Klassifikation und Krankheitsstadien der neuroendokrinen Tumore des Verdauungstraktes
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- Mathilde Lehmann
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1 Grading, TNM-Klassifikation und Krankheitsstadien der neuroendokrinen Tumore des Verdauungstraktes PD Dr. Dieter Hörsch und PD Dr. Merten Hommann Klinik für Innere Medizin, Gastroenterologie, Onkologie, Endokrinologie Klinik für Allgemeine und Viszeralchirurgie Zentrum für Neuroendokrine Tumoren Bad Berka Zentralklinik Bad Berka GmbH Robert-Koch-Allee Bad Berka Telefon: Telefax: d.hoersch.gast@zentralklinik-bad-berka.de
2 Einleitung Auf den folgenden Seiten haben wir die neue TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore des Verdauungstraktes nach den publizierten Vorschlägen der Frascati-Konferenzen in tabellarischer Form zusammengestellt. Die neue Klassifikation wurde teilweise der älteren WHO- Klassifikation zur besseren Vergleichbarkeit gegenüber gestellt. Diese tabellarische Form soll der schnellen Orientierung und Neu-Klassifikation dienen, zur ausführlichen Darstellung verweisen wir auf die Originalpublikationen. Die TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore der Lunge ist identisch zur TNM Einteilung der nicht-endokrinen Lungentumore. Lediglich für die histopathologische Klassifikation existiert eine eigene WHO-Einteilung, die am Ende der Zusammenstellung angegeben ist. Literatur TNM Rindi G, Klöppel G, Alhman H, Caplin M, Couvelard A, de Herder WW, Erikssson B, Falchetti A, Falconi M, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B; and all other Frascati Consensus Conference participants; European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS). TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch Oct;449(4): Rindi G, Klöppel G, Couvelard A, Komminoth P, Körner M, Lopes JM, McNicol AM, Nilsson O, Perren A, Scarpa A, Scoazec JY, Wiedenmann B. TNM staging of midgut and hindgut (neuro) endocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch Oct;451(4): Literatur WHO Heitz PU, Komminoth P, Perren A, Klimstra DS, Dayal Y, Bordi C, LeChago J, Centeno BA, Klöppel G (2004) Pancreatic endocrine tumours: introduction. In: RA DeLellis, RV Lloyd, PU Heitz, C Eng (eds) Pathology and genetics: tumours of endocrine organs. WHO classification of tumors. IARC Press, Lyon, pp
3 Grading Grading für neuroendokrine Tumoren des Verdauungstraktes Grade Mitosen (10HPF) a Ki-67 Index (%) b G1 < 2 < 2 G G3 > 20 > 20 a10 HPF: high power field = 2cm 2, mind. 40 Felder (40x Vergrößerung, Gebiete mit höchster mitotischer Dichte). b MIB1 Antikörper; in % von 2000 Tumorzellen in Gegenden mit höchster nukleärer Färbung WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore des Verdauungstraktes 1a Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor 1b Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom 2 Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom
4 TNM-Einteilung Neuroendokrine Tumore des Magens TNM T --- Primärturmor TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 Primärtumor kann nicht bestimmt werden kein Primärtumor vorhanden In situ Tumor/Dysplasie (<0,5 cm) Tumor infiltriert Lamina propria oder Submukosa und 1cm Tumor infiltriert Muscularis propria oder Subserosa oder >1 cm Tumor durchbricht Serosa Tumor infiltriert Nachbarorgane (Pankreas Milz, Kolon, Nebenniere) Für jedes T: (m) zufügen bei multiplen Tumoren N --- regionäre Lymphknotenmetastasen Nx N0 N1 regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen Regionäre Lymphknotenmetastasen M --- Fernmetastasen Mx M0 M1 Fernmetastasen können nicht bestimmt werden Keine Fernemetastasen Fernmetastase Krankheitsstadien Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 IIIb Jedes T N1 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1
5 WHO Klassifikation 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benignes Verhalten: funktionell inaktiv, beschränkt auf Mukosa-Submukosa, nichtangioinvasiv, Größe 1cm - ECL-Zell-Tumor des Korpus-Fundus (meist multipel) mit chronischer atrophischer Gastritis (CAG) oder MEN-1-Syndrom - Serotonin-positiver oder (sehr selten) Gastrin-positiver Tumor Benignes oder niedrigmalignes Verhalten: funktionell inaktiv, beschränkt auf Mukosa- Submukosa, ohne oder mit Angioinvasion, Größe >1-2cm - ECL-Zell-Tumor mit CAG oder MEN-1-Syndrom oder sporadisch - Serotonin-positiver oder (sehr selten) Gastrin-positiver Tumor 2. Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: Invasion der Muskularis propria und darüber hinaus, oder mit Metastasen, Größe >2cm - funktionell inaktiv: meist sporadisches ECL-Zell-Karzinom, selten bei CAG/MEN-1 oder mit Serotonin oder Gastrin-Positivität - funktionell aktiv bei EC-Zellkarzinom (atypisches Karzinoid-Syndrom) oder Gastrin-positivem Karzinom (Gastrinom) 3. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hochmalignes Verhalten
6 NET Typen des Magens TUMOR Typ I - ECL-Zell Tumor mit chron. atroph. Gastritis Typ II - ECL-Zell Tumor mit MEN1 und ZES Typ III - ECL-Zell Tumor sporadisch REL. INZIDENZ ALTER M:F >85% 63J 1:2,5 <5% 50J 1:1 <10% 55J 2,5:1 Typ IV niedrig diff. NEC <5% 63J 2:1 Gastrinom <1% 66J (Einzelfallberichte)
7 Neuroendokrine Tumore des Duodenums und des prox. Jejunums TNM-Klassifikation TNM T --- Primärturmor TX T0 T1 T2 T3 T4 Primärtumor kann nicht bestimmt werden kein Primärtumor vorhanden Tumor infiltriert Lamina propria oder Submucosa und <1cm Tumor infiltriert Muskularis propria oder >1cm Tumor infiltriert Pankreas oder Retroperitoneum Tumor infiltriert Peritoneum oder andere Organe Für jedes T: (m) zufügen bei multiplen Tumoren N --- regionäre Lymphknotenmetastasen Nx N0 N1 regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen regionäre Lymphknotenmetastasen M --- Fernmetastasen Mx M0 M1 Fernmetastasen können nicht bestimmt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastase Krankheitsstadien Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 IIIb Jedes T N1 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1
8 WHO Klassifikation 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benignes Verhalten: funktionell nicht aktiv, beschränkt auf Mukosa/Submukosa, keine Angioinvasion, <= 1cm - Gastrin-produzierender Tumor - Serotonin-produzierender Tumor - Gangliozytische Paragangliome (jede Größe und Ausbreitung, periampullär) Benignes oder niedrigmalignes Verhalten: beschränkt auf Mukosa/Submukosa, mit/ohne Angioinvasion, oder >1-2cm - funktionell aktiv: Gastrinom, sporadisch oder MEN1-assoziiert - funktionell inaktiv: Somatostatin-produzierender Tumor (ampullär), mit/ohne Neurofibromatose Typ1 - funktionell inaktiv: Serotonin-produzierender Tumor 2. Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: Invasion der Muskularis propria und tiefer oder Metastasen - funktionell aktiv: Gastrinom - funktionell inaktiv: Somatostatin-produzierendes Karzinom (ampullär) mit/ohne NF1 - funktionell inaktives oder aktives Karzinom (mit Karzinoidsyndrom) - malignes Gangliozytisches Paragangliom 3. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hochmalignes Verhalten
9 Neuroendokrine Tumore des Ileums, Zökum und Rektum sowie der Appendix TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore des unteren Jejunums und Ileums T-primary tumor TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor invades mucosa or submucosa and size 1 cm T2 Tumor invades muscularis propria or size >1 cm T3 Tumor invades subserosa T4 Tumor invades peritoneum/other organs For any T add (m) for multiple tumors N regional lymph nodes NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Regional lymph node metastasis M Distant metastasis MX Distant metastasis cannot be assessed M0 No distant metastases M1a Distant metastasis Disease staging for endocrine tumors of lower jejunum and ileum Disease stages T-primary tumor N-regional nodes M-distant metastasis Stage I T1 N0 M0 Stage IIA T2 N0 M0 Stage IIB T3 N0 M0 Stage IIIA T4 N0 M0 Stage IIIB Any T N1 M0 Stage IV Any T Any N M1
10 TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore der Appendix T-primary tumor TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor 1 cm invading submucosa and muscularis propria T2 Tumor 2 cm invading submucosa, muscularis propria and/or minimally (up to 3 mm) invading subserosa/ mesoappendix T3 Tumor >2 cm and/or extensive (more than 3 mm) invasion of subserosa/mesoappendix T4 Tumor invades peritoneum/other organs N-regional lymph nodes NX Regional lymph nodes cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Regional lymph node metastasis M-distant metastasis MX Distant metastasis cannot be assessed M0 No distant metastases M1a Distant metastasis Disease staging for endocrine tumors of the appendix Disease stages T-primary tumor N-regional nodes M-distant metastasis Stage I T1 N0 M0 Stage IIA T2 N0 M0 Stage IIB T3 N0 M0 Stage IIIA T4 N0 M0 Stage IIIB Any T N1 M0 Stage IV Any T Any N M1
11 TNM-Klassifikation der neuroendokrinen Tumore des Colons und Rektums T-primary tumor TX Primary tumor cannot be assessed T0 No evidence of primary tumor T1 Tumor invades mucosa or submucosa T1a size <1 cm T1b size 1 2 cm T2 Tumor invades muscularis propria or size >2 cm T3 Tumor invades subserosa/pericolic/perirectal fat T4 Tumor directly invades other organs/structures and/or perforates visceral peritoneum For any T add (m) for multiple tumors N-regional lymph nodes NX Regional lymph node status cannot be assessed N0 No regional lymph node metastasis N1 Regional lymph node metastasis M-distant metastases (subspecification as in small bowel) MX Distant metastasis cannot be assessed M0 No distant metastases M1a Distant metastasis Disease staging for endocrine tumors of colon and rectum Disease stages T-primary tumor N-regional nodes M-distant metastasis Stage IA T1a N0 M0 Stage IB T1b N0 M0 Stage IIA T2 N0 M0 Stage IIB T3 N0 M0 Stage IIIA T4 N0 M0 Stage IIIB Any T N1 M0 Stage IV Any T Any N M1
12 WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren des Ileum, Zökum, Kolon und Rektum 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benignes Verhalten:beschränkt auf Mukosa/Submukosa, keine Angioinvasion, < 1cm - Serotonin-produzierender Tumor - Enteroglucagon/PP-produzierender Tumor Benignes oder niedrigmalignes Verhalten: funktionell inaktiv, beschränkt auf Mukosa/Submukosa, Angioinvasion,oder >1-2cm - Serotonin-produzierender Tumor - Enteroglucagon/PP-produzierender Tumor 2. Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: >2cm. Invasion der Muskularis propria und tiefer oder Metastasen - funktionell inaktives/aktives Serotonin-produzierendes Karzinom (mit Karzinoidsyndrom) - funktionell inaktiver Enteroglucagon/PP-produzierendes Karzinom 3. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hochmalignes Verhalten
13 WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Tumoren der Appendix 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benignes Verhalten: funktionell nicht aktiv, beschränkt auf Appendixwand, keine Angioinvasion, <1cm - Serotonin-produzierender Tumor Benignes oder niedrigmalignes Verhalten: funktionell inaktiv, Invasion der Mesoappendix, <2cm 2. Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: >2,5cm, tiefe Invasion der Mesoappendix, oder mit Metastasen - funktionell inaktives/aktives Serotonin-produzierendes Karzinom (mit Karzinoidsyndrom) 3. Gemischt exokrin-endokrines Karzinom Malignes Verhalten - Becherzellkarzinoid
14 Neuroendokrine Tumore des Pankreas TNM-Klassifikation TNM T --- Primärturmor TX T0 T1 T2 T3 Primärtumor kann nicht bestimmt werden kein Primärtumor vorhanden Tumor auf das Pankreas begrenzt und <2cm Tumor auf das Pankreas begrenzt und 2-4cm Tumor auf das Pankreas begrenzt und >4cm oder Infiltration von Duodenum oder Gallengang T4 Tumor infiltriert Nachbarorgane (Magen, Milz, Kolon, Nebenniere) oder die Wand großer Gefäße ( Truncus coeliacus/a.mesenterica superior) Für jedes T, (m) zufügen bei multiplen Tumoren N --- regionäre Lymphknotenmetastasen Nx N0 N1 regionäre Lymphknoten können nicht bestimmt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen regionäre Lymphknotenmetastasen M --- Fernmetastasen Mx M0 M1 Fernmetastasen können nicht bestimmt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastase Krankheitsstadien Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIa T2 N0 M0 IIb T3 N0 M0 Stadium IIIa T4 N0 M0 IIIb Jedes T N1 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1
15 WHO-Klassifikation 1. Hoch differenzierter neuroendokriner Tumor Benignes Verhalten: beschränkt auf Pankreas, Größe <2cm, nicht-angioinvasiv, 2 Mitosen/HPF und 2 % Ki-67-positive Zellen - funktionell aktiv: Insulinom - funktionell inaktiv Benignes oder niedrigmalignes Verhalten (fragliche Dignität): beschränkt auf Pankreas, Größe 2cm, >2 Mitosen/HPF, >2 % Ki-67-positive Zellen oder angioinvasiv - funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, VIPom, Glukagonom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom - funktionell inaktiv 2. Hoch differenziertes neuroendokrines Karzinom Niedrigmalignes Verhalten: Invasion angrenzender Organe und/oder Metastasen - funktionell aktiv: Gastrinom, Insulinom, Glukagonom, VIPom, oder ektopisches hormonell-induziertes Syndrom - funktionell inaktiv 3. Niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom Hochmalignes Verhalten
16 Neuroendokrine Tumore der Lunge TNM-Staging Kurzfassung TNM Stadiengruppierung TX Positive Zytologie T1 T2 T3 T4 < 3 cm > 3 cm, Hauptbronchus > 2 cm von der Carina, Invasion von viszeraler Pleura, partielle Atelektase Brustwand, Zwerchfell, Perikard, mediastinale Pleura, Hauptbronchus < 2 cm von der Carina, totale Atelektase Mediastinum, Herz, große Gefäße, Carina, Trachea, Oesophagus, Wirbelkörper, getrennte Tumorherde im selben Lappen, maligner Erguss N1 Ipsilaterale peribronchiale/hiläre Lymphknoten N2 Ipsilaterale mediastinale/subcarinale Lymphknoten N3 Kontralaterale mediastinale, hiläre, ipsi- oder kontralaterale Skalenus- oder supraklavikuläre Lymphknoten M1 Fernmetastasen, einschließlich getrennter Tumorherde in einem anderen Lappen Stadiengruppierung der UICC (29). Okkultes Karzinom TX N0 M0 Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium IA T1 N0 M0 Stadium IB T2 N0 M0 Stadium IIA T1 N1 M0 Stadium IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadium IIIA T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 Stadium IIIB T4 jedes N M0 jedes T N3 M0 Stadium IV jedes T jedes N M1
17 WHO-Klassifikation Tumortyp Kriterien Typische Karzinoidtumoren Karzinoidmorphologie und <2Mitosen/2mm 2 (10 HPFs), keine Nekrose und >0,5cm Atypische Karzinoidtumoren Karzinoidmorphologie mit 2-10 Mitosen/2mm 2 (10 HPFs) oder Nekrose (oft punktuell Großzellige neuroendokrine Karzinome Kleinzellige neuroendokrine Karzinome angeordnet) Neuroendokrine Morphologie (organoide Strukturen mit trabekulären, rosettenförmigen oder palisadenartigen Strukturen) Hohe Mitoserate >10/2mm 2 (10 HPFs), Im Median 70/2 mm 2 ; Nekrose (oft große Regionen); Zytologische Eigenschaften von NSCLC: große Zellen, kleines Verhältnis von Zellkern zum Zytoplasma, Einige Tumoren weisen feines nukleäres Chromatin und fehlende Nukleoli auf, zählen jedoch aufgrund ihrer Zellgröße und ihres reichlichen Zytoplasmas zu den NSCLC. Positive immunhistochemische Markierung für ein oder mehrere NE- Marker (andere als NSE) und/oder neuroendokrine Granulae im Elektronenemissionsmikroskop. Kleine Zellen (normalerweise kleiner als 3 Lymphozyten; Geringes Zytoplasma; Nuklei: feines granuläres Chromatin, keine oder matte Nukleoli Hohe Mitoserate : > 11 Mitosen /2mm 2 (10 HPFs), im median 80/2 m 2 (10HPFs); und Öfter Nekrosen, sehr häufig große Zonen HPF: high- power field; NSCLC : non- small cell lung carcinoma; NE: Neuroendokrine
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