8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN)

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1 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) M. Schnitzler, F. Otto, C.F. Waller Def: ICD-10: Ep: Pg: Path: maligne Tumoren neuroendokrinen Ursprungs. Charakteristisch ist die Sekretion von Serotonin und anderen Hormonen. Synonyme: neuroendokrine Tumoren (NET), Karzinoide C17, C34 seltene Tumoren (0,5 2 % aller Neoplasien; 0,4 1 % aller gastrointestinalen Tumoren). Inzidenz: 1 2 Fälle/ Einwohner, : = 2:3. Gleichmäßige Altersverteilung Die Pathogenese der sporadisch auftretenden Karzinoide ist ungeklärt. Familiäre Formen treten im Rahmen genetischer Syndrome auf ( Kap ): multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1) Neurofibromatosis Recklinghausen Typ 1 (NF1) Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) Histologie Der Nachweis einer Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A ist entscheidend für die Diagnose neuroendokriner Neoplasien. Die histologischen Angaben sollten die Differenzierung, das Grading und die Mitoserate bzw. den Ki67-Index beinhalten. Metastasierung in lokoregionäre Lymphknoten in Leber (80 %), Peritoneum (20 %), Knochen und Lunge (10 %) Klass: Die Klassifikation nach Williams und Sandler (1969) unterteilt neuroendokrine Tumoren nach Lokalisation und embryogenetischen Gesichtspunkten: Ursprung im Foregut : Thymus, Lunge,, Magen, Duodenum, oberes Jejunum Ursprung im Midgut : unteres Jejunum, Ileum, Appendix, Zoekum Ursprung im Hindgut : Kolon, Rektum Klinisch hat sich die WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien (2010) durchgesetzt. WHO-Klassifikation der neuroendokrinen Neoplasien (2010) Histologische Differenzierung Mitoserate (/10 HPF*) Grading Ki67- WHO 2010 Index (%) gut G1 2 2 neuroendokriner Tumor gut G neuroendokriner Tumor gut G neuroendokriner Tumor schlecht G kleinzelliges neuroendokrines Karzinom schlecht G3 > 20 > 20 großzelliges neuroendokrines Karzinom * HPF high power fields 991

2 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren WHO-Klassifikationen im Vergleich WHO 1980 WHO 2000 WHO 2010 Karzinoid hoch differenzierter endokriner neuroendokriner Tumor Tumor G1 hoch differenziertes endokrines Karzinom schlecht differenziertes endokrines Karzinom neuroendokriner Tumor G2 neuroendokrines Karzinom G3 TNM-Stadieneinteilung nach ENETS (European Neuroendocrine Tumor Society), 2006/2007) und AJCC (2010) T für alle Lokalisationen Tx T0 (m) Magen Tis Tumor kann nicht beurteilt werden. kein Nachweis eines Primärtumors für multiple Tumoren In-situ-Tumor ( 0,5 mm) Tumor infiltriert die Lamina propria oder Submukosa und ist 1 cm. Tumor infiltriert die Muscularis propria or Subserosa oder ist 1 cm. Tumor infiltriert Serosa. Tumor infiltriert benachbarte Strukturen. Klassifikation nach ENETS: Tumor begrenzt auf und 2 cm Tumor begrenzt auf und 2 4 cm Tumor begrenzt auf und 4 cm oder Infiltration von Duodenum oder Ductus hepaticus communis Infiltration von Nachbarorganen oder Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Nach AJCC (wie exokrine karzinome): Tumor begrenzt auf und 2 cm Tumor begrenzt auf und 2 cm Tumorausbreitung jenseits des, jedoch keine Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Infiltration von Truncus coeliacus oder Arteria mesenterica superior Duodenum, Ampulla vateri und oberes Jejunum Tumor begrenzt auf Submukosa und 1 cm Tumor infiltriert Muscularis propria oder 1 cm. Infiltration von oder Retroperitoneum Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen Unteres Jejunum und Ileum Tumor begrenzt auf die Submukosa und 1 cm Tumor infiltriert Muscularis propria oder 1 cm. Infiltration der Subserosa Infiltration von Peritoneum oder Nachbarorganen 992

3 Appendix Klassifikation nach ENETS: Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 cm. Tumor infiltriert die Submukosa, Muscularis propria und/oder minimale Invasion ( 3 mm) der Subserosa/Mesoappendix und 2 cm. Tumor infiltriert die Subserosa tief ( 3 mm) oder 2 cm. Tumor infiltriert Serosa oder benachbarte Organe/Strukturen. Nach AJCC: Tumor 2 cm Tumor 2 4 cm oder Ausbreitung in das Zoekum Tumor 4 cm oder Ausbreitung in das Ileum Tumor infiltriert Nachbarorgane oder Strukturen, z.b. Bauchwand und Skelettmuskulatur. Kolon und Rektum a b Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 cm. Tumor infiltriert die Submukosa oder Mukosa und ist 1 2 cm. Tumor infiltriert die Muscularis propria oder ist 2 cm. Tumor infiltriert die Submukosa oder perikolisches/perirektales Fettgewebe. Tumor infiltriert andere Organe/Strukturen oder durchbricht das viszerale Peritoneum. N für alle Lokalisationen N1 kein Lymphknotenbefall lokoregionärer Lymphknotenbefall M für alle Lokalisationen M1 keine Metastasen Fernmetastasen einschließlich nicht lokoregionärer Lymphknoten Wegen den Unterschieden in der ENETS- und UICC-Klassifikation von und Appendix wurden für diese Lokalisationen beide Klassifikationen angegeben. Zusätzlich ist zu beachten, dass schlecht differenzierte Karzinome nach ENETS analog den gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren und nach AJCC/UICC analog Adenokarzinomen eingeteilt werden. Stadieneinteilung (nach ENETS, 2006/2007 und AJCC, 2010) Stadium T N M I IIA IIB IIIA IIIB IV IA IB IIA IIB III IV 3 N1 jedes N N1 jedes N jedes N M1 M1 Alle Lokalisationen pankreatische NET nach AJCC* (analog karzinomen) 993

4 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren I II III IV 3 N1 jedes N M1 NET der Appendix nach AJCC* (analog Appendixkarzinomen) * Nach AJCC 2010 liegen für NET des und der Appendix eigene Stadieneinteilungen vor. Sy: Unspezifische Symptome abdominelle Beschwerden, Dünn- oder Dickdarmileus, Anämie Spezifische Syndrome bei hormoneller Aktivität Charakteristisch für NEN ist die Sekretion von hormonell aktiven Proteinen/ Polypeptiden, die mit einer charakteristischen Symptomatik (siehe unten) einhergeht. Als funktionell aktiv werden diejenigen NEN bezeichnet, die ein klinisches Syndrom verursachen (etwa %). Von den funktionell aktiven pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sind etwa 70 % Insulinome, 15 % Glukagonome und 5 10 % Gastrinome und Somatostatinome. Karzinoid-Syndrom Unabhängig von der Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) können NEN von einem Karzinoid-Syndrom begleitet sein. Symptome: Flush- Attacken, intestinale Hypermotilität und Hypersekretion mit Diarrhoe, Bronchospasmus, Endokardfibrose, Hypotonie, Arthropathie, Glukoseintoleranz Etwa 40 % der NEN mit Ursprung im Midgut verursachen ein Karzinoid-Syndrom. Auftreten oft erst bei Lebermetastasierung (hepatischer Abbau der Polypeptide ) 994

5 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Charakteristika Lokalisation/Typ Ursprung/Histologie Klinik Auftreten 5-Jahres-Überleben Lungen und Bronchien gut differenzierte NEN (typisches Karzinoid nach WHO 2004, meist perihilär) gut differenzierte NEN (atypisches Karzinoid nach WHO 2004, meist peripher) Magen NEN assoziiert mit chronisch atrophischer Gastritis NEN mit Zollinger-Ellison- Syndrom oder MEN-1 epitheliale endokrine Zelle, wenige Atypien und Mitosen epitheliale endokrine Zelle, zelluläre Atypien, mehr Mitosen, Nekrosezonen enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, nicht-invasiv wachsend enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, nicht-invasiv wachsend sporadische NEN enterochromaffinartige Zelle, gut differenziert, oft invasiv wachsend Dünndarm distales Ileum, oft multizentrisch epitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P Appendix 75 % distales Drittel, 20 % mittleres Drittel, 10 % basisnah Kolon etwa 65 % im rechtsseitigen Kolon, v.a. Coecum subepitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P epitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P Rektum epitheliale endokrine Zelle, gut differenziert, Nachweis von Serotonin und Substanz P normalerweise indolent, evtl. Sekretion von Corticotropin oder Serotonin normalerweise aggressiv wachsend, hohe Inzidenz von Metastasen (30 50 %) indolent, oft multilokulär, kein Karzinoid- Syndrom, 75 % der Magenkarzinoide,, oft 1 cm Durchmesser indolent, z.t. multilokulär, kein Karzinoid- Syndrom, 5 10 % der Magenkarzinoide, in der Regel bei Patienten mit MEN-1 aggressives Wachstum, meist metastasiert, mit Karzinoid-Syndrom (Flush), % der Magenkarzinoide, oft multipel auftretend, häufig im Ileum, 5 7 % assoziiert mit Karzinoid-Syndrom in der Regel indolent,, in 95 % der Fälle Durchmesser 2 cm oft rechtsseitig, bei Diagnose fortgeschritten mit Tumorgröße 5 cm, 5 % mit Karzinoid-Syndrom selten assoziiert mit Karzinoid-Syndrom, in 60 % der Fälle Durchmesser 1 cm, bei größeren Tumoren zunehmend metastasiert % % % 36 % (metastasiert) bis 65 % (lokalisiert) 34 % (metastasiert) bis 94 % (lokalisiert) 20 % (metastasiert) bis 70 % (lokalisiert) 18 % (metastasiert) bis 81 % (lokalisiert) 995

6 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren Hormonsekretionssyndrome neuroendokriner Neoplasien Tumor/Syndrom (sezerniertes Hormon) Karzinoid-Syndrom (Serotonin) atypisches Karzinoid- Syndrom (Histamin) Gastrinom/Zollinger- Ellison-Syndrom (Gastrin) Insulinom (Insulin) Glukagonom (Glukagon) VIPom/Verner-Morrison-Syndrom (VIP) Somatostatinom (Somatostatin) PPom (Pankreatisches Polypeptid) ACTHom (ACTH) Lokalisation Leitsymptome Diagnostik Dünndarm ( ), Lunge ( ) Magen Dünndarm, ( 90 %) ( 90 %) ( 90 %) (50 %), Duodenum (50 %) (90 %) Lunge Flush, Diarrhoe, Bronchospasmus, Endokardfibrose Flush, Bronchospasmus therapierefraktäre Ulzera, Diarrhoe Nüchternhypoglykämie Diabetes mellitus, Erythema necrolyticum migrans wässrige Diarrhoe, Hypokaliämie, Achlorhydrie Diabetes mellitus, Cholelithiasis, Steatorrhoe, Diarrhoe Hepatomegalie, abdominelle Schmerzen Cushing-Syndrom 5-HIES im angesäuerten 24-h-Urin Methylimidazolessigsäure im 24-h-Urin Gastrin im Serum, Sekretintest, Magen-pH 72-h-Fastentest, Insulin, C-Peptid Glukagon im Serum, Glucose im Serum VIP im Serum Somatostatin im Serum PP im Serum ACTH im Serum, Kortisol im 24-h-Urin, Dexamethason- Hemmtest ACTH Adrenocorticotrophes Hormon, PP Pankreatisches Polypeptid, VIP vasoactive intestinal peptide Dg: Anamnese, Klinik Anamnese, einschließlich Symptomen der Polypeptidsekretion klinische Untersuchung mit abdomineller Untersuchung Labor Blutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter Tumormarker: Chromogranin A, 5-HIES, Hormonspiegel (bei funktionell aktiven Tumoren) Histologie Die Diagnose eines neuroendokrinen Tumors wird anhand der Expression der neuroendokrinen Marker Synaptophysin und Chromogranin A gestellt. Immunperoxidasefärbung (Polypeptidhormone, ACTH, Parathormon, Gastrin, VIP etc.) 996

7 Bildgebung Sonografie Abdomen, Röntgen Thorax, CT Thorax/Abdomen Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie (Über 90 % der gut differenzierten NEN exprimieren Somatostatin-Rezeptoren in hoher Konzentration.) 68 Gallium-DOTATATE-PET/CT (bei gut differenzierten NEN höhere Sensitivität als Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie; geringe Sensitivität bei neuroendokrinen Karzinomen) 18 F-FDG-PET (hohe Sensitivität bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen) Gastroskopie, Rektosigmoidoskopie, Koloskopie, Kapselendoskopie, Endosonografie präoperativ: Angiografie, MRT Skelettszintigrafie Ko: Th: Komplikationen in Abhängigkeit von der Lokalisation und Sekretion Dünn- oder Dickdarmileus, Blutung Die Karzinoid-Krise stellt eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation dar, gekennzeichnet durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Ödembildung, Luftnot. Sie wird verursacht durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor, z.b. durch Druck oder im Rahmen von Narkosen (Octreotid-Prophylaxe erforderlich). Karzinoid-Herz-Syndrom (rechtskardiale Endokardfibrose) als Spätfolge des Karzinoid-Syndroms Therapieprinzipien Die Mehrzahl der NEN sind bei Diagnosestellung durch chirurgische Therapiemaßnahmen alleine nicht heilbar. Die Behandlung erfordert daher einen multimodalen Ansatz. Therapieverfahren Operative Therapie Die chirurgische Resektion stellt wegen des langsamen Wachstums von NEN das zentrale Therapieverfahren dar. Bei kurativem Behandlungsansatz sollte die radikale Entfernung des Primärtumors (auch bei multilokulärem Befall) inklusive aller erreichbaren Lymphknotenstationen im Abflussgebiet des Tumors erfolgen. Bei palliativer Situation, d.h. bei lokal nicht kurativ zu behandelnder Erkrankung, stellt ein Tumordebulking (insbesondere bei Lebermetastasen, manifestem Karzinoid-Syndrom und lokaler Obstruktion) das Therapieziel dar. Strahlentherapie/Nuklearmedizinische Verfahren Therapie mit Radioliganden 90 Y-DOTA-Octreotid ( 90 Y-DOTA-TOC) bzw. 177 Lu-DOTA-Octreotid ( 177 Lu-DOTA-TATE). Bei neuroendokrinen Tumoren pankreatischen, intestinalen und anderen Ursprungs wurden Ansprechraten um 45 % sowie eine hohe Rate von Tumorstabilisierungen beschrieben. konventionelle Strahlentherapie nur bei Hirnmetastasen oder zur Schmerzbehandlung indiziert Somatostatin-Analoga symptomatische Therapie durch Blockade von Somatostatin-Rezeptoren. Zusätzlich wurde ein tumorstabilisierender Effekt bei NEN mit Ursprung im Midgut nachgewiesen. 997

8 8.7.3 Neuroendokrine Neoplasien (NEN) Solide Tumoren Octreotid: Dosierung: 2 50 μg/d bis μg/d als s.c. Injektion mindestens über 6 Wochen; bei Ansprechen als Dauertherapie. Alternativ: Octreotid-LAR mg alle 4 Wochen Lanreotid-Autogel: Dosierung: mg alle 4 Wochen, tief s.c. Interferon- (IFN ) Dosierung: 3 9 Mio. Einheiten als s.c.-injektion, 3 7 pro Woche. Antiproliferativer Effekt durch Induktion nukleärer Enzyme. Symptomkontrolle (60 %), Tumorregression (15 %), Stabilisierung (40 %) und biochemisches Ansprechen (50 %) wurden beschrieben. Mediane Dauer des Ansprechens: 32 Monate. Im Gegensatz zur Behandlung mit Somatostatin-Analoga liegen keine Daten aus randomisierten Studien vor. Tyrosinkinase- und mtor-inhibitoren Sunitinib: Dosierung: 37,5 mg/d. Zur Behandlung nicht resezierbarer oder metastasierter, gut differenzierter neuroendokriner Tumoren des mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen. Everolimus: Dosierung: 10 mg/d. In Deutschland zur Behandlung von inoperablen oder metastasierten, gut oder mäßig differenzierten neuroendokrinen Tumoren des mit Krankheitsprogression zugelassen. Es wurde eine Verbesserung des PFS von 5 auf 11 Monate gegenüber Placebo nachgewiesen. Chemotherapie Bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren ist die Chemotherapie wegen der geringen Wirksamkeit nur nach Versagen von biologischen Therapien indiziert. Bei niedrigmalignen NEN des Vorderdarmes konnten mit Streptozocinbasierten Therapien Ansprechraten bis 69 % (Doxorubicin + Streptozocin) erzielt werden. Für die Kombination von Temozolomid und Capecitabin bei NEN des wurde in einer retrospektiven Fallserie eine Ansprechrate von 70 % berichtet. Für NEN mit Ursprung im Midgut wurden deutlich schlechtere Ansprechraten berichtet, daher werden Kombinations-Chemotherapien für diese Primärlokalisationen üblicherweise nicht eingesetzt. bei schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen: Kombination von Cisplatin und Etoposid ( Protokoll ) Cisplatin/Etoposid Protokoll Wiederholung d 22 Cisplatin Etoposidphosphat 75 mg/m 2 /d 100 mg/m 2 /d i.v. i.v. d 1 d 1 3 Prg: Lit: Die Prognose ist primär abhängig vom Tumorstadium, von der histologischen Differenzierung, dem Grading und der Primärlokalisation ( Tab. unter Charakteristika). 1. Gustafsson BI, Kidd M, Modlin IM. Neuroendocrine tumors of the diffuse neuroendocrine system. Curr Opin Oncol 2008;20: Oberg K. Neuroendocrine tumors of the digestive tract: impact of new classifications and new agents on therapeutic approaches. Curr Opin Oncol 2012;24: Öberg K, Knigge U, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine gastroenteropancreatic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23(Suppl 7):vii124 vii Öberg K, Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors. Cancer Metastasis Rev 2011;30(Suppl 1):

9 5. Öberg K, Hellmann P, Kwekkeboom D et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumours: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010;21(Suppl 5):v220 v Pavel ME, Hainsworth JD, Baudin E et al. Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumors associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011;378: Rindi G, Wiedenmann B. Neuroendocrine neoplasms of the gut and pancreas: new insights. Nat Rev Endocrinol 2011;8: Spigel DR, Hainsworth JD, Greco FA. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 2009;36: Web: 1. enets.org/guidelines_tnm_classifications. ENETS Guidelines html&open=menu, NCCN Guideline 3. Carcinoid Foundation 4. Netzwerk Neuroendokrine Tumoren front_content.php 5. Deutsches Register Neuroendokrine Gastrointestinale Tumoren 999