12.1 Ein Überblick. Was passiert, wenn die Nieren versagen? Die Funktion der Nieren

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1 36 Die Funktion der Nieren. Ein Überblick Wenn etwas an die Nieren geht, wird es ernst, ja bedrohlich. Noch vor wenigen Jahrzehnten war ein völliges Versagen der Nieren gleichbedeutend mit einem Todesurteil. Glücklicherweise können heute maschinelle Dialyse ( künstliche Niere ), Peritonealdialyse oder die Transplantation einer Niere das Schicksal solcher Patienten fast immer zum Besseren wenden (S. 373 f.). Festzuhalten ist jedoch: Unsere Nieren haben offenbar lebensnotwendige Aufgaben. Welche sind das? Was passiert, wenn die Nieren versagen? Die meisten Aufgaben der Nieren (Tab..) lassen sich an den Folgen einer Niereninsuffizienz (S. 37 f.) ablesen. Bei solchen Patienten kommt es zur Ansammlung (Retention) von Harnstoff, Kreatinin, Harnsäure, Ammoniumionen, Polyaminen und anderen Stoffwechsel-Endprodukten im Organismus. Ohne Urinausscheidung können solche Substanzen den Körper offenbar nicht verlassen; man spricht daher von harnpflichtigen Substanzen, für die die Nieren also die entscheidende Entsorgungsfunktion haben. Ein Nierenversagen ist weiterhin von einer Entgleisung des Elektrolyt- und Wasserhaushalts begleitet, insbesondere wenn die Zufuhr von Wasser und Salzen nicht strikt reglementiert wird. Bei hoher Kochsalzzufuhr etwa vergrößert sich der Extrazellulärraum durch die Einlagerung großer Wassermengen, d. h., es kommt zu Ödemen (vor allem in der Lunge). Bei starker Kaliumbelastung entwickelt sich rasch eine bedrohliche Hyperkaliämie, und ¾hnliches gilt für Magnesium und Phosphat. Je nach Bedarf des Körpers regulieren die Nieren also den Wasser- und Elektrolythaushalt. In dieser, großteils hormongesteuerten Bilanzierungsfunktion sind sie z. B. für die Größe des Extrazellulärvolumens, für die Sicherung des Säure- Basen-Gleichgewichts, für die Konstanz der Osmolalität im Plasma und für die Homöostase des extrazellulären Ionenmilieus verantwortlich (Kap., und 3). Nierenpatienten leiden oft an einer Erhöhung des arteriellen Blutdrucks (Hypertonie), d. h., die Nierenfunktion hat auch etwas mit der Einstellung des arteriellen Blutdrucks zu tun. Daran beteiligt ist das Renin, das die Bildung des vasoaktiven Angiotensins II und in der Folge auch die Ausschüttung von Aldosteron auslöst (S. 369 und Kap.3). Eine Niereninsuffizienz geht weiterhin mit einem Mangel an bestimmten Hormonen einher, so etwa von Erythropoietin, was schließlich zu einer Anämie führt (S. 7), oder von Calcitriol, so dass solche Patienten von einer Hypokalzämie und, als Reaktion darauf, von einem sekundären Hyperparathyreoidismus bedroht sind (S. 37 u. Abb.3.7, S. 43). Die Nieren sind also ein wichtiger Produktionsort für Hormone. Andererseits erhöht sich bei Niereninsuffizienz die Konzentration extrarenal gebildeter Hormone, was z. T. darauf beruht, dass die Niere Abbauort von Peptidhormonen ist (S. 358f.). Niere Kelche Nierenbecken Ureter Tabelle. Aufgaben der Niere Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen, z. B. Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin Homöostase: Na + [EZV], K +,Ca +,Mg +, Phosphat, H +,HCO 3 u.a. Langfristige Blutdruckregulation Metabolismus: Proteine, Peptidhormone, Gluconeogenese, Toxine u.a. Hormonbildung: Calcitriol, Erythropoietin; Renin (Enzym) fi Angiotensin Hormonwirkungen: Antidiuretisches Hormon (ADH), Aldosteron, Adrenalin, Atriopeptin (ANF), Calcitriol, Parathyrin (PTH), Prostaglandine u.a. Harnblase Abb.. Harnwege. Sie werden in einem Urogramm dadurch sichtbar gemacht, dass dem Patienten eine röntgendichte (meist jodhaltige) Substanz injiziert wird, die die Nieren durch tubuläre Sekretion (S. 359 f.) rasch ausscheiden. Der Harn wird von den Nierenkelchen aufgefangen und gelangt über Nierenbecken und Ureter zur Harnblase. Der Harnabfluss wird durch die Peristaltik des Ureters gefördert; sie ist beim linken Ureter (rechts im Bild) als Konturunterbrechung erkennbar (Röntgenbild: G. Schindler).

2 . Ein Überblick 37 Nierenrinde Schließlich haben die Nieren weitere wichtige Aufgaben im Zwischenstoffwechsel des Gesamtorganismus. Gluconeogenese (aus Glutamin u. a.) und Argininsynthese (aus Citrullin) sind zwei Beispiele dafür (S. 37 f.). A. renalis V. renalis Ureter Nierenmark Kelch Nierenbecken Abb.. Bau der Niere. Die Rückseite der rechten Niere ist hier abgetragen, um die Schichten des Nierenparenchyms (Nierenrinde und -mark) sowie das Kelchsystem und das Nierenbecken sichtbar zu machen. Die gesamte Niere ist von einer widerstandsfähigen Kapsel umgeben. Ein kurzer Blick auf die Anatomie Um zu beantworten, wie die Nieren ihre Aufgaben bewältigen, müssen wir uns kurz mit dem Bau dieses paarigen Organs beschäftigen (Abb.. u..). Jede Niere hat einen arteriellen Zufluss (A. renalis), einen venösen Abfluss (V. renalis), Lymphgefäße und einen Harnleiter (Ureter), in dem der in der Niere gebildete Urin kontinuierlich abfließt. Über den linken und rechten Ureter gelangt der Urin in die Harnblase, sammelt sich dort an, um schließlich von Zeit zu Zeit über die Harnröhre (Urethra) ausgeschieden zu werden (Miktion; Steuerung Kap. 7). Im histologischen Schnitt unter dem Mikroskop (Abb..3) sieht man in der oberflächennahen Nierenrinde (Kortex) ein Gewirr von Kanälchen, die Tubuli, und dazwischen ab und zu ein rundes Nierenkörperchen, in das ein Knäuel von Blutkapillaren, der Glomerulus, eingestülpt ist. Der Glomerulus samt dort entspringendem wird Nephron genannt. Jede Niere besitzt mehr als Million solcher Nephrone. Wie entsteht der Harn? Bowman- Kapsel-Raum Glomeruli Diese Frage hat der deutsche Physiologe Carl Ludwig (Abb..4) in der Mitte des vorigen Jahrhunderts erstmals richtig beantwortet (44). Er postulierte, dass der Harn primär durch Filtration in den Glomeruli entsteht, wobei es der Blutdruck in den glomerulären Kapillaren sei, der den Primärharn aus diesen abpresst. Danach entspräche der dabei gebildete Primärharn (Ultrafiltrat) in seiner Zusammensetzung weitgehend dem Plasmawasser. Der endgültige Urin ist allerdings ganz anders zusam- peritubuläre Kapillaren proximaler (Pars convoluta) größeres Blutgefäß Abb..3 Feinbau der Niere. In diesem Schnitt durch die Nierenrinde sind drei Glomeruli (Durchmesser ca., mm) sichtbar, um die sich die Konvolute proximaler und distaler Tubuli knäueln (s. auch Abb.., S. 33; histologischer Schnitt: U. Pfeifer). Dazwischen verlaufen die peritubulären Kapillaren. Ein Teil dieser Strukturen ist zur Verdeutlichung dunkelgrau hervorgehoben. Abb..4 Carl F. Ludwig (86 895; Physiologe in Marburg, Zürich, Wien und Leipzig) stellte 84 erstmals die Hypothese auf (44), dass der Harn durch Ultrafiltration am Glomerulus entsteht und anschließend durch tubuläre Resorption modifiziert wird (Lithographie von M. Brödel nach einer Zeichnung von Ludwig Knaus, 867).

3 38 Die Funktion der Nieren Filtration Glomerulus,» 8 mmol/d 8 l/d 6. mmol/d 8 mmol/d. mmol/d mmol/d 5, Resorption Sekretion geregelte Sekretion geregelte Resorption Ausscheidung Sammelrohr ausgeschiedene Menge/Zeit = fraktionelle Ausscheidung (FE) glomerulär filtrierte Menge/Zeit fraktionelle Ausscheidung (FE) 4,5,,5,,5 keine Ausscheidung Glucose» geregelte Ausscheidung Wasser,3, Na +,,7 K +,3,5 hohe Ausscheidung Harnstoff,4 extrem hohe Ausscheidung Kreatinin, p-aminohippurat 5, Abb..5 Filtriert wird (fast) alles; über die Ausscheidung entscheiden und Sammelrohr. Wird weder resorbiert noch sezerniert, was z. B. (mit kleinen Einschränkungen) für Kreatinin zutrifft, so gilt: filtrierte Menge/Zeit = ausgeschiedene Menge/Zeit, d. h., die fraktionelle Ausscheidung (FE) beträgt, oder %. Harnstoff wird teilweise resorbiert (FE = ca.,4; s. auch Legende zu Abb..7), Glucose praktisch vollständig (FE =,5) und Wasser, Na +, K + und andere nach Bedarf (Regelung u.a. durch Hormone). Durch tubuläre Sekretion kann die FE auf über steigen, im Extremfall (Hippurat, p-aminohippurat) sogar auf etwa 5. * Wegen des Gibbs-Donnan-Potenzials von ca.,5 mv (Blutseite negativ), das durch die ungleiche Verteilung der zumeist anionischen Proteine am glomerulären Filter entsteht, enthält das Filtrat im Vergleich zum Plasma eine um ca. 5 % höhere Konzentration an filtrierbaren Anionen (z. B. Cl, HCO 3 ) und eine um ca. 5% niedrigere Konzentration an filtrierbaren Kationen (z.b. Na +,K + ). mengesetzt. Das erklärte Ludwig damit, dass die Stoffe, die im Endurin fehlen, entlang des rohres resorbiert werden, d. h. vom lumen in die peritubularen Kapillaren und damit wieder zurück ins Blut gelangen. Er machte dafür Diffusionsvorgänge verantwortlich, doch wissen wir heute, dass dies nur teilweise richtig ist und eine Reihe von Stoffen mittels aktiver Transportmechanismen (S. 8 f.) aus dem lumen entfernt wird. Bleibt noch zu erklären, warum die Menge einiger Stoffe im Endurin größer ist als die im glomerulären Filtrat: zellen resorbieren nicht nur, sondern sie können zusätzlich bestimmte Stoffe in der Gegenrichtung aktiv sezernieren, d. h. aus dem peritubulären Blut ins lumen schaffen. Damit ergibt sich folgendes Bild: Sieht man von Makromolekülen ab, enthält das Glomerulusfiltrat alle im Plasma gelösten Stoffe, und zwar in praktisch der gleichen Konzentration.* Da die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) beider Nieren rund 8 l pro Tag beträgt (Tab.., S. 333), filtrieren unsere Nieren die im Filtrat gelösten Stoffe in riesigen Mengen. (Die filtrierte Menge/Zeit errechnet sich aus der jeweiligen Plasma(-Wasser)-Konzentration mal GFR; s.u.) Für Na + z.b. sind das täglich etwa 6 mmol, für Glucose und Harnstoff rund 8 bzw. mmol! Davon erscheinen allerdings ganz unterschiedliche Anteile im Endurin (fraktionelle Ausscheidung = fraktionelle Exkretion, FE, Abb..5). Mit dieser Kombination von immens hoher Filtrationsrate und mehr oder minder stark ausgeprägter Resorption sind alle Anforderungen an die Niere erfüllt: Harnpflichtige Stoffwechsel-Endprodukte wie Kreatinin, Sulfat und Harnstoff können den Körper in großen Mengen verlassen, während die Ausscheidung von Wasser und Elektrolyten je nach Bedarf in einem weiten Ausmaß variiert werden kann. Für Stoffe, die entlang des zusätzlich sezerniert werden (z. B. Hippurat), bietet das hohe Filtrat zudem ein großes Lösungsvolumen, was ihrer raschen Ausscheidung im Urin zugute kommt (Abb..5). Woher weiß man, was in der Niere vorgeht? Unzugänglich, wie das Innere der Niere ist, war man bei ihrer Erforschung bis ins 7. Jahrhundert auf die Untersuchung des Urins angewiesen. Ihr Ergebnis bildete dann zusammen mit histologischen Erkenntnissen in der Mitte des 9. Jahrhunderts die Grundlage, eine fundierte Hypothese über die intrarenale Urinbildung aufzustellen (44). Erst im. Jahrhundert wurden moderne Untersuchungstechniken entwickelt, die ein besseres Verständnis der Nierenfunktion ermöglichten. So wurde um 93 mit der Clearancemessung eine noch heute benützte Methode zur quantitativen Erfassung dessen entwickelt, was die ganze Niere leistet. Die ersten Versuche zu erfahren, was in dieser Black

4 . Menge ist Volumen mal Konzentration: die Clearance 39 Glomerulus Nierenoberfläche Öl Glaskapillare und Mikroperfusion (75) einzelner Nierentubuli der Ratte in vivo (Abb..6) brachten dann eine Fülle neuer Erkenntnisse über die Niere und zeigten andererseits, wie heterogen die abschnitte arbeiten. Später wurden isolierte Tubuli in vitro perfundiert, die Bürstensaum- und Basolateralmembranen in Form von Vesikeln isoliert und getrennt untersucht sowie Nierenzellen in Kultur gezüchtet (Abb..4, S. 7). Es gelang auch, die durch einzelne Membrankanäle fließenden Ionenströme mit der Patchclamp-Methode zu messen (Abb..8 u..9, S. 6f.), für deren Entwicklung 99 der Nobelpreis für Physiologie an E. Neher und B. Sakmann verliehen wurde. Schließlich konnten kürzlich Kanalund Carriermoleküle isoliert und deren molekulare Struktur bestimmt werden. Das Wissen über tubuläre, zelluläre, subzelluläre und molekulare Mechanismen der Nierenfunktion wuchs dadurch in den letzten Jahrzehnten immens, doch sind integrative Leistungen der Niere wie z. B. die Blutdruckregulation nach wie vor nur am intakten Organ im lebenden Tier zu untersuchen. Moderne, empfindliche und gleichzeitig schonende Messmethoden haben auch hier große Fortschritte gebracht (z.b. 3,4,38). Leider ist in einem solchen Lehrbuch kein Platz, die Geschichte und die Methoden der Nierenforschung ausführlicher zu schildern, so dass dem interessierten Leser dafür die spannende Schilderung der Historie (7) und die methodischen Kapitel in ausführlicheren Werken (9,, 3) empfohlen werden. Nierenrinde 3. Menge ist Volumen mal Konzentration: die Clearance 4 peritubuläres Kapillarnetz Abb..6 Die Mikropunktion einzelner Nierentubuli (beim narkotisierten Versuchstier, meist bei der Ratte; s. Foto) erlaubt es, die Funktion des einzelnen in vivo in der intakten Niere zu untersuchen. Unter dem Mikroskop wird mit feinen Glaskapillaren (Kapillare Nr. 4 im Bild, Spitzendurchmesser ca. m) in oberflächliche Tubuli eingestochen. (Das Foto zeigt die Aufsicht auf die Nierenoberfläche.) Eine in Kapillare gesammelte Probe z. B. gibt, verglichen mit dem Plasma, Aufschluss darüber, wie sich die Zusammensetzung des Primärharns zwischen Glomerulus und Punktionsstelle geändert hat (z. B. Abb..9/,.,.,.7,.3 und.36). Kapillare ist mit einer Mikroperfusionspumpe verbunden (75). Damit kann dem eine Flüssigkeit angeboten werden, die eine vorgewählte Zusammensetzung hat und deren Veränderung nach der passage (Probe wird in Kapillare 3 gesammelt) analysiert wird (z. B. Konzentrationsabfall eines Stoffes im Vergleich zu mitperfundiertem Inulin = Resorption dieses Stoffes). Ein stromaufwärts der Kapillare injizierter Ölblock (im Foto schwarz) verhindert dabei die Vermischung mit dem natürlichen harn. Mit Kapillare 4 kann schließlich auch das peritubuläre Kapillarnetz durchströmt werden, so dass z. B. die Sekretion eines Stoffes vom Blut ins lumen verfolgt werden kann. Box vor sich geht, wurden bereits in den er Jahren gemacht, als am Frosch das erste Mal einzelne Nierentubuli punktiert wurden (55). Dass diese Methode erst 4 Jahre später wirkliche Früchte brachte, lag daran, dass dazu Ultramikromethoden entwickelt werden mussten, mit denen man in den winzigen Harnproben von einigen Nanolitern ( 9 l!) Stoffe wie Na +, Glucose, Inulin usw. quantitativ messen konnte. Mikropunktion, Mikroinfusion Für die inerte Substanz Inulin ist die wand dicht, so dass die filtrierte Inulinmenge gleich der ausgeschiedenen Menge ist. Aus dieser Bilanz folgt: GFR = Inulin- Clearance = V U U/P (ml/min). Da die endogene Kreatinin-Clearance» GFR, ist die Kreatininplasmakonzentration theoretisch ein reziprokes Maß für die GFR, hat aber praktisch nur eine beschränkte Aussagekraft. Die Clearance (C) kann für jeden frei filtrierten Stoff (X) bestimmt werden. Ist C X /GFR <, wird der Stoff nettoresorbiert (z. B. Na +, Glucose), gilt C X /GFR >, wird er nettosezerniert (z. B. PAH). Der Quotient C X /GFR ist identisch mit der fraktionellen Ausscheidung (FE). Die fraktionelle Resorption = FE. Nach dem im vorigen Abschnitt Gesagten ist eine ausreichend hohe glomeruläre Filtrationsrate (GFR) für eine normale Nierenfunktion entscheidend. Normalerweise beträgt die GFR ml/min pro,73 m Körperoberfläche. Viele Nierenerkrankungen werden vor allem deshalb gefährlich, weil in ihrem Verlauf die GFR auf zu geringe Werte abzusinken droht (S. 37). Die GFR-Bestimmung steht daher im Zentrum, wenn die Nierenfunktion beurteilt werden soll. Wie aber lässt sich die intrarenal ablaufende Filtration beim Patienten von außen messen? Nach einem von Adolf Fick eingeführten Prinzip kann aus der Mengenbilanz eines Indikators, dessen Konzentrationen an den Ein- und Ausgängen des jeweiligen Organs gemessen werden, auf die Flussraten der Medien geschlossen werden, in denen der Indikator gelöst ist (Abb..7). Was heißt das im Fall der Niere? Prinzipiell sind es drei Arten, auf die sich die Menge einer Substanz im lumen erhöhen kann, nämlich durch Filtration, Sekretion und metabolische Bildung, sowie drei Wege, auf denen die Menge im Lumen verringert werden kann, nämlich Resorption, Ausscheidung (Exkretion)

5 33 Die Funktion der Nieren Inulin Inulinkonzentration steigt wegen H O-Resorption H O H O keine Sekretion, keine Resorption Endurin filtrierte Inulinmenge Zeit = ausgeschiedene Inulinmenge Zeit Adolf Fick Inulinkonzentration im Plasma GFR P in = V U U in Inulinkonzentration im Endurin Urinzeitvolumen GFR = V U U in Abb..7 Inulin-Clearance = glomeruläre Filtrationsrate (GFR), da Inulin frei filtriert, aber weder resorbiert noch sezerniert wird. Die GFR errechnet sich aus einer Mengenbilanz, wie sie Adolf Fick (89 9, Physiologe in Marburg, Zürich und Würzburg) 87 erstmalig für die unblutige Bestimmung des Herzzeitvolumens angewandt hat (Ficksches Prinzip). Die normale GFR beträgt ca , durchschnittlich rund 5 ml/min pro,73 m Körperoberfläche (nach 67). P in Kreatininkonzentration im Plasma (mg/dl) blinder Bereich untere Normgrenze für die GFR obere Normgrenze für Kreatininkonzentration Inulin-Clearance = GFR (ml/min pro,73 m ) Abb..8 Die Kreatininkonzentration im Plasma (P Kr ) ist ein einfacher, aber nur relativ ungenauer Indikator für die GFR. Bei konstanter Kreatininbildung (in den Muskeln) ist P Kr theoretisch umgekehrt proportional der GFR. Allerdings streuen die Einzelwerte um diese hyperbolische Funktion so stark, dass die obere Normgrenze von P Kr (waagrechte, gestrichelte Linie) im Durchschnitt erst bei einer GFR- Einschränkung auf 4 5% und im Einzelfall sogar erst bei % überschritten wird. Ein Absinken der GFR unter ihre untere Normgrenze (senkrechte gestrichelte Linie) wird also bei allen Patienten nicht erkannt, deren P Kr -Werte im linken unteren Quadranten liegen: blinder Bereich (nach 43) Kreatininkonzentration im Plasma (µmol/l) und metabolischer Abbau. Kreist nun im Blut ein Stoff, z.b. das Polysaccharid Inulin, der frei filtriert, nicht resorbiert, nicht sezerniert und weder im lumen gebildet noch abgebaut wird, so kann er nur durch Filtration ins lumen gelangen und aus diesem nur durch Ausscheidung mit dem Urin wieder verschwinden. Es muss also gelten: filtrierte Inulin-Menge/Zeit = ausgeschiedene Inulin-Menge/Zeit (.) Da Menge/Zeit = (Volumen/Zeit) mal Konzentration und außerdem die Konzentrationen eines frei filtrierbaren Stoffes wie Inulin in Plasma und Filtrat praktisch gleich groß sind (P In [g/l]), lautet Gleichung. nun: GFR P In =V u U In (.) wobei GFR in ml/min, V u = Urinzeitvolumen (ml/min) und U In = Inulinkonzentration im Endurin (g/l) ist. Praktisch infundiert man dazu Inulin und misst anschließend (z. B. photometrisch) seine Konzentrationen in Plasma und Urin. Für die Bestimmung von V u wird initial die Harnblase geleert (und dieser Harn verworfen: Volumen =, Zeit = ) und anschließend möglichst lange ( 4 Stunden) der Urin gesammelt. Aus dem gesammelten Urinvolumen geteilt durch den Zeitabstand zur initialen Blasenentleerung ergibt sich V u. Mit dieser Anwendung des Fickschen Prinzips lässt sich so erstaunlicherweise die auf direktem Wege praktisch unbestimmbare Größe GFR aus der umgeformten Gleichung. berechnen: GFR = V u U In /P In (.3) Man nennt die rechte Seite der Gleichung.3 auch Clearance, so dass festzustellen ist: Inulin-Clearance = GFR. Da die Infusion von Inulin ein relativ aufwendiges Verfahren ist, wird die Inulin-Clearance nur ausnahmsweise bestimmt. Einfacher ist die GFR-Messung mit einem Indikator, der normalerweise schon im Plasma vorhanden ist, dem Kreatinin; es entsteht im Muskelstoffwechsel aus Phosphokreatin. Endogenes Kreatinin erfüllt die oben genannten Kriterien (vor allem die der Nichtsekretion) nicht so streng wie Inulin, doch ist die endogene Kreatinin-Clearance für die Routineüberprüfung der renalen Filtrationsleistung völlig ausreichend. Angenommen, die Kreatininproduktion im Körper ist konstant (was außer nach starker Muskeltätigkeit meist der Fall ist), so steigt die Kreatininkonzentration im Plasma (P Kr ) bei einer abfallenden GFR so lange an, bis die filtrierte (Menge/Zeit) (GFR P Kr ) wieder der der produzierten Menge/Zeit gleicht. Je niedriger die GFR, desto höher steigt also P Kr. Kann

6 .3 Die Nierendurchblutung 33 man sich also die Clearancebestimmung sparen und schon allein aus der P Kr eines Patienten auf die Höhe seiner GFR schließen? Wie Abb..8 zeigt, geht dies leider nur ungenau, es sei denn, die GFR ist schon auf etwa ein Viertel ihrer normalen Größe abgesunken. Einen größeren Aussagewert hat die (einfach zu messende) P Kr allerdings dann, wenn bei ein und demselben Patienten der Verlauf seiner Nierenfunktion in engen Zeitabständen verfolgt werden soll. Auch für einen x-beliebigen Stoff im Filtrat lässt sich eine Clearance (C x ) bestimmen, wobei jede renale Clearance formal das bei der Nierenpassage vom Stoff X völlig befreite oder geklärte Plasmavolumen/Zeit ist (daher der Name Clearance). Anschaulicher ist wohl der Clearancequotient (C X /C In ). Er ist identisch mit der Fraktion der filtrierten Stoffmenge/Zeit, die ausgeschieden wird. Man nennt ihn daher auch fraktionelle Ausscheidung oder fraktionelle Exkretion, kurz FE. Bei Inulin und Kreatinin wird die gesamte filtrierte Menge ausgeschieden: FE =. Ist FE <, wird der betreffende Stoff entlang des und des Sammelrohrs nettoresorbiert. (Eine solche Netto- oder Per-saldo-Resorption kann u. U. auch das Ergebnis einer Resorption in einem abschnitt und einer im Vergleich dazu geringeren Sekretion in einem anderen abschnitt sein; s. u.) Der Teil der filtrierten Menge/Zeit, der wieder resorbiert wird, heißt fraktionelle Resorption; sie errechnet sich aus FE (Abb..5, S. 38). Für bestimmte Substanzen wird eine FE > gefunden. Wenn ein solcher Stoff nicht im lumen gebildet wird, muss daraus geschlossen werden, dass er durch Sekretion ins Lumen gelangt ist (Abb..5). Das ist typisch für Substanzen, die besonders rasch aus dem Organismus entfernt werden sollen. Bestimmte Abfall-, Gift- und Fremdstoffe, z. B. Hippurat oder Penicillin, gehören dazu. Aber auch schon bei einer FE von,,7, wie sie für Harnstoff gemessen wird (Abb..5, S. 38), ist die absolute Ausscheidung bereits sehr hoch, da ja die Bezugsgröße (filtrierte Menge/Zeit = GFR Harnstoffplasmakonzentration = 8 l/d 5 mmol/l = 9 mmol/d) so gewaltig ist. Die FE von p-aminohippurat (PAH) beträgt, als Extremfall, sogar rund 5 oder 5%, d. h., die sezernierte PAH-Menge/Zeit ist rund viermal so groß wie die filtrierte Menge/Zeit. % Filtration + 4% Sekretion ermöglichen eine so schnelle Ausscheidung, dass in der Nierenvene kaum mehr PAH zu finden ist (s. u.). Da die Sekretion von PAH und anderen organischen Säuren und Basen durch sättigbare Carrier vermittelt wird (Abb..35, S. 35 f.), sinkt die FE dieser Stoffe allerdings, wenn ihre Plasmakonzentration ansteigt (Abb..9, obere Kurve)..3 Die Nierendurchblutung Die hohe renale Durchblutung (RBF», l/min) kommt zu 9% der Rinde zugute, wo O größtenteils für Resorptionsprozesse verbraucht wird. Da PAH von der Niere fast vollständig extrahiert wird, ist die PAH- Clearance ein Maß für den renalen Plasmafluss (RPF), aus dem sich mit dem Hämatokrit der renale Blutfluss (RBF) errechnet. RBF und GFR sind autoreguliert, so dass Clearance (ml/min) ungesättigt p-aminohippurat-konzentration im Plasma (mmol/l) p-aminohippurat (PAH) Inulin Glucose Glucosekonzentration im Plasma (mmol/l) ungesättigt die GFR der meisten Glomeruli weitgehend blutdruckunabhängig ist und ganz den Anforderungen des Salz- Wasser-Haushalts angepasst werden kann. Als Mechanismen liegen der Autoregulation die myogene Reaktion der präglomerulären Gefäße und ein tubuloglomeruläres Rückkopplungssignal im juxtamedullären Apparat sowie der Renin-Angiotensin-Mechanismus zugrunde. Eine Blutdruckabhängigkeit der Nierenmarkdurchblutung ist Ursache der Druckdiurese, die für die Langzeitregulation des Blutdrucks wichtig ist. Das Wundernetz zunehmend gesättigt zunehmend gesättigt Sekretion Resorption Abb..9 Hohe Plasmakonzentrationen sättigen die tubulären Carrier. Im Falle der Glucose (Resorptionscarrier) steigt dadurch die fraktionelle Ausscheidung (FE) von praktisch bei normalen Plasmawerten gegen an. Beim p- Aminohippurat (PAH; Sekretionscarrier) hingegen, das zur Bestimmung des renalen Plasmaflusses infundiert wird, fällt die FE von ca. 5 (bei niedriger Plasmakonzentration) in Richtung ab. Die PAH-Clearance ist daher nur bei ungesättigter Sekretion als Maß für den renalen Plasmafluss gültig (nach 54). Jede der beiden Nieren bekommt ihr arterielles Blut durch die A. renalis, das über die Aa. interlobares in die Aa. arcuatae gelangt. Aus ihnen zweigen senkrecht in Richtung Nierenoberfläche die Aa. interlobulares ab, von denen während des ganzen Verlaufs durch die Rinde allseits afferente Arteriolen abgehen, an denen die Glo fraktionelle Ausscheidung

7 33 Die Funktion der Nieren Rinde B Vas afferens peritubuläres Kapillarnetz Bürstensaum A. interlobularis Glomerulus A. arcuata äußeres Mark Vasa recta inneres Mark Mark Rinde Papille kortikales Nephron proximaler (Pars recta) F E Verbindungsstück distaler (Konvolut) proximaler (Konvolut) D juxtamedulläres Nephron distaler (dicker, aufsteigender Teil der Henle-Schleife) Henle-Schleife D proximaler (Konvolut) E dünner Teil der Henle-Schleife A dünner Teil der Henle-Schleife Schaltzelle Hauptzelle A. renalis C Sammelrohr F kortikales Sammelrohr Abb.. Feinstruktur der Niere. Die Nierenrinde enthält pro Niere ca. eine Million Glomeruli, die großteils kortikal (C links) und zu rund % marknah (juxtamedullär, C rechts) angeordnet sind. Zu jedem Glomerulus gehört ein (zusammen Nephron genannt), dessen Henle-Schleife bei juxtamedullären Nephronen bis ins innere Nierenmark hinabreicht. Der distale mündet über ein Verbindungsstück in ein Sammelrohr. Das Kapillarnetz der Rinde wird von den Vasa efferentia der kortikalen Glomeruli, die Vasa recta des Marks von den Vasa efferentia juxtamedullärer Glomeruli gespeist (B) (elektronenmikroskopische Aufnahmen: W. Kriz). meruli wie ¾pfel am Stiel hängen (Abb..). Die afferente Arteriole (Vas afferens) verzweigt sich im Glomerulus in die glomerulären Kapillaren. Im Unterschied zu anderen Organkreisläufen schließen sich jetzt keine Venolen an, sondern die Glomeruluskapillaren treten wieder zu einer efferenten Arteriole (Vas efferens) zusammen, die sich in den oberflächlichen und mittelkortikalen Glomeruli anschließend erneut zu den peritubulären Kapillaren verzweigt (daher die alte Bezeichnung Wundernetz ). Sie versorgen vor allem die zellen der Nierenrinde. Das Nierenmark wird nicht durch Arterien, sondern durch die efferenten Arteriolen der marknahen, sog. juxtamedullären Glomeruli versorgt. Diese Arteriolen verzweigen sich im Mark in die absteigenden Vasa recta (Abb..). Von den peritubulären Kapillaren (Nierenrinde) sowie über aufsteigende Vasa recta (Nierenmark) gelangt das venöse Blut nacheinander in die Vv. arcuatae, die Vv. interlobares und die V. renalis und erreicht schließlich die V. cava. Die Nierenrinde ist stark durchblutet Zu den Nieren fließen etwa 5 5% des Herzzeitvolumens (im Mittel rund, l/min, s.tab.., S. 333), eine enorm starke Durchblutung (renaler Blutfluss, RBF) also, wenn man bedenkt, dass sie am Körpergewicht nur mit ca.,4% beteiligt sind. Ihre auf das Organgewicht bezogene Durchblutung von 3 5 ml/min pro g Gewebe wird z. B. vom Myokard nur bei maximaler Koronardilatation erreicht. Während es beim Herzmuskel aber der Sauerstoffbedarf ist, der die hohe Durchblutung erfordert, steht die hohe renale Durchblutung ganz im Dienste der Filtratbildung und damit letztendlich in dem der Regulations- und Ausscheidungsaufgaben der Nieren. Da die Filtratbildung eine Aufgabe der Rinde ist, verwundert es nicht, dass diese rund 9% des RBF erhält, während das äußere Mark ca. % und das innere Mark gar nur % bekommt. Die renale arteriovenöse O -Differenz beträgt wegen der vergleichsweise extrem hohen Durchblutung nur etwa 4 ml/l Blut, d. h., dem arteriell herangeführten Blut (mit ca. ml O /l Blut) werden nur 7% seines O entnommen

8 .3 Die Nierendurchblutung 333 Tabelle. Globale Funktionswerte der Nieren Renaler Plasmafluss (RPF, autoreguliert): 48 8 ml/min pro,73m KO* Renale Durchblutung (RBF) = RPF/( Hkt**) = ml/min pro,73m KO* Glomeruläre Filtrationsrate (GFR, autoreguliert): ca. ml/min pro,73m KO* Filtrationsfraktion (FF = GFR/RPF): ca.,9 (u.a. Atriopeptin-abhängig) Urinzeitvolumen (V U):,7,8 l/d Harnosmolalität: Normalbereich ca. 5 mosm/kgh O Harn-pH-Wert: 4,5 8, Fraktionelle Ausscheidung im Harn (FE): s. Tab..3 (S. 338) und Abb..5 (S. 38) * Körperoberfläche ** Hämatokrit, hier,45 eingesetzt (s. a. Tab..7, S. 3). Benötigt wird der Sauerstoff hauptsächlich für die primär-aktive, d. h. ATP-verbrauchende Resorption des filtrierten Na +. In einer nicht filtrierenden und daher nicht resorbierenden Niere sinkt der O - Verbrauch auf einen basalen Wert von etwa % des normalen Wertes. Das heißt, wenn RBF und GFR kleiner werden, sinkt die Na + -Resorption und folglich auch der O -Bedarf. Hier bestimmt also die Durchblutung den O -Verbrauch und nicht umgekehrt wie etwa beim Myokard der O -Bedarf die Durchblutung. Damit wird auch klar, dass die renale Durchblutung nicht (wie etwa die von Herz und Gehirn) metabolisch geregelt sein kann, sondern im Dienste der spezifischen Nierenfunktionen, nämlich Filtration, Resorption und Ausscheidung, steht. Durchblutungsmessung mit PAH Wie bereits oben erwähnt, wird p-aminohippurat (PAH) nicht nur filtriert, sondern auch sehr stark sezerniert, so dass fast die gesamte (9%) arteriell ankommende PAH- Menge mit dem Urin ausgeschieden wird. Setzt man also die arteriell ankommende mit der ausgeschiedenen PAH- Menge/Zeit (ungefähr) gleich, so ergibt sich: RPF P PAH» V u U PAH oder (.4) RPF» (V u U PAH )/P PAH (.5) Mit anderen Worten: Der renale Plasmafluss (RPF) entspricht in etwa der PAH-Clearance (S. 33). Das heißt, nach Messung der drei Größen auf der rechten Seite der Gleichung.5 kann der RPF errechnet werden. Wird auch noch berücksichtigt, dass im Urin nicht %, sondern nur 9% des arteriell herangeführten PAH erscheinen, so muss die PAH-Clearance noch durch,9 geteilt werden, um den RPF zu erhalten. Und nun der letzte Schritt, die Umrechnung von renalem Plasmafluss (RPF) in renale Durchblutung (renaler Blutfluss, RBF) mit Hilfe des Hämatokrits (Hkt; S. 4): Voraussetzung für die Bestimmung des RBF mit der PAH- Clearance ist, dass die Nieren auch wirklich die oben genannten 9% des arteriellen PAH extrahieren. Das tun sie allerdings nur bei relativ niedriger PAH-Plasmakonzentration (K M» mmol/l), bei der die PAH-Sekretion noch nicht gesättigt ist (Abb..9, obere Kurve). Wird der Urin nicht durch Miktion aus der Harnblase, sondern mittels eines Katheters aus einem der beiden Ureteren gesammelt, kann die Nierendurchblutung mit der PAH-Clearance auch seitengetrennt bestimmt werden. Mit Radioisotopen oder Röntgenkontrastmitteln, die sich in der Niere ähnlich wie PAH verhalten, ist es möglich, die Nierendurchblutung auch mit Scannern bzw. am Röntgenschirm abzuschätzen und vor allem einen Vergleich zwischen den beiden Nieren anzustellen. Blutdruckabfall entlang der Nierengefäße Der Druck am Ende der Aa. arcuatae beträgt rund 96 mmhg. Wie groß der Druckabfall in den anschließenden Aa. interlobulares ist, hängt nun von deren einbezogener Länge ab, d. h., wie früh die betrachtete afferente Arteriole abzweigt: 9 mmhg marknah und 67 mmhg unter der Nierenoberfläche sind Werte, die bei der Ratte gemessen wurden. ¾ndern sich diese unterschiedlichen Werte entlang dieses Gefäßes absolut und/oder relativ zueinander, sei es durch Widerstandsänderung entlang der A. interlobularis selbst oder im Verlauf der nachgeschalteten Gefäße, so wird sich der Druck in den marknahen und markfernen Glomeruli unterschiedlich ändern. Dies ist eine der Möglichkeiten, wie sich der Anteil der Markdurchblutung an der gesamten Nierendurchblutung sowie der jeweilige Beitrag der kortikalen und der juxtamedullären Glomeruli zur gesamten glomerulären Filtrationsrate (GFR) verändern kann. In den glomerulären Kapillaren herrscht ein Druck von ca. 48 mmhg. (Dieser Druck wurde an der Ratte direkt gemessen und dürfte beim Menschen sehr ähnlich sein.) Dieser Kapillardruck ist die treibende Kraft für die glomeruläre Filtration (S. 337 f.). Der Druckabfall innerhalb der Glomeruluskapillaren ist sehr gering (ca. mmhg). ¾ndert sich der präglomeruläre Widerstand (A. interlobularis und Vas afferens) alleine, so variieren Durchblutung und GFR gleichsinnig, während eine gleichzeitige ¾nderung des postglomerulären Widerstands (v. a. Vas efferens) eine weitgehend unabhängige Regulation der beiden Größen ermöglicht (S. 338 f.). Zum postglomerulären Widerstand tragen auch die intrarenalen Venen bei. Während die Gefäßweite der A. interlobularis und der Arteriolen vorwiegend durch deren glatte Muskulatur eingestellt wird, ist die Weite der intrarenalen Venen sehr stark vom interstitiellen Druck in der Niere abhängig. Eine Abflussbehinderung z. B. in den ableitenden Harnwegen (S. 363 f.) oder eine osmotische Diurese (S. 353), bei der die Lumina der Tubuli vergrößert sind, erhöhen diesen Druck in der gesamten Niere, weil sie von einer widerstandsfähigen Kapsel umgeben ist. RBF = RPF/( Hkt) (.6)

9 334 Die Funktion der Nieren RBF (ml/min pro g Gewebe) mittlerer arterieller Blutdruck (mmhg) Blutdruck (mmhg) RBF GFR Autoregulationsbereich Kapillardruck konstant 7,6,4, GFR (ml/min pro g Gewebe) Harnzeitvolumen in % der GFR 4 3 Anurie Druckdiurese mittlerer arterieller Blutdruck (mmhg) Abb.. Druckdiurese. Trotz Autoregulation von RBF und GFR (Abb..) steigt bei einer Blutdruckerhöhung die fraktionelle Wasserausscheidung (Harnzeitvolumen/GFR) (54). Verantwortlich dafür ist eine druckabhängige ¾nderung der Nierenmarkdurchblutung. Obwohl die Mechanismen der Druckdiurese nicht ganz geklärt sind (u. a. Beteiligung vasodilatatorischer Prostaglandine?), spielt sie eine entscheidende Rolle bei der langfristigen Blutdruckregulation (3, 9). Zu beachten ist auch, dass die Urinproduktion versiegt (Anurie), wenn der arterielle Mitteldruck auf ca. 5 mmhg abgesunken ist. A. arcuata A. interlobularis Vas afferens Abb.. Autoregulation der Niere. Die Nieren(rinden)- durchblutung (RBF) bleibt bei Schwankungen des systemischen mittleren Blutdrucks im Bereich von ca. 8 7 mmhg weitgehend konstant. Die Folge davon ist eine ebenfalls konstante glomeruläre Filtrationsrate (GFR). Diese autoregulatorische ¾nderung der intrarenalen Strömungswiderstände scheint bei kleinen Abweichungen (3 und 5) vom Normaldruck (4) in den Aa. interlobulares und bei stärkeren ¾nderungen ( und 6) zusätzlich in den Vasa afferentia zu geschehen. Bei noch größeren Druckabweichungen fällt bzw. steigt RBF ( und 7). (Der hier im Tierversuch gefundene Ausgangsdruck bei 4 von mmhg beträgt beim Menschen normalerweise ca. mmhg) (nach 5 und 64). Autoregulation im Dienst von Filtration und Salzausscheidung Glomerulus Die Nierendurchblutung (RBF) steigt zwar mit dem mittleren Blutdruck bis etwa 8 mmhg linear an, bleibt dann aber trotz weiterer Steigerung des Mitteldrucks bis ca. 7 mmhg weitgehend konstant. ¾hnliches gilt für die GFR, doch steigt diese, im Gegensatz zum RBF, auch bei sehr hohem Blutdruck kaum weiter an (Abb..), weil es entlang der Glomeruluskapillaren dann frühzeitig zum Filtrationsgleichgewicht kommt (Abb..4, S. 337). Die zunehmende Drucksteigerung zwischen 8 und 7 mmhg wird also offenbar mit einer zunehmenden Erhöhung des renalen Strömungswiderstands beantwortet. Da diese Regulation auch ohne Innervation und ohne extrarenale Hormone funktioniert, ist sie ein intrarenaler Prozess: Autoregulation der Nierendurchblutung (S.89). Dass trotz der im Regelbereich konstanten GFR die renale Ausscheidung von Salz und Wasser mit dem Blutdruck etwas ansteigt (Druckdiurese, Abb..), wird damit erklärt, dass die juxtamedullären Glomeruli und damit deren GFR sowie die von ihnen ausgehende Markdurchblutung nicht oder nicht im gleichen Umfang wie die kortikalen Glomeruli autoreguliert sind (s. o.). Eine Verminderung der renalen Konzentrierungsfähigkeit (unter eventueller Mitwirkung von Angiotensin II und Prostaglandinen) ist daran beteiligt. Die Druckdiurese spielt eine entscheidende Rolle bei der Langzeitregulation des Blutdrucks. Steigt er volumenbedingt an, wird der Extrazellulärraum via Druckdiurese verkleinert, was den Blutdruck wieder senkt usw. (S. 385). Die Mechanismen der renalen Autoregulation sind noch nicht völlig geklärt. Sicher daran beteiligt sind zwei Prozesse:. Die myogene Reaktion (Bayliss-Effekt) der präglomerulären Nierengefäße. Die Aa. interlobulares und die afferenten Arteriolen beantworten eine Blutdruckerhöhung mit einer Konstriktion. Bei nur geringer Druckerhöhung reagieren von diesen in Serie geschalteten Gefäßabschnitten die am weitesten stromaufwärts liegenden, so dass die Druckerhöhung gar nicht bis zu den afferenten Arteriolen durchdringt. Steigt der Blutdruck stärker an, werden zunehmend auch die weiter stromabwärts liegenden Gefäßabschnitte in die Reaktion mit einbezogen. Erst bei Drücken jenseits der Autoregulationsgrenze von ca. 7 mmhg schlägt die Druckerhöhung auf Glomerulus und postglomeruläre Gefäße durch (Abb..).. Der tubuloglomeruläre Rückkopplungs-(Feedback-) Mechanismus (TGF; S. 338 f.). Voraussetzung für ihn

10 .3 Die Nierendurchblutung 335 Vas afferens distaler Vas efferens Mesangiumzellen Nervenfasern Macula densa granulierte Zellen Endothel dreischichtige Basalmembran Endothelpore Epithelzelle Filtration Bowman- Kapsel-Raum proximaler Fußfortsatz Abb..3 Glomeruläres Filter und juxtaglomerulärer Apparat. Das glomeruläre Filter besteht aus drei Schichten, dem gefensterten Kapillarendothel, der Basalmembran und dem harnseitigen Epithel mit Podozyten, zwischen deren Fußfortsätzen Schlitzmembranen mit kleinen Poren ausgespannt sind. Durch dieses Filter werden pro Glomerulus ca. 7 l/d und in beiden Nieren zusammen 8 l/d abfiltriert (GFR). Zum juxtaglomerulären Apparat (JGA) gehören die Filtrat Schlitzmembran Fußfortsatz reninhaltigen, sog. granulierten Zellen (in der Wand des Vas afferens), die Macula-densa-Zellen des zu diesem Glomerulus gehörigen distalen und die extraglomerulären Mesangiumzellen (Polkissen). Der JGA bietet die Möglichkeit, die GFR der Zusammensetzung (NaCl!) des frühdistalen harns anzupassen: tubuloglomerulärer Rückkopplungsmechanismus (nach und 47; rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen: W. Kriz). ist die anatomische Tatsache, dass die in der Wand des distalen gelegene Macula densa innerhalb des juxtaglomerulären Apparats mit dem eigenen Glomerulus in direktem Kontakt steht (Abb..3). Informationen über die Zusammensetzung des distalen harns könnten somit, so besagt eine 5 Jahre alte Idee, über Macula-densa- und Mesangiumzellen v. a. die afferente Arteriole erreichen und dort den Strömungswiderstand verändern. Tatsächlich konnte dann (viel später) gezeigt werden, dass eine Erhöhung der luminalen NaCl-Konzentration an der Macula densa die Filtrationsrate am zugehörigen Glomerulus senkt. Da die distale NaCl-Konzentration (unter anderem) von der filtrierten NaCl-Menge/Zeit (= GFR Plasma-Na + -Konzentration) und somit von der Filtrationsrate des eigenen Glomerulus abhängt, kann diese Rückkopplungsschleife der Autoregulation von RBF und GFR dienen. Trotz einiger noch offener Fragen lässt sich über die physiologische Bedeutung der beiden Mechanismen vereinfachend Folgendes sagen: Der myogene Mechanismus hält über eine Widerstandsänderung präglomerulärer Gefäße den RBF und (davon abhängig) die GFR trotz stark wechselndem (vor allem erhöhtem) systemischen Blutdruck konstant (Reaktionszeit ca. s). Der TGF-Mechanismus hingegen passt im normalen Blutdruckbereich die GFR den Salz-Wasser-Ausscheidungsbedürfnissen an, wobei die Gefäßweite v. a. der afferenten Arteriole verstellt wird (Reaktionszeit ca. s). Sind diese Bedürfnisse konstant, werden GFR und RBF durch den TGF-Mechanismus stabilisiert (s. a. S. 338 f.). Zu den beiden genannten Mechanismen kommt ein weiterer Regelkreis hinzu: der Renin-Angiotensin-Mechanismus (S. 369 f. und S. 384 f.). Zusammen mit den beiden obigen Mechanismen verhindert er am unteren Ende des Autoregulationsbereichs (8 9 mmhg) wahrscheinlich dadurch ein Absinken der GFR, dass er den Widerstand in der efferenten Arteriole erhöht, wobei die Filtrationsfraktion (s.u.) ansteigt.