Die neuen Hepatitis C Substanzen die richtige Therapie für den richtigen Patienten?

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1 NEWSLETTER JULI 2014 vernetzt Sie mit Experten Die neuen Hepatitis C Substanzen die richtige Therapie für den richtigen Patienten? Dr. med. Patrick Ingiliz, Nikola Hanhoff und Leonie Meemken (Pharmazeutinnen) Die Therapie der Hepatitis C Virus (HCV)- Infektion unterliegt gerade einem stetigen Wandel. Schon mit der Zulassung von Boceprevir (BOC) und Telaprevir (TVR) hatten sich die Heilungsraten für Patienten mit einer Genotyp 1-Infektion gegenüber der Standardtherapie (pegyliertes Interferon und Ribavirin) dramatisch erhöht. [1] Nun folgten in 2014 die Zulassungen von einem nukleotidischen Polymeraseinhibitor Sofosbuvir (Sovaldi, SOF, Januar 2014), einem Proteaseinhibitor Simeprevir (Olysio, SMV, Mai 2014) und für diesen Sommer ist mit der Zulassung des ersten NS5A-Inhibitors Daclatasvir (Daklinza, DCV) zu rechnen. Diese Entwicklung öffnet neue Türen. Die Kunst wird demnächst darin liegen, die richtige Therapie für den richtigen Patienten zum richtigen Zeitpunkt zu identifizieren. Fallbeispiel: Der 62-jährige Herr K. aus einem kleinen Dorf in Brandenburg stellt sich im Juli 2012 mit der Frage nach neuen Therapieoptionen bei HCV-Infektion vor. Die Infektion erfolgte vermutlich durch eine Massentransfusion nach einem Verkehrsunfall 1989, Unterlagen hierüber existieren nicht mehr. Die Erstdiagnose der HCV-Infektion erfolgte 2001 als Zufallsdiagnose bei ALT-Erhöhung beim Hausarzt. Es handelt sich um eine Genotyp-1b-Infektion. An Vorerkrankungen besteht eine arterielle Hypertonie und rezidivierende Gichtanfälle, weshalb der Patient täglich Lisinopril und Allopurinol einnimmt. Er wiegt 107 kg bei 1,81 m (BMI 31 kg/m 2 ) und trinkt täglich etwa 25 g Alkohol (2 kleine Flaschen Bier). Bereits zweimalig wurde ein Therapieversuch der HCV-Infektion unternommen, 2001 mit pegyliertem Interferon alpha-2a s.c. (PEG) und Ribavirin p.o. (RBV), 2003 im Rahmen einer Therapiestudie mit Thymosin alpha-1, pegyliertem Interferon und RBV. Beide Therapien führten zu keinem suffizienten Abfall der HCV-Viruslast (Nonresponse). Bei Vorstellung 2012 zeigte sich ein Fibroscan von 23,4 kpa, sonographisch ein verplumpter Leberrand, so dass von einer Leberzirrhose auszugehen war. Gastroskopisch konnten Ösophagusvarizen ausgeschlossen werden. Laborchemisch sahen wir eine 3-fach erhöhte ALT und eine Thrombopenie von 112/nl bei erhaltener hepatozellulärer Funktion. 1. Wirksamkeit: In den Zulassungsstudien zeigten Kombinationstherapien aus pegyliertem Interferon, RBV, BOC und TVR sehr geringe Ansprechraten bei Zirrhosepatienten, die in einer interferonhaltigen Therapie Nullresponder waren. [2, 3] Dennoch wurde im Dezember 2012 eine Therapie bestehend aus pegyliertem Interferon alpha-2a (180 ug s. c./woche), RBV (1200 mg p.o./d) und TVR (750 mg p.o. TID) begonnen. Es kam hierunter zu einem suffizienten Viruslastabfall und anhaltender negativer HCV-Viruslast ab Behandlungswoche 16 bis zum Behandlungsende im November Leider kam es im Januar 2014 zum Relapse der HCV-Infektion. Nun waren auch mehrere Resistenzmutationen im HCV-Proteasegen nachweisbar, die vor der Therapie noch nicht detektierbar waren. Im Januar 2014 wurde mit SOF ein Polymeraseinhibitor mit pangenotypischer Wirksamkeit für naive und vorbehandelte Patienten zugelassen. SOF (400 mg/d p.o.) wird mit pegyliertem Interferon und RBV als Tripletherapie über 12 Wochen gegeben, bei Kontraindikation gegen Interferon sogar nur mit RBV über 24 Wochen (Ausnahme: Genotyp 2, hier reichen 12 Wochen ohne Interferon). In der Zulassungsstudie Neutrino lagen die Heilungsraten bei Genotyp 1-Patienten bei 91 % (bei Patienten mit Leberzirrhose bei 80 %). [4] Herr K. begann im Januar 2014 eine SOF-basierte Tripletherapie: bereits nach 14 Tagen war die HCV-Viruslast von initial iu/ml nicht mehr nachweisbar, und blieb dies auch bis zum Therapieende. Leider kam es nach der 12-wöchigen Therapie erneut zu einem Relapse der Erkrankung. Im Mai 2014 wurde mit SMV ein weiterer HCV-Proteaseinhibitor für die HCV-Genotypen 1 und 4 zugelassen. SMV kann in einer Dosis von 150 mg/tag p.o. als Tripletherapie mit PEG und RBV gegeben werden. Patienten erhalten nach einer 12-wöchigen Tripletherapie-Phase eine INXFO-Interdisziplinäres Expertenforum HIV/Hepatitis Registrieren Sie sich kostenfrei unter

2 12-wöchige Zweifachtherapie mit PEG/ RBV. Nonresponder auf eine vorherige PEG/RBV-Therapie, Patienten mit Leberzirrhose und Patienten mit HIV-Koinfektion sollten eine 36-wöchige Zweifachtherapie erhalten. Die Heilungsraten lagen in den Zulassungsstudien zwischen 42 % und 88 %. [5] Lag bei Patienten mit Genotyp 1a-Infektion vor Therapie ein Q80K-Polymorphismus im NS3-Gen vor, führte dies zu schlechteren Ansprechraten. In der COSMOS-Studie (Phase 2) wurde SMV zusammen mit SOF bei Patienten mit Genotyp 1-Infektion über 12 bzw. 24 Wochen mit und ohne RBV stratifiziert nach dem Fibrosestadium gegeben. In Kohorte 1 lagen die Heilungsraten zwischen 79 % und 96 %. Allerdings hatten nur 3 Patienten ein virologisches Versagen, alle diese Patienten wiesen eine Q80K-Mutation und den ungünstigen IL28B-TT-Genotyp auf. Statistisch hatte die Q80K-Mutation jedoch keinen Einfluss auf das Therapieansprechen, genauso wenig wie der HCV-Subtyp, die RVR, die Therapiedauer oder der IL28B-Genotyp. In Kohorte 2 lagen die Heilungsraten lagen zwischen 93 % und 100 %. Auch hier hatten die Baselinefaktoren, die Therapiedauer und RBV keinen Einfluss auf das Therapieansprechen. Mit Daclatasvir (DCV), dem ersten NS5A-Inhibitor, wird vermutlich im Sommer 2014 ein weiterer potentieller Kombinationspartner für SOF zugelassen werden. DCV wurde bisher für die Genotypen 1 4 sowohl zusammen mit PEG/RBV als auch mit SOF untersucht. Es ist davon auszugehen, dass DCV eine Zulassung zusammen mit PEG/RBV über Wochen für die Genotypen 1b und 4 erhält. Vielversprechender erscheint allerdings die Kombination von DCV mit SOF. In der Studie AI wurden die Substanzen mit und ohne RBV bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 2 und 3 untersucht. Eingeschlossen werden konnten sowohl therapienaive Patienten als auch Patienten, die auf einer TVR- oder BOC-haltigen Therapie versagt hatten. Die Therapiedauer lag zwischen 12 und 24 Wochen. Die Heilungsraten lagen zwischen 89 % und 98 %, die Zugabe von RBV oder der IL28B-Genotyp spielten für die Ansprechraten keine Rolle. [6] Herr K. begann am 4. Juni 2014 eine Therapie aus SOF und DCV im Rahmen eines Compassionate Use-Programmes. Die HCV-Viruslast war nach 14 Tagen nicht mehr quantifizierbar. Im Jahre 2014 ist mit weiteren Zulassungen zu rechnen: der NS5A-Inhibitor Ledipasvir (LDV) wird mit SOF als Fixed-Dose-Combination entwickelt. Die Kombination wird in den sogenannten ION-Studien untersucht und zeigt hervorragende Ansprechraten bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten. Die Zugabe von RBV erscheint aktuell nur bei Genotyp 3-Patienten notwendig. Die 3D-Kombination der Firma Abbvie, bestehend aus dem Ritonavir-geboostetem Proteaseinhibitor ABT-450/r, dem NS5A-Inhibitor Ombitasvir und dem nicht-nukleosidischen Polymeraseinhibitor Dasabuvir ist ebenfalls zur Behandlung der Genotyp 1-Infektion zur Zulassung eingereicht. Die Kombination erzielt herausragende Heilungsraten, auch bei Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose. Boheringer Ingelheim zieht die Zulassungsanträge für die Interferon-haltige Tripletherapie mit Faldaprevir zurück, da es keine medizinische Notwendigkeit für eine Interferon-haltige Hepatitis C-Therapie mehr gibt. [15] 2. Pharmakokinetik Die meisten neuen HCV-Medikamente werden über das Isoenzym CYP3A4 des Cytochrom-Systems der Leber abgebaut. Medikamente, die CYP3A4 inhibieren, hemmen den Abbau der HCV-Substanzen, die Spiegel steigen und es können vermehrt Nebenwirkungen auftreten. CYP3A4-Induktoren beschleunigen die Enzymproduktion, sodass die Spiegel der HCV-Substanzen sinken können. Das Risiko einer verminderten Wirksamkeit steigt. HCV NS3/4A Protease Inhibitoren: Boceprevir (BOC), Telaprevir (TVR), Simeprevir (SMV) BOC, TVR und SMV werden über CYP3A abgebaut und sind abhängig von dem Membrantransporter P-glycoprotein (P-gp). Mit Spiegelschwankungen ist unter CYP3A4- bzw. P-gp-Inhibitoren und Induktoren zu rechnen. Allerdings ist der primäre Stoffwechselweg für BOC die [7, 8, 9, 10, 12] Aldoketoreduktase. TVR ist ein stärkerer CYP3A4-Inhibitor als BOC und SMV. Bei Therapieabbruch bleibt die Inhibition ca. eine Woche bestehen bis sich neue CYP3A4-Enzyme generiert haben. [1] TVR ist ebenfalls ein starker P-gp-Inhibitor, BOC und SMV gehören eher zu den Milderen. Die Spiegel einiger Begleitmedikamente können theoretisch [7, 9, 11, 12, 13] ansteigen. NS5B RNA Polymerase Uridin Analog Nucleotid Inhibitor: Sofosbuvir (SOF) SOF wird über P-gp transportiert und ist nur mit P-gp-Induktoren wie z. B. den alten Antiepileptika, Rifampicin, Rifabutin und Johanniskraut zu vermeiden. [13] In Phase 3: Daclatasvir (DCV) DCV wird über CYP3A4 abgebaut und zusätzlich über das P-gp transportiert. Daraus ergeben sich Interaktionen mit CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren und Induktoren. Erste Dosisanpassungsstudien erfolgten mit dem HIV-Proteasehemmer (HIV-PI) Atazanavir/Ritonavir als CYP3A4-Inhibitor und Efavirenz als CYP3A4-Induktor. Eine DCV-Dosis von 30 mg QD wurde erfolgreich bei dem HIV-PI und DCV 90 mg QD mit Efavirenz kombiniert. Ob diese Dosen auch für andere CYP3A4-Inhibitoren und Induktoren gelten, ist unklar. Für SMV wurde bisher keine angepasste Dosis gefunden. Die SMV-Spiegel blieben trotz Dosisreduktion hoch. [14] Weiter besteht eine OAT- P1B1/3-Inhibition durch DCV. In wieweit der Effekt klinisch relevant ist, wird sich [12, 14, 15] zeigen.

3 Interaktionen ein Überblick [12, 13] Antibiotika Antidepressiva Antidiabetika Antiepileptika Antikoagulantien (NOACs) Antimykotika CSE-Hemmer Glucocorticoide Kardiovaskuläre Medikamente Migränetherapeutika Nahrungsmittel Neuroleptika Phosphodiesterase Typ 5 Inhibitoren Säureblocker Sedativa Tyrosin-Kinasehemmer Theoretisches Interaktionspotential Makrolide: Clarithromycin, Erythromycin; Antituberkulostatika: Rifampicin, Rifabutin Fluvoxamin, Johanniskraut, Queptiapin Pioglitazon Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon Ticagrelor Ketoconazol, Itraconazol Lovastatin, Simvastatin Dexamethason, Budesonid, Fluticason, Triamcinolonacetonid Calcium-Kanal-Blocker, Antiarrythmika, Alfusozin Ergotamin Grapefruitsaft Pimozid Alle: bei Dosen für PAH Cimetidin Alprazolam, Midazolam, Triazolam alle Interaktionsarm * Makrolide: evtl. Azithromycin, weitere Antibiotika-Klassen Escitalopram, evtl. Sertralin Venlafaxin, Paroxetin, Duloxetin Repaglinid, Glimepirid, Metformin Gabapentin, Pregabalin, Lamotrigin, Levetiracetam Prasugrel Fluconazol Pravastatin, (BOC, SMV: Atorvastatin 10 mg) Beclomethason Beta-Blocker, ACE-Hemmer, Sartane, Diuretika Triptane Niedrig dosiert bei erektiler Dysfunktion: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil Famotidin Oxazepam, Lorazepam, Zolpidem * Dosis-Anpassung evtl. notwendig 3. Interaktionspotential mit der Begleitmedikation Immunsuppressiva Tacrolimus und Cyclosporin sind CYP3Aund P-gp-Substrate. Aufgrund der 70,3- fach erhöhten AUC ist Tacrolimus mit TVR kontraindiziert. Cyclosporin-Spiegel sind 4,1-fach erhöht; unter BOC dagegen steigt die Tacrolimus-AUC nur 17- bzw. die Cyclosporin-AUC 2,6-fach an. [16, 17] Entsprechende Dosisanpassung und ein Monitoring der Immunsuppressiva-Spiegel sind indiziert. Cyclosporin wird mit BOC empfohlen. [1] SMV kann mit Tacrolimus und Cyclosporin kombiniert werden, aber auf erhöhte Immunsuppressiva-Spiegel ist zu achten. Glucocorticoide Unter systemischem sowie inhaliertem Gebrauch von Corticosteroiden (z. B. Budesonid, Fluticason und Triamcinolonacetonid), welche CYP3A-Substrate sind, kann sich unter TVR oder BOC ein Cushing-Syndrom als Folge erhöhter Cortisol-Spiegel entwickeln. Für SMV ist dieser Effekt nicht auszuschließen. Beclomethason erscheint die erste Wahl mit CYP3A4-Inhibitoren wie TVR, BOC und SMV zu sein. [7] Trotzdem sollte mit einer niedrigen Beclomethason-Startdosis begonnen werden. [12] Dexamethason kann CYP3A4 induzieren, sodass TVR, BOC und SMV-Spiegel theoretisch sinken können. [13] Antimykotika Ketoconazol und Itraconazol sind CYP3A4-Inhibitoren. Die Spiegel von SMV, TVR, BOC und theoretisch auch DCV können ansteigen. Ausnahme ist das SOF. Unter BOC und TVR ist eine maximale tägliche Keto- und Itraconazol-Dosis von 200 mg einzuhalten. [18, 19] Auch das interaktionsärmere Fluconazol wird mit BOC, TVR und SMV aufgrund der unklaren Datenlage nicht empfohlen. [13] Antibiotika Viele Antibiotika werden renal ausgeschieden, sodass Interaktionen mit den neuen Hepatitis C Substanzen gering ausfallen. Ausnahme bilden die Makrolide und die Antituberkulostatika. Zwar werden mit Clarithromycin die TVR und BOC-Spiegel erhöht, aber reguläre [1, 2] Dosen konnten verabreicht werden. Wegen des Potentials einer QT-Prolongation besonders unter Clarithromycin mit TVR wird ein EKG-Monitoring empfohlen. Alternativ wird Azithromycin beschrieben. [1] Rifampicin ist mit TVR, BOC und SMV kontraindiziert. [7, 19] Makrolide und Rifabutin sind mit SMV zu vermeiden. [13] Interaktionen bei Substitution Methadon bzw. Buprenorphin sind mit [12, 20 22] BOC, TPV und SMV kombinierbar. Psychopharmaka Der Gebrauch von Peg-Interferon alfa kann Depression verursachen. Escitalopram kann als Prävention eingesetzt werden. TVR reduziert Escitalopram-Spiegel um ca. 35 %, so dass die Dosis entsprechend dem klinischen Ansprechen hoch titriert wird. [23] Unter BOC ist mit einer klinisch nicht relevanten Reduktion von ca. 17 % zu rechnen. [25] Dagegen können Sertralin und Mirtazepin unter TVR und BOC ansteigen. Für TVR und BOC sind Paroxetin, Duloxetin und Venlafaxin zu bevorzugen. [7] Ähnliche Effekte sind bei SMV zu sehen. Fluvoxamin ist ein CYP3A4-Inhibitor und ist deshalb zu vermeiden. Die übrigen SSRIs sind aufzutitrieren. Auch die trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin, aber auch Quetiapin und Aripiprazol sind am Anfang niedrig zu dosieren. Johanniskraut, das auch in pflanzlichen Kombinationspräparaten zur

4 Beruhigung verwendet wird, ist mit TVR, BOC, SMV und SOF aufgrund des induzierenden Effektes auf CYP3A4 und P-gp [12, 13] kontraindiziert. Sedativa Viele Benzodiazepine werden über CYP3A metabolisiert, sodass mit TVR, BOC und SMV erhöhte Spiegel erwartet werden. [13] Orales Midazolam ist mit TVR und BOC kontraindiziert, SMV ist mit Vorsicht zu kombinieren. Da Midazolam häufig als Prämedikation vor Endoskopien eingesetzt wird, könnte die parenterale Administration bei TVR und BOC mit 50 % der normalen Dosis in Erwägung gezogen werden. [7] Triazolam und Alprazolam sind mit TVR und BOC kontraindiziert und unter SMV mit Vorsicht zu kombinieren. Zolpidem-Spiegel wurden um ca. 50 % durch TVR verringert, so dass eine höhere Dosis eventuell benötigt wird. Unter SMV sollen Zolpidem Nebenwirkungen beobachtet werden. [13, 28] Propofol wird renal ausgeschieden, so dass keine Interaktion erwartet wird. [7] HmgCoA-Reduktase-Inhibitoren (Statinen) TVR ist mit CYP3A-Substraten wie Atorvastatin, Lovastatin oder Simvastatin sowie BOC mit Lovastatin oder Simvastatin zu vermeiden. [7, 25, 29] Die Interaktion zwischen BOC und Atorvastatin ist schwächer ausgeprägt, so dass Atorvastatin 10 mg möglich ist. [1] Eine Alternative ist Pravastatin, welches kein CYP-Substrat ist. Ein Monitoring ist trotzdem sinnvoll, da die Spiegel durch die Inhibition des organischen Anion-Transporterpolypeptid (OATP) 1B1 [7, 12] durch BOC erhöht sein könnten. SMV ist mit niedrig dosiertem Rosuvastatin 10 mg, Atorvastatin 40 mg und Simvastatin 40 mg möglich, obwohl es zu erhöhten Statin-Spiegeln kommen könnte. Fluvastatin und Simvastatin wurden nicht untersucht. Kardiovaskuläre Medikamente Calcium-Kanal-Blocker sind CYP3A- und teilweise auch P-gp-Substrate, so dass deren Spiegel unter TVR, BOC und SMV ansteigen können. [7, 13] Alternativ stehen Betablocker, Diuretika, ACE-Inhibitoren und Sartane zur Verfügung, die ein geringfügiges Interaktionspotential mit den Heptatitis C-Substanzen aufweisen. [7] Da die Anitarrhythmika ein schmales therapeutisches Fenster besitzen und alle über CYP3A abgebaut werden, sind sie allen mit CYP3A-Inhibitoren wie TVR, BOC, SMV kontraindiziert. [7] Digoxin ist ein P-gp-Substrat. TVR erhöhte Digoxin-Spiegel um 85 %, sodass ein niedrig dosiertes Digoxin gewählt werden sollte. BOC [7, 11] erhöht die Digoxin-AUC nur um 19 %. Antidiabetika Pioglitazon ist ein CYP3A4-Induktor, welcher mit BOC, TVR und SMV zu vermeiden ist. Repaglinid ist zwar ein CYP3A -und OATP-Substrat, doch auch über einen alternativen Weg mittels CYP2C8, der nicht von TVR, BOC und SMV beeinflusst wird, verstoffwechselbar. Glimepirid als CYP2C9-Substrat und Metformin sind kombinierbar. [7] Der Gebrauch von Antidiabetika bei Patienten mit hepatischer Beeinträchtigung benötigt ein enges Monitoring um Hypoglykämien zu [7, 13] vermeiden. Hormone Estrogen-Spiegel in oralen Kontrazeptiva werden um ca % unter BOC oder TVR verringert. Eine nicht-hormonelle [7, 8, 12, 30] Form der Verhütung ist notwendig. Dieses ist zusätzlich von Bedeutung, da RBV teratogen ist. [7] Unter SMV werden keine Interaktionen mit Hormonen erwartet. Phosphodiesterase-Typ-5-Inhibitoren Hohe Dosen der Phosphodiesterase-Typ 5-Inhibitoren, die für die Behandlung der pulmunalen arteriellen Hypertension eingesetzt werden, sind als CYP3A4-Substrat mit TVR, BOC und SMV kontraindiziert. Für die erektile Dysfunktion sind niedrige Dosen von Sildenafil 25 mg alle 48 Stunden, Tadalafil 10 mg alle 72 Stunden, Vardenafil 2,5 mg alle 24 Stunden (Vardenafil mit [9, 18] BOC, nicht mit TVR) möglich. 4. Zusammenfassung: Außer SOF sind die neuen Hepatitis C-Substanzen dem Metabolismus am Cytochrom-System unterworfen. Daten fehlen, doch CYP3A4-und P-gp-Induktoren bzw. -Inhibitoren sind wahrscheinlich zu vermeiden. Für DCV werden wahrscheinlich Dosisanpassungen möglich sein, mit SMV ist es unter dem HIV-PI Darunavir/ Ritonavir und Efavirenz noch nicht gelungen. Die Übersichtsliste zeigt eine kleine Auswahl an Medikamenten, die zu bevorzugen sind. UNSERE EXPERTEN Dermatologie Dr. med. Robert Jablonka Endokrinologie PD Dr. med. Frank Ackermann Gynäkologie PD Dr. med. Andrea Gingelmaier Hepatologie Dr. med. Patrick Ingiliz PD Dr. med. Jan-Christian Wasmuth Immunologie Dr. med. Hans Heiken Infektiologie Dr. med. Tim Kümmerle Dr. med. Anja Meurer Prof. Dr. med. Jürgen Rockstroh Dr. med. Christoph Wyen Kardiologie Dr. med. Jost Stalke Klinische Forschung Dr. phil. Eva Wolf, MPH Lipidologie Prof. Dr. med. Werner O. Richter Nephrologie Dr. med. Ansgar Rieke Neurologie Dr. med. Thorsten Rosenkranz Onkologie PD Dr. med. Christian Hoffmann Pädiatrie Dr. med. Cornelia Feiterna-Sperling Pharmazie Nikola Hanhoff, Pharmazeutin Leonie Meemken, Pharmazeutin Psychiatrie Dr. med. Christian Perro Substitution Dr. med. Markus Müller Virologie Dipl. Biol. Patrick Braun InXFo hat die Informationen nach bestem Wissen recherchiert. Durch die fortschreitende Forschung auf dem Gebiet HIV/Hepatitis kann keine Verantwortung und Haftung für die Vollständigkeit oder Richtigkeit der Newsletter-Inhalte übernommen werden. Impressum: INXFO-GbR, Hirzstraße 17, Köln Logistikteam: Patrick Braun, Tim Kümmerle, Leonie Meemken, Eva Wolf, Christoph Wyen; technischer Support: Stefan Preis, CLINOVATE

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