M ultiple O rgan D ysfunction. Zytokinaktivierung. Endothel- Aktivierung der Gerinnung Leukozyten- " interkation DIC. Mikrothromben # MODS

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2 M ultiple O rgan D ysfunction S yndrome! " Resultat der überschießenden Zytokinaktivierung Endothel- Aktivierung der Gerinnung Leukozyten- " interkation DIC " Mikrothromben # MODS

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4 Inhibitor Antithrombin Zielenzyme Thrombin, F Xa, F VIIa, F IXa, F XIa F XIIa, Plasmin, C1, Trypsin, Kallikrein Protein C F Va, F VIIIa (in Gegenwart von Thrombomodulin u. Protein S) Gewebsfaktor Gewebsfaktor (Thromboplastin, tissue inhibiotir factor) Heparinkofaktor II Thrombin C 1-Esterase-Inhibitor C ls, F XIIa, Dallikrein ά-2-makroglobulin Thrombin, Kallikrein ά-1-proteinaseinhibitor Thrombin, F Xa

5 Xa Vlla Xlla Plasmin AT III Xla Kallikrein IXa Thrombin

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7 Antithrombin III Hepatal synthetisiert 58 kd Plasmaprotein, Serumproteaseinhibitor rapider Abfall bei Sepsis möglicher pos. Einfluß durch AT III-Substitution

8 Antithrombin III bei Sepsis Eisele, Int. Care Med Patienten! $ IE Placebo dann 1500 IE alle 12 h über 5 d 5/20 tot 9/22 tot AT III 70 % AT III < 70 % the performance of a sufficiently powered placebo controlled phase III trial is warranted

9 KYBERSEPT Teilnehmende Länder Australien Belgien Brasilien Dänemark Deutschland England Finnland Israel Neuseeland Niederlande Österreich Polen Schottland Spanien Südafrika Schweden Tschechien Ungarn Wales USA

10 KYBERSEPT 1 Warren, JAMA 2001 Hochdosierte AT III-Gabe über 4 Tage bei Patienten mit Sepsis 2 Gruppen zu 1157 Patienten 211 Zentren in 19 Ländern IV Startdosis über 30 min., dann IV/d kontinuerlich über Tage im Vergleich zu 1 % Albuminlösung Heparinprophylaxe gestattet

11 KYBERSEPT 2 Warren, JAMA 2001 Einschlußkriterien Temperatur < 35.5 / > 38.5 Leukozyten < 3.5 G/l / > 10 G/l Tachykardie, Tachypnoe oder Beatmung Hypotension, Vasopressoren, Thrombopenie, Laktazidose, Oliguri SAPS II Nicht berücksichtigt Mikrobioloige Antimikrobielle Therapie

12 KYBERSEPT Resultate Placebo Antithrombin III n = 1157 n = 1157 Antithrombin III-Aktivität 60 % 180 % 28 Tage Mortalität: Gram pos. Erreger n = % 38 % Gram neg. Erreger n = % 38 % Andere ( not verified ) 39.5 % 39 % n = 1504

13 KYBERSEPT Heparininteraktionen mit Antithrombin III Patienten mit Heparin (n = 1616) 28 Tage Mortalität Heparin Kein Heparin AT III Placebo ATIII Placebo 39 % 37 % 37 % 44 % Blutungen AT III Placebo 22 % 12 %

14 Aktivierung der Gerinnung oder Endothel-Leukozyteninteraktion Neutropenische Patienten entwickeln kein ARDS Heparin verbessert im Experiment die Situation der Blutgerinnung, senkt aber die Mortalität nicht Antithrombin verbessert im Experiment die Mortalität, ändert aber nichts an den Gerinnungsparametern Hofman, CCM 2000

15 Decreased plasma activity of antithrombin or protein C is not due to consumption coagulopathy in septic patients. Hidesaku Asakura, Eur. J. Haematol. 2001

16 Plasmaproteine bei Sepsis erniedrigt: erhöht: Albumin Antitrypsin Präalbumin Antichymotrypsin Fibronektin C-reaktives Protein Antithrombin Firbrinogen Haptoglobin Serumamyloid A

17 AT III und Protein C bei Sepsis 139 Sepsispatienten / \ 68 mit DIC 71 ohne DIC Kein Unterschied zwischen DIC und Nicht DIC Korrelation mit Albuminsynthese und Cholinesterase Asakura, Eur. J. Haemotol. 2001

18 Antithrombin III bei Sepsis Langzeitgabe und Aktivität von 150 % bewirkt eine abgeschwächte Entzündungsreaktion? In großer multizentrischer Phase III Studie ohne Effekt bei Sepsis, einziger Unterschied bestand in der Inzidenz von Blutungsereignissen

19 Therapie mit Koagulationsinhibitoren Rekombinantes humanes aktiviertes Protein C (rhapc, dotrecogin-a) knapp höhere Überlebensrate bei Sepsis potentielle Toxizität fragliche Aktivität bei niederem Risiko Antithrombin III (AT-III) fehlender Benefit bei Sepsis Tissuefactor pathway inhibitor (TFPI) fehlende Publikationen

20 Antiinflammatorische Therapie bei Sepsis Kortikosteroide Antikörper gegen Tumornekrosefaktor Lösliche TNF Rezeptoren Interleukin 1-Rezeptorantagonisten Aktiviertes Protein C Antithrombin III rhdl

21 Lipoproteine Klassifikation nach Dichte Chylomikrone VLDL: IDL: LDL: HDL: very low density intermediate density low density high density

22 HDL Hauptsächliches Plasmalipoprotein Reversed LPS transport Reversed cholesterol transport Apolipoprotein 1 (2) im Rahmen der Akutphasereaktion durch Serum Amyloid A ersetzt LBP, BPI, SAA, LCAT, TFPI

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24 LPS Neutralisation durch Lipoproteine (HDL) HDL bei Sepsis reduziert Ungebremste LPS-Wirkung auf die Inflammationskaskade

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27 Vorbehandlung mit Chylomikronen, VLDL und HDL bei Tieren senkt die Endotoxin induzierte Letalität. Harris H. W., J. Clin. Invest Hubsch A. P., J. Lab. Clin. Med Cue JI, Arch. Surg 1994 Parker TS, Crit. Care Med. 2000

28 rhdl bei persistierender Gram-negativer Bakteriämie Kaninchenmodell rhdl 75 mg/kg Infusion von E. coli 4 x 109 CFU/kg über 2 h Keine Antibiotika Durch rhdl TNF-Spiegel erniedrigt und schwächere Azidose, kein RR-Abfall Im Staphylokokkenmodell kein Effekt Casas, Am. Surg 1996

29 rhdl vermindert die Zytokinreaktion Freiwillige n =8 rhdl 40 mg/kg über 4 Stunden Endotoxin 4 ng/kg Fieber, aber keine Gelenkschmerzen Reduktion von TNF, IL-6, IL-8 Downregulation von CD 14 Pajkrt, J. Exp. Med. 1996

30 Wachstum von Candida albicans nach HDL-Gabe Freiwillige: 80/100 mg/kg rhdl! $ Plasma : Plasma vorher : nachher = 1:100 Facit: Kein rhdl bei Patienten mit Sepsis und unbekanntem Erreger Netea, CID 1999

31 Sepsis 2003 % Entfernung des Herdes % Identifikation des Erregers % Entsprechende AB Therapie % Unterstützung der Organfunktionen % Hydrocortison % Antikörper, Anti-Endotoxin, Antikoagulantion, Antizytokine, Homöopathie, Frischplasma, Aslan-Kur, HDL

32 Following on the heels of multiple failed clinical trials of adjunctive therapeutic agents in sepsis, the positive outcome of a recent study using.

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