Herausforderungen und Kontroversen bei der Nierenersatztherapie

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1 WESTFÄLISCHE WILHELMS-UNIVERSITÄT MÜNSTER Herausforderungen und Kontroversen bei der Nierenersatztherapie Beginn der Nierenersatztherapie: Heute Morgen und nie Sonntags? Alexander Zarbock Klinik für Anästhesiologie, operative Intensivmedizin und Schmerztherapie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Alexander Zarbock) Universitätsklinikum Münster, Westfälische-Wilhelms Universität Albert-Schweitzer Campus 1, Münster 1

2 KUMULATIVE INZIDENZ (%) 90-TAGES MORTALITÄT (%) Epidemiologie der dialysepflichtigen AKI 3,50 3,00 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 JAHR JAHR Wann soll mit dem NEV bei kritisch kranken Patienten mit AKI begonnen werden? Wald et al. AJKD 2015

3 Leitlinien

4 Absolute Indikationen Hyperkaliämie Therapieresistente metabolische Azidose Hypermagnesiämie Diuretika-resistente Volumenüberladung Urämisches Syndrom Intoxikationen, Überdosierung von Medikamenten sofortige Initiierung einer Nierenersatztherapie

5 Was ist bei Patienten ohne absolute Indikation? Wenn ich die Antwort wüsste..

6 Leitlinien

7 AKI: eine Systemerkrankung Kritisch kranke Patienten versterben an - nicht mit - einem akuten Nierenversagen!!! Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre 7

8 Akute Nierenschädigung % Mortalität % p = 0,007 p < 0,001 Flüssigkeitstherapie Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre 8 Crit Care Med 2011, 39: 2665

9 Die Flüssigkeitsbilanz beim AKI beeinflusst das Überleben Fluid accumulation, survival and recovery of kidney function in critically ill patients with acute kidney injury Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre Bouchard et al., Kidney International 2009, 76:

10 Wang et al., Crit Care 2015

11 Früher Beginn ist besser. Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre 11 Karvellas et al. Crit Care 2011

12 Keine einheitliche Definition von früh Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre 12 Karvellas et al. Crit Care 2011

13 AKIKI-Studie multizentrische, randomisiert kontrollierte Studie in Frankreich (31 Intensivstationen) Einschlusskriterien: KDIGO Stadium 3 Mindestens eines der folgenden Kriterien: Maschinelle Ventilation Katecholaminpflichtigkeit Alter > 18 Jahre Ausschlusskriterien: Eines der folgenden Kriterien: Harnstoff-N > 112mg/dl Kalium > 6 mmol/l ph < 7.15 Akutes Lungenödem aufgrund Flüssigkeitsüberladung mit schwerer Hypoxämie CKD mit GFR < 30 ml/min AKI durch postrenale Obstruktion, Ligatur der Gefäße, Glomerulopathie Z.n. Nierenersatztherapie bei AKI Z.n. NTX Gaudry et al. NEJM, 2016

14 Flowchart Randomisation Frühgruppe Start NEV innerhalb 6 Std. (KDIGO Stadium 3) Spätgruppe Start NEV bei Erreichen einer klinischen Indikation (BUN > 112mg/dl, K + > 6 mmol/l, ph < 7.15, akutes Lungenödem bei Flüssigkeitsüberladung mit Hypoxämie) (KDIGO Stadium 3 + klinische Indikation) NEV-Verfahren nicht vorgeschrieben (sowohl kontinuierliche als auch intermittierende Verfahren erlaubt) Primäres Zielkriterium: 60-Tages Überlebensrate

15 Baseline n=619 Keine Unterschiede in beiden Studiengruppen

16 Primäres Zielkriterium 60-Tages-Mortalitätsrate: 48.5 % (früh) vs % (spät)

17 Sekundäre Zielkriterien Early (n=311) Delayed (n=308) p-value 28-day all cause mortality, No. (%) 129 (41.6) 134 (43.5) na Patients who received RRT, No. (%) 305 (98) 157 (51) < RRT dependence at day 60, No./total No. (%) 3/157 8/ ICU stay, median (Q1, Q3) days 13 (8, 23) 13 (7, 23) 0.87

18 60-Tage Mortalität Die wahren Zahlen Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre 18

19 Überlegungen... KDIGO Stadium 3 zu spät für den Beginn des NEV? Früheres Stadium besser? Wenn zu frühe Initiierung, unnötige NEV bei möglicher spontaner Erholung?

20 Konzept der Angina renalis Risikofaktoren für AKI Risiko-Identifikation Risiko-Modifikation Klinischer Risiko Score (z.b. Renal Angina) Diagnostik (z.b. pngal) 20 Therapie (z.b. Start NEV) Goldstein et al.cjasn, 2010

21 A

22 ELAIN-Studie monozentrische, randomisiert kontrollierte Studie in Münster Einschlusskriterien KDIGO Stadium 2 trotz Optimierung des (a) intravasalen Volumens, (b) des CI, (c) der Hämodynamik und (d) des intraabdominellen Druckes (< 15mmHg) Mindestens eines der folgenden Kriterien: Schwere Sepsis oder septischer Schock hohe Katecholaminpflichtigkeit Flüssigkeitsüberladung (Verschlechterung des Gasaustausches PaO 2 /F i O 2 < 300mmHg u/o Zunahme des Körpergewichts > 10%) Entwicklung eines nicht renalen SOFA Scores 2 Plasma NGAL > 150 ng/ml Alter Jahre Uneingeschränkte intensivmedizinische Therapie für min. 3 Tage 22 Zarbock et al., JAMA, 2016

23 Ausschlusskriterien CKD ohne Dialysepflichtigkeit (GFR 30 ml/min) vorangegangene Nierenersatztherapie AKI durch Verschluß der A. renalis AKI durch (Glomerulo-) Nephritis, interstitielle Nephritis oder Vaskulitis AKI durch postrenale Obstruktion Schwangerschaft Z.n. Nierentransplantation Hepatorenales Syndrom 23

24 Outcomes Hypothese Eine frühe Initiierung der Nierenersatztherapie bei kritisch kranken Patienten mit AKI senkt die Mortalität innerhalb von 90 Tagen im Vergleich zu später Initiierung. Primäres Zielkriterium 90-Tages Überlebensrate Sekundäre Zielkriterien 28 und 60- Tages Überlebensrate Organdysfunktion Dauer der Nierenersatztherapie Dauer des ICU- und Krankenhausaufenthaltes 24

25 Outcomes Hypothese Der frühe Einsatz des NEV verbessert das Outcome der Patienten durch Reduktion proinflammatorischer Mediatoren im Plasma. Messung verschiedener pro- und antiinflammatorischer Mediatoren im Plasma zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Randomisierung 25

26 Flowchart KDIGO Stadium 2 (Trotz Optimierung) Mindestens eines der folgenden Kriterien: 1. Schwere Sepsis 2. Hoher Katecholamingebrauch 3. Flüssigkeitsüberladung 4. Nicht renaler SOFA score > 2 p-ngal > 150 ng/ml Alter Uneingeschränkte Therapie ja ja Randomisation Frühgruppe Start RRT 8 Std. (KDIGO Stadium 2) Spätgruppe Start RRT bei KDIGO Stadium 3 Schwerpunkte perioperativer Versorgung in Klinik, Forschung und Lehre

27 ELAIN-Studie

28 Baseline Daten Keine Unterschiede in beiden Studiengruppen

29 Primäres Zielkriterium 90-Tages-Mortalitätsrate: 39.3 % (früh) vs % (spät)

30 Sekundäre Zielkriterien 60-day all cause mortality, No. (%) Duration of RRT, median (Q1,Q3), days Recovery of renal function at day 90, No. (%) ICU stay, median (Q1, Q3) days Yes No Early (n=112) Delayed (n=119) p- value Absolute differenc e [95%CI] 43 (38.4) 60 (50.4) % [- 24.8%, 0.7%] OR or HR [95% CI] OR=0.61 [0.36, 1.03] 9 (4, 44) 25 (7, -) [-41, 4] HR=0.69 [0.48, 1.00] 60 (53.6) 52 (46.4) 46 (38.7) 73 (61.3) % [2.2%, 27,6%] 19 (9, 29) 22 (12,36) [-12.0, 4.5] OR=0.55 HR= 0.85 [0.61, 1.19]

31 Pro-inflammatorische Zytokine Early, d0 (n=112) Delayed, d0 (n=119) p-value Early, d1 (n=112) Delayed, d1 (n=119) p-value IL-6, median (Q1, Q3), pg/ml (435.6, ) (217.5, ) (116.5, 901.1) (190.9, ) 0.02 IL-8, median (Q1, Q3), pg/ml (145.5, 568.1) (71.8, 480.5) (28.0, 162.5) (67.3, 373.7) IL-18, median (Q1, Q3), pg/ml (270.7, ) (309.7, ) (351.0, ) (316.0, ) 0.28 IL-10, median (Q1, Q3), pg/ml 51.6 (20.2, 211.2) 45.0 (17.2, 159.9) (12.4, 73.1) 30.7 (13.0, 67.5) 0.72 AKI systemische Erkrankung, die sowohl die Entzündungsreaktionen als auch unterschiedliche Organe beeinflusst

32 AKIKI und ELAIN Mortalität (früh vs. spät) p-wert ELAIN 39.3 vs AKIKI 48.5 vs Unterschiede: Unterschiedliche Definition von früh und spät NEV-Modalitäten Patientenkollektiv Biomarker

33 Was ist bei Patienten ohne absolute Indikation? Ich weiß die Antwort weiterhin nicht..

34 Zusammenfassung Bei lebensbedrohlichen Komplikationen sollte schnellstmöglich ein NEV begonnen werden Bei Patienten ohne absolute Indikation: Früherer Einsatz (KDIGO 2) des NEV reduziert bei schwer kritisch kranken Patienten deutlich die Mortalität (i.vgl. zu KDIGO 3) Translationaler Ansatz mit neuen Biomarkern sinnvoll, um unnötige Nierenersatztherapie zu vermeiden STARRT-AKI und IDEAL-ICU (ohne translationalen Ansatz)