Cortison im Schock. Josef Briegel Klinik für Anästhesiologie Klinikum der Universität München

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1 Congress Innsbruck Freitag, , 09:00 Uhr, Saal Grenoble Sitzung: Therapeutische Konzepte Cortison im Schock Josef Briegel Klinik für Anästhesiologie Klinikum der Universität München

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3 Nobelpreis für Medizin 1950 Abb. 5 Ph.S. Hench ( )

4 Langzeittherapie mit Cortison J.A.M.A., Aug.23, 1952

5 Schocktherapie mit Cortison

6 Entwicklung der Glucocorticosteroide 1948 Cortison (-Acetat) 1948 Hydrocortison 1960 Betamethason 1960 Dexamethason 1964 Prednison 1964 Prednisolon 1965 Methylprednisolon

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8 Glucocorticoide bei Septischen Schock Äquivalente Hydrocortison Dosis (mg) Substitutions- - therapie Therapie mit Stress-Dosen von Hydrocortison Hall Bennet Weil Hoch-Dosis Hoch-Dosis Corticosteroide- Corticosteroid- Therapie Therapie mit synthetischen Glucocorticoiden Motsay Klastersky Jahre Schumer Thompson Lucas Sprung Hinshaw Bone Luce Relative Potenzen / 70 kg Körpergewicht Briegel J Wien Klin Wochenschr. 2000;112:

9 Hoch-Dosis-Glucocorticoide beim septischen Schock

10 In den 80ern diskutierte Indikationen für Hoch-Dosis-Corticosteroide im Schock Septischer Schock Polytrauma Hypovolämer Schock Kardiogener Schock Spinaler Schock Neurogener Schock - Schädel-Hirn-Trauma Anaphylaktischer Schock

11 Spinales Trauma: NASCIS-Studien NASCIS I 1984 Intervention: RCT N = 330 Kein Unterschied The loading dose was 30 mg/kg methylprednisolone (or placebo) over 1 h in High-dose MP Keine Kontrollgruppe a 100 ml infusion. The maintenance dose was 5.4 mg/kg vs. Low-dose methylprednisolone (or placebo) per h for Vorzeitiger 48 h. Studienabbruch MP => 20,2 g Methylprednisolon in 48 h NASCIS II 1990 bei 70 kg/kg N = 162 RCT MP vs naloxone vs placebo Primärer Studienendpunkt negativ Retrospektive Subgruppenanalyse: MP < 8 h besser NASCIS III 1997 RCT MP 24 h vs MP 48 h vs Tirilazad N = 499 Primärer Studienendpunkt negativ Retrospektive Subgruppenanalyse: 48h-MP bei Einschluss zw h besser

12 Corticosteroids in acute traumatic brain injury Risk of death in the corticosteroid-treated group was about 1 2% lower than in controls, but the 95% CI was from 6% fewer to 2% more deaths. Alderson P, Roberts J BMJ 1997;314:1855

13 CRASH-Studie Intervention: The loading dose was 2 g methylprednisolone (or placebo) over 1 h in a 100 ml infusion. The maintenance dose was 0 4 g methylprednisolone (or placebo) per h for 48 h in a 20 ml per h infusion. => 21,2 g Methylprednisolone in 48 h CRASH trial collaborators* Lancet 2004; 364:

14 CRASH-Studie CRASH trial collaborators* Lancet 2004; 364:

15 CRASH-Studie CRASH trial collaborators* Lancet 2005; 365:

16 Anerkannte Indikation für Hoch-Dosis-Cortison im Schock Anaphylaktischer Schock Empfohlene Therapie: Kontrastmittelzwischenfall Transfusionszwischenfall Methylprednisolon 250 mg i.v. Antiobiotikaallergie ( mg i.v.???) Bienenstich Die Therapie des anaphylaktischen Schocks ist bis heute nicht evidenzbasiert.

17 < 300 mg/d Cortisol < 60 Genomic mg/d Prednisolon Effects > 250 mg/d Prednisolon Non-genomic Effects HSP 90 Glucocorticoid Receptor (cgcr) Glucocorticoidreceptorcomplex Cortisol HSP 90 mgc receptor Cell membrane Cell plasm Nucleus m-rna Second Messenger i.e. PKC K + Ca ++ Phospholipid Turnover Free Radicals GRE ngre

18 Anerkannte Indikation für Low-Dose Cortison im Schock Empfohlene Therapie: Endokriner Schock Akute NNR-Insuffizienz Thyreotoxische Krise Myxödem Koma Hypophysäres Koma Hydrocortison 100 mg i.v. / 8h Die Therapie des endokrinen Schocks ist bis heute nicht evidenzbasiert.

19 Kortikosteroidinsuffizienz Critical illness-related corticosteroid beim kritisch insufficiency Kranken (CIRCI) HPA axis Immune Cells Target tissue CRH TNF IL-1 ACTH IL-6 CBG Albumin Free Cortisol GRß Cortisol Glucocorticoid- Receptors (GRα) Nucleus 11β-Hydroxysteroid- Dehydrogenase II Cortisol Cortisone Briegel J Anaesthesist 2009;58:122-33

20 Kortikosteroide bei CIRCI Zielgruppen in klinischen Studien Septischer Schock Septischer Schock nonresponding to corticotropin Spätes ARDS Frühes ARDS oder akuter Lungenschaden Andere Entitäten severe sepsis Herzchirurgische Eingriffe Akute Pankreatitis Weaning Patienten nonresponding to corticotropin

21 Low-dose Steroid Studies in Septic Shock 28-day Mortality Annane D. et al. JAMA 2009; 301:

22 Low-dose Steroid Studies in Septic Shock 28-day Mortality Minneci PC. et al. CMI 2009; 15:

23 JAMA 2002;288:

24 French Multicenter Study: Annane 2002 = Delta Delta Cortisol Cortisol < > 9µg/dl 9µg/dl Annane D et al. JAMA 2002;288:

25 Unterschiede der Studien Ger-Inf-05 CORTICUS SAPS II Chirurgisch / internistisch 1 : 2 2 : 1 Schockdauer (Placebogruppe) 28-Tage Sterblichkeit (Placebo-Gruppe) 216 h 139 h 61 % 32 % Fludrocortison (50 µg p.o.) ja nein Zeitfenster bei Einschluss 8 Stunden 72 Stunden Schockdefinition: SBP < 90 mmhg > 1 Stunde trotz Vasopressortherapie Nicht gefordert unter Vasopressortherapie

26 CORTICUS: Sprung 2008 Sprung CL et al. New Engl J Med 2008;358:

27 Surviving Sepsis Campaign Guidelines: Update 2008 Management der schweren Sepsis H Kortikosteroide Trotz CORTICUS Hydrocortison bis 300 mg/d weiterhin empfohlen, aber nur bei schwerem septischen Schock, wenn Volumentherapie und Vasopressoren den Blutdruck nicht adäquat anheben ( poorly responsive ) (2C). Kein ACTH-Test zur Indikationsstellung (2B) Dellinger CL et al. Crit Care Med 2008;36:

28 CORTICUS Post-hoc-Analysis: Einschlusskriterien wie Ger-Inf-05 Hazard ratio % CI 0.42 to 1.14 P = 0.15 Steroids Placebo Sprung CL et al. New Engl J Med 2008;358: (discussion)

29 Cortison im Schock - bei welcher Indikation? 1. Hoch-Dosis Cortison (z.b. Prednisolon 250 mg): Bei allen Indikationen obsolet (hohe Evidenz), außer beim anaphylaktischen Schock. 2. Empf. Indikationen für low-dose Cortison: - endokriner Schock (Hydrocortison 100mg) - Schock bei Patienten unter Kortikoidlangzeittherapie (z.b. Hydrocortison 10 mg/h) - schwerer septischer Schock, der nur wenig auf Volumen- und Vasopressortherapie anspricht (z.b. Hydrocortison 10 mg/h)

30 Kombinationen und Endokrinologische Interaktionen Biomarker endokrinologischer bei Sepsis Therapieansätze beim septischen Schock? Insulin Cortisol Hydrocortison Vasopressin Arginin-Vasopressin Anitdiuretisches Hormon Fludrocortison

31 COIITSS-Study COIITS Study Investigators: JAMA 2010;303:

32 COIITSS: Steuerung der Insulintherapie Insulin in beiden gruppen COIITS Study Investigators: JAMA 2010;303:

33 COIITSS: Ergebnisse Keine signifikanten Unterschiede Intensive Insulin Therapy (n=255) Conventional Glucose Control (n=254) Hydrocortisone and Fludrocortisone (n=245) Hydrocortisone alone (n=264) In-hospital death 45,9 % 42,9 % 42,9 % 45,8 % Vasopressorfree days LOS ICU LOS ICU survivors LOS Hospital Superinfection 18 % 17 % 22 % * 14 % COIITS Study Investigators: JAMA 2010;303:

34 Vasopressin und Corticosteroide Russell JA et al. Crit Care Med 2009;37:

35 Vasopressin And Septic Shock Trial (VASST) Russell JA et al. N Engl J Med 2008;358:877-87

36 N = 190 Russell JA et al. Crit Care Med 2009;37:

37 N = 589 Russell JA et al. Crit Care Med 2009;37:

38 Vasopressin and steroids Vasopressin No steroids No vasopressin Russell JA et al. Crit Care Med 2009;37:

39 Vasopressin und Kortikosteroide CORTICUS und VASST Russell JA et al. Crit Care Med 2009;37:

40 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!