Disseminierte intravasale Gerinnung auf der ITS Gibt es etwas Neues? Hartmuth Nowak Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum Klinik für

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1 Disseminierte intravasale Gerinnung auf der ITS Gibt es etwas Neues? Hartmuth Nowak Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Michael Adamzik

2 Interessenskonflikte u.a. Vortragshonorare, Beratertätigkeit, Reise- und Kongressunterstützung Astellas Pharma GmbH Bayer Vital GmbH Biotest AG Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Fresenius Kabi Deutschland GmbH Mitsubishi Tanabe Pharma GmbH MSD Sharp & Dohme GmbH 2

3 Lasch HG et al., Am J Cardiol. 1967;20(3):

4 Wada H et al., Am J Hematol. 2010;85(9):

5 Ätiologie der DIC Schnelle Einschwemmung großer Mengen an Prothrombinaktivatoren in den systemischen Kreislauf Operationen Geburtshilfliche Komplikationen (vorzeitige Plazentalösung, Fruchtwasserembolie, Abort) paraneoplastisch Massive Aktivierung der plasmatischen Blutgerinnung auf dem endogenen Weg Fremdoberflächen Mikrozirkulationsstörungen im Schock Extrakorporaler Kreislauf (ECMO, HLM) Gerinnungsaktivierung durch Mediatoren Endotoxine von Bakterien (V.a. gramnegative Sepsis, Waterhouse- Friderichsen-Syndrom) Gando S et al., Nat Rev Dis Primers. 2016;2:

6 Assoziierte Krankheiten mit einer DIC Sepsis / schwere Infektion Potentiell von jedem Mikroorganismus, inkl. Malaria Trauma Schwere Gewebsverletzung SHT Fettembolien Verbrennungen Lebererkrankungen Fulminante Hepatitis Schwere Leberzirrhose Hitzeschlag Organzerstörung Schwere Pankreatitis Maligne Erkrankungen Solide Tumore Hämatologische Krebserkrankungen Geburtshilfliche Komplikationen Prä-Eklampsie und Eklampsie Plazentalösung Amnionflüssigkeit-Embolie HELLP-Syndrom Akute Fettleber Sepsis während der Schwangerschaft Gefäßveränderungen Hämangiome Aneurysmata (z.b. Aorta) Andere vaskuläre Malformationen Schwere toxische oder immunologische Reaktionen Schlangenbisse Drogenabusus Schwere Transfusionsreaktion Transplantatabstoßung Gando S et al., Nat Rev Dis Primers. 2016;2:

7 Pathophysiologie der DIC Andere ex- und intrinsische Stimuli Systemische Gerinnungsaktivierung Fibrin-Clot- Bildung Gewebszerstörung Endotheldefekt Plasminogenaktivierung Thrombozytenund Faktoren- Verbrauch THROMBOSE BLUTUNG 7

8 Boral et al., Am J Clin Pathol 2016;146:

9 Gando S et al., Nat Rev Dis Primers. 2016;2:

10 Wada et al., Journal of Intensive Care 2014, 2:15 10

11 Asakura H, Journal of Intensive Care 2014, 2:20 11

12 Diagnose der DIC im Zeitverlauf Wada H et al., Expert Rev Hematol. 2012;5(6):

13 Thrombin- Antithrombin- Komplexe Aktivität auf Fibrinogen (Fibrinopeptid A oder SF) Akivierung von Protein C Thrombin- Bildung Protein-C-Spiegel Globale Gerinnungstests Antithrombin- Spiegel Thrombozytenzahl Fibrin-Spalt- Produkte / D-Dimere 13

14 ISTH-Score Platelet Count > 100,000/µL (0 points) 50,000/µL - 100,000/µL (1 point) < 50,000/µL (2 points) Increase in Fibrin Markers No change (0 points) Moderate rise (2 points) Strong rise (3 points) Prothrombin Time Prolongation 3 sec or less (0 points) Fibrinogen Level Greater than 1 g/l (0 points) > 3 sec but < 6 sec (1 point) Less than 1 g/l (1 point) Greater than 6 sec (2 points) 0 to 4 points: DIC is not overt, repeat scores in 1-2 days 5 to 8 points: DIC probable, repeat scores daily Taylor FB et al, Thromb Haemost Nov;86(5):

15 ISTH-Score aufgeschlüsselt IF: Infektion SC: Solid Cancer HT: Hämatoonkologischer Tumor Wada H et al., Expert Rev Hematol. 2012;5(6):

16 Bisherige Scoring-Systeme JMHW: Japanese Ministry of Health and Welfare ISTH: International Society on Thrombosis and Haemostasis JAAM: Japanese Association for Acute Medicine Asakura H et al., Thromb J Sep 28;14:42 16

17 JSTH-Score Asakura H et al., Thromb J. 2016;14:42 17

18 Asakura H et al., Thromb J. 2016;14:42 18

19 Evaluation des JSTH-Scores DIC DIC + prä-dic n=108 (DIC auf dem Boden einer Infektion) DIC=63, prä-dic=22, keine DIC=45 Aota T et al., Clinical andapplied Thrombosis/Hemostasis 2017, Vol. 23(6):

20 Vereinfachter JSTH-Score, Mortalitätsraten DIC n=918 retrospektiv Iba T et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2017,

21 Vereinfachter JSTH-DIC-Score Iba T et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2017,

22 Vereinfachter JSTH-DIC-Score Iba T et al., Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2017,

23 Allgemeine Therapiegrundsätze Keine prophylaktische Gabe von Blutkomponenten Gefahr Öl ins Feuer zu gießen Therapie mit Blutkomponenten folgenden Patienten vorbehalten Aktive Blutungen Notwendigkeit der operativen Versorgung Hohes Risiko für Blutungskomplikationen Relative Indikation Blutkomponenten zu geben bei folgenden Werten Quick < 60% Thrombozyten < /µl Fibrinogen < 100 mg/dl Hb < 6-8 g/dl Beendigung der auslösenden Ursache der DIC, z.b. Antibiotika bei Sepsis Boral et al., Am J Clin Pathol 2016;146:

24 Antikoagulation Ansatz zur Hemmung der unkontrolliert ablaufenden Gerinnung Im Falle eine Verbrauchskoagulopathie / Blutungssituation wird der Einsatz jedoch kontrovers diskutiert Antikoagulantien sind beim schweren Trauma, lebensbedrohlichen Blutungen und Hyperfibrinolyse kontraindiziert ISTH Guidance LMWH bei thrombotischem Phänotyp der DIC, keine Evidenz Boral et al., Am J Clin Pathol 2016;146:

25 Wada et al., Journal of Intensive Care 2014, 2:15 25

26 Wada et al., Journal of Intensive Care 2014, 2:15 26

27 Neue Behandlungsoptionen? Antithrombin III TFPI APC Thrombomodulin 27

28 KyberSept-Trial (RCT) n=2314 Schwere Sepsis ATIII ( IE) vs. Humanalbumin 1% (Placebo) Warren BL et al., JAMA. 2001;286(15):

29 Subgruppen-Analyse KyberSept-Trial n=563 (mit DIC) Kienast J et al., J Thromb Haemost. 2006;4(1):

30 p=0,001 n=9075 Schwere Pneumonie mit DIC (Datenbank-Analyse) ATIII (n=2263) Kein ATIII (n=6412) Propensity-Score-Analyse Tagami T et al., J Thromb Haemost 2014;12:

31 DIC resolution rates Disseminierte intravasale Gerinnung auf der ITS Gibt es etwas Neues? n = 307 ATIII < 40% 1500 IE vs IE ATIII an 3 aufeinanderfolgenden Tagen Iba T et al., Crit Care. 2014;18(5):

32 Allingstrup M et al., Intensive Care Med. 2016;42(4): Allingstrup M et al., Cochrane Database Syst Rev. 2016;2:CD

33 Thrombomodulin PC apc II TM 33

34 RCT, n=234 (Patienten mit DIC) ART-123 (rekombinantes humanes Thrombomodulin) vs. Heparin für 6 Tage Saito H et al., J Thromb Haemost. 2007;5(1):

35 p=0,17 RCT (Phase 2b) n=750 ART-123 (rhtm) vs. Heparin Vincent JL et al., Crit Care Med. 2013;41(9):

36 Beobachtungsstudien RCT Disseminierte intravasale Gerinnung auf der ITS Gibt es etwas Neues? DIC resolution rate an Tag 7 Yamakawa K et al., J Thromb Haemost. 2015;13(4):

37 Beobachtungsstudien RCT Disseminierte intravasale Gerinnung auf der ITS Gibt es etwas Neues? Tages-Mortalität Yamakawa K et al., J Thromb Haemost. 2015;13(4):

38 Gando S et al., Nat Rev Dis Primers. 2016;2:

39 Zusammenfassung DIC ist ein Symptomkomplex einer gestörten Gerinnung dem unterschiedliche Krankheiten zu Grunde liegen können Je nach Grundkrankheit können 3 Typen der DIC unterschieden werden Organversagen durch Thrombosen Blutungen / Verbrauchskoagulopathie Ausgeglichene Typen (Koagulation und Antikoagulation in der Waage) Diagnosestellung kann nicht durch einzelne Blutwerte erfolgen, die Klinik und verschiedene Scores müssen gemeinsam betrachtet werden Behandlung Beendigung der Ursache Antikoagulation beim Thrombose-Typ Neue Therapieoptionen verfügbar, aktuell fehlende Evidenz 39

40 H. Nowak Universitätsklinikum Knappschaftskrankenhaus Bochum Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Ruhr-Universität Schauspielhaus Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! rewirpowerstadion Deutsches Bergbaumuseum 40