Eine neue Behandlung der Keratektasie nach LASIK durch Kollagenvernetzung mit Riboflavin/UVA-Licht

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1 Eine neue Behandlung der Keratektasie nach LASIK durch Kollagenvernetzung mit Riboflavin/UVA-Licht A New Treatment of Keratectasia after LASIK with Riboflavin/UVA Light Cross-Linking M. Kohlhaas E. Spoerl A. Speck T. Schilde D. Sandner L. E. Pillunat Zusammenfassung Abstract 430 Hintergrund: Die Keratektasie nach Lasik ist eine der schwerwiegendsten Komplikationen nach refraktiver Laserchirurgie. In der Regel ist eine perforierende Keratoplastik das Mittel der Wahl, eine Keratektasie zu behandeln und eine ansprechende Sehschärfe zu erreichen. Patienten und Methode: Wir berichten über 1 Patientin, 2 Augen, die 4 Wochen nach Lasik eine Keratektasie entwickelt hat. Bei einer ausgeprägten Keratektasie wurde 10 Monate nach Lasik bds. eine Verfestigung des Hornhautkollagens mittels Riboflavin/UVA-Vernetzung durchgeführt. Ergebnisse: Aufgrund des induzierten Kollagen-Crosslinkings wird der biomechanische Zustand der Hornhaut stabilisiert und eine Progression der Keratektasie verhindert. Die postoperative Refraktion und Topographie sind seit 18 Monaten stabil. Schlussfolgerung: Mittels Kollagen-Crosslinking (Vernetzung) kommt es zu einem Versteifungseffekt in den vorderen Anteilen des Hornhautstromas. Durch diese Zunahme der biomechanischen Stabilität kann eine Progression einer Keratektasie nach Lasik mit relativ einfachen Mitteln aufgehalten werden. Schlüsselwörter Keratektasie Lasik Hornhautvernetzung Crosslinking Riboflavin Background: Keratectasia is one of the most severe complications after refractive laser surgery. Usually penetrating keratoplasty is the treatment of choice to achieve an optical rehabilitation in such cases. Patients and Methods: We report on a female patient who developed keratectasia in both eyes 4 weeks after LASIK. Due to a severe keratectasia 10 months after LASIK, a treatment with riboflavin/uva cross-linking was performed. Results: Due to the induced collagen cross-linking the biomechanical status of the cornea was stabilized and a progression of the keratectasia was prevented. The postoperative refraction and corneal topography have been stable for 18 months. Conclusion: Collagen cross-linking leads to a stiffening of the anterior parts of the corneal stroma. The increase of biomechanical stability can stop the progression of a keratectasia after LASIK by means of a simple procedure. Key words Keratectasia LASIK corneal cross-linking riboflavin Einleitung Eine Laser in situ keratomileusis (Lasik) zur Korrektur eines myopen Astigmatismus entfernt in der Regel Gewebe in einem Durchmesser zwischen 6 und 8 mm und bis zu einer Dicke von ca. 130 m. Die Operation schwächt die biomechanische Festigkeit der Hornhaut, da die effektive Hornhautdicke aufgrund der Flapdicke plus der Ablationstiefe reduziert wird [6]. Die Kom- Institutsangaben Universitäts-Augenklinik Carl Gustav Carus Dresden Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Markus Kohlhaas Universitäts-Augenklinik Carl Gustav Carus Dresden Fetscherstraße Dresden markus.kohlhaas@uniklinikum-dresden.de Eingegangen: Angenommen: Bibliografie Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York DOI /s ISSN

2 mission für refraktive Chirurgie in Deutschland empfiehlt eine Hornhautrestdicke von 250 m für das stromale Bett, die nicht unterschritten werden darf. Eine Vielzahl von Komplikationen nach Lasik sind beschrieben, nur wenige wie z. B. postoperative Keratitiden oder eine korneale Keratektasie sind wirklich dauerhaft visusbedrohend. In den meisten publizierten Keratektasiefällen nach Lasik entwickelten die Augen eine progressive zentrale oder inferior gelegene Krümmungszunahme, die mit einem progressiven myopischen Brechungsfehler und einer progressiven Hornhautverdünnung einherging. Die Ektasie kann dabei innerhalb weniger Wochen bis zu 45 Monate postoperativ auftreten [1, 3 5, 10, 15]. Wir möchten über eine 25-jährige Patientin berichten, die an beiden Augen eine Keratektasie nach Lasik (Korrektur eines myopen Astigmatismus) entwickelte und bei der wir als Behandlung erstmalig ein Kollagen-Crosslinking mittels Riboflavin/UVA-Bestrahlung durchführten. Patientenvorstellung Die 25-jährige Patientin stellte sich im November 2001 mit einem bds. myopen Astigmatismus in der Universitäts-Augenklinik Dresden zur Frage einer refraktiven Korrektur vor. Die Patientin berichtete, dass die Brillenrefraktion seit mehr als 5 Jahren stabil gewesen sei. Kontaktlinsen wurden nie getragen. Der myope Astigmatismus betrug am OD: 3,75, 1,25, 58 und am OS: 4,5, 1,0, Der bestkorrigierte Visus lag bds. bei 1,0. Die zentrale Hornhautdicke wurde mittels Ultraschallpachymetrie (Fa. Technomed) am OD mit 550 m und am OS mit 570 m gemessen. Die Topographie zeigte bds. einen Astigmatismus mit der Regel, OD: 39,54 in 138/41,9 in 1038, OS: 40,74 in 1698/41,99 in 798 (Abb.1 und Abb. 2). Die Lasik erfolgte beidseits in typischer Weise. Der oberflächenparallele Mikrokeratomschnitt wurde mit dem Amadeus-Mikrokeratom mit einer Fußplattendicke von 160 m bds. problemlos durchgeführt. Eine intraoperative Messung der Flapdicke fand nicht statt. Die anschließende Ablation erfolgte mittels Schwind ESIRIS Excimer-Laser mit einem Durchmesser von 6,5 mm und Abb. 1 Präoperative Topographie OD (Visus: 3,75 1, ,0). 431 Abb. 2 Präoperative Topographie OS (Visus: 4,5 1, ,0). Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222:

3 einer Tiefe von OD: 61 m, OS: 71 m, so dass eine theoretische Reststromadicke von m verblieb. Der postoperative Visus betrug bds. s. c. 1,0. Ergebnisse der Topographieverläufe nach Lasik teren Verlauf nahm die inferior gelegene Keratektasie beidseits deutlich zu mit abnehmender Sehschärfe (Abb. 3 und Abb. 4). Im zehnten Monat nach Lasik erfolgte dann das Kollagen-Crosslinking mittels Riboflavin/UVA-Bestrahlung. 432 Bereits im ersten Monat nach Lasik zeigte sich bds. in der Topographie eine diskrete Keratektasie, die bis zum neunten Monat postoperativ deutlich zunahm. Im Folgenden werden die Keratometerwerte pro Auge (Tab.1, OD und OS) von prä- bis 9 Monate postoperativ (nach Lasik) aufgelistet. In der Tabelle sind eine Zunahme der Keratometerwerte sowie eine deutliche Drehung der Achslage zu erkennen, was für die Progredienz einer Keratektasie typisch ist. Der Patientin wurde im vierten Monat postoperativ angeraten, eine beidseitige Hornhautstabilisierung mittels der Vernetzungsbehandlung durchführen zu lassen. Da der Visus noch s. c. zwischen 0,8 bis 1,0 lag, lehnte die Patientin den Eingriff ab. Im wei- Tab. 1 Darstellung des Verlaufs der Keratometerwerte vor und bis 9 Monate nach Lasik K1 (D) Achse (8) K2 (D) Achse (8) Differenz OD prä-op. 39, , ,96 1 Woche 36, , ,98 2 Monate 36, , ,25 4 Monate 35, , ,27 9 Monate 36, , ,57 OS prä-op. 40, , ,24 1 Woche 37, , ,63 2 Monate 37, , ,62 4 Monate 36, , ,39 9 Monate 34, ,12 5 4,25 Operatives Vorgehen beim Kollagen-Crosslinking mittels Riboflavin/UVA-Bestrahlung Die Behandlung erfolgte in lokaler Tropfanästhesie mit Proparakain AT 0,5%. Im Zentrum der Hornhaut wurde auf einer Fläche von 8 9 mm Durchmesser eine Epithelabrasio durchgeführt. Diese ist notwendig, weil sonst die Epithelschicht das Eindringen von Riboflavin in das Hornhautstroma verhindert. Als Photosensibilisator wurde eine 0,1 %ige Riboflavinlösung (10,95 mg Riboflavin-5-phosphat in 10 ml 20%iger Dextran-T-500-Lösung) auf die Hornhaut getropft und mit UVA-Licht der Wellenlänge von 370 nm und der Bestrahlungsintensität von 3 mw/cm 2 mit einem Abstand von ca. 1 cm für 30 min bestrahlt. Als UVA-Strahlungsquelle dienten zwei UVA-Leuchtdioden mit einer Strahldivergenz von 108. Ein UV-Messgerät LaserMate-Q (Laser 2000, Wessling, BRD) in 1 cm Abstand diente zur Überprüfung der Bestrahlungsintensität von 3 mw/cm 2 vor der Behandlung. Während der Bestrahlung wurden im Intervall von 5 min 1 2 Tropfen Riboflavin auf die Hornhaut getropft. Nach Abschluss der Behandlung erfolgte bis zum Epithelschluss eine antibiotische Augensalbentherapie (Ofloxacin). Im Folgenden werden die Keratometerwerte pro Auge (Tab. 2, OD und OS) von 1 Monat bis 18 Monate postoperativ (nach Vernetzung) aufgelistet. Es zeigt sich, dass durch die Vernetzungsbehandlung die K-Werte annähernd stabil bleiben. Auch die Achsenlage zeigt keine deutliche Veränderung mehr. Die ¾nderung des Astigmatismus (Differenz der K-Werte) vor und nach der Vernetzung ist in Abb. 5 grafisch für beide Augen dargestellt. Auf den folgenden Abbildungen (Abb. 6 bis Abb. 9) sind die Topographieverläufe am rechten und am linken Auge nach der Ver- Abb. 3 Topographie OD 9 Monate post Lasik (Visus: 0,5 2, ,9). Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222:

4 Abb. 4 Topographie OS 9 Monate post Lasik (Visus: 0,25 1, ,8). netzungsbehandlung dargestellt. Auch hier zeigt sich, dass nach anfänglicher deutlicher Progredienz die Keratektasie nach Vernetzung zum Stillstand gekommen ist. Diskussion Mit der hier erstmals vorgestellten Methode der Kollagenvernetzung und Hornhautstabilisierung ist eine Erweiterung des therapeutischen Spektrums bei einer Keratektasie nach Lasik gegeben. Während bisher nur eine lamelläre oder perforierende Keratoplastik oder neuerdings auch intrastromale Ringsegmente [7] als Ultima Ratio zum Einsatz kommen, können bereits jetzt Keratektasien im Frühstadium stabilisiert werden, wodurch eine Progression mit allen zu erwartenden Komplikationen vermieden wird. Das Prinzip der beschriebenen Behandlung beruht auf der photochemischen Vernetzung der Kollagenfasern der Hornhaut und findet z.b. auch in der Industrie zur Härtung von Lacken und Plastikwerkstoffen in ähnlicher Weise Anwendung. Bei der UVA- Bestrahlung der Hornhaut werden Kollagen-Crosslinks durch die bei der Bestrahlung entstehenden Sauerstoffradikale induziert, wobei das Riboflavin als Photosensibilisator wirkt und den Vernetzungseffekt potenziert. Es kommt dabei zu einer mechanischen Stabilisierung der Hornhaut ähnlich wie nach Formalinoder Glutaraldehydfixation, dessen Verfestigungseffekt jedem Pathologen aus der täglichen Praxis bekannt ist und auch auf der Erhöhung der Crosslinks im Gewebe beruht. Eine künstliche In-vivo-Stabilisierung der Hornhaut mit gesicherter Verfestigung ergäbe eine sinnvolle Prävention. In früheren Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die Hornhaut mittels einer Riboflavin/UVA-Bestrahlung signifikant stabilisiert werden kann [11 13, 19]. In einer experimentellen Untersuchung an enukleierten Schweineaugen konnten wir nämlich zeigen, dass eine Verfestigungswirkung nur im ersten Drittel (ca. 200 m) des Hornhautstromas erfolgt [14]. In diesen Untersuchungen wurden jeweils von einem Auge zwei Flaps von 200 m Dicke geschnitten und daraus Streifen von 5 mm Breite und 7 mm Länge präpariert. Zur Charakterisierung der Festigkeit wurden mit einem Materialtester Tab. 2 Darstellung des Verlaufs der Keratometerwerte 1 bis 18 Monate nach Vernetzung mit Riboflavin und UVA-Bestrahlung Dioptrien LASIK K1 (D) Achse (8) K2 (D) Achse (8) Differenz OD 1 Monat 40, , ,51 2 Monate 39, , ,99 4 Monate 38, , ,41 9 Monate 39, , ,71 18 Monate 41, , ,43 OS 1 Monat 36, ,0 48 5,62 2 Monate 36, , ,16 4 Monate 37, ,1 50 6,04 9 Monate 39, , ,35 18 Monate 37, , ,43 Astigmatismus Vernetzung linkes Auge rechtes Auge Zeit in Monate Abb. 5 Grafische Darstellung der Astigmatismusveränderung (Differenz der K-Werte) vor und nach der Vernetzung für beide Augen. Lasik zum Zeitpunkt 0, Zunahme der Keratektasie bis zum 10. Monat, Stabilisierung der Keratektasie über den Verlauf von 18 Monaten. Spannungs-Dehnungskurven gemessen. Die Festigkeit der ersten behandelten Flaps war signifikant (p = 0,001) höher im Vergleich zu den zweiten behandelten Flaps und zu den Kontrollflaps. Die zweiten behandelten Flaps sind nur minimal fester als die zweiten 433 Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222:

5 Abb. 6 Topographie OD 12 Monate post Vernetzung (Visus: 0,5 2, ,8). 434 Abb. 7 Topographie OS 12 Monate post Vernetzung (Visus: 1,5 2, ,8). Abb. 8 Topographie OD 18 Monate post Vernetzung (Visus: 0,5 2, ,8). Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222:

6 Abb. 9 Topographie OS 12 Monate post Vernetzung (Visus: 1,5 1, ,8). unbehandelten Flaps. Die Spannung der zweiten unbehandelten Flaps ist zwar geringer als die der ersten unbehandelten, aber der Unterschied erreicht keine Signifikanz. Eine Erklärung für die Tiefenwirkung ist uns aus früheren Messungen bekannt [11 14, 19]. Es besteht eine homogene Riboflavinkonzentration über der gesamten Hornhaut. Der Verfestigungseffekt hängt allein von der UVA-Bestrahlungsstärke ab. 65 % der UVA-Strahlung werden in den ersten 200 m absorbiert, da eine exponentielle Abnahme der Bestrahlungsstärke entsprechend dem Lambert-Beer-Gesetz besteht. Die Behandlung der Hornhaut mit Riboflavin und UVA bewirkt daher nur eine Verfestigung der oberen m. Warum es bei unserer Patientin postoperativ zu einer beidseitigen Keratektasie gekommen ist, bleibt u. E. unklar. Anamnestisch bestand eine stabile Refraktion seit mehr als 5 Jahren. Die Familienanamnese war leer. Kontaktlinsen wurden nie getragen. Eine Atopie mit Augenreiben bestand nicht. Die Hornhautdicke lag präoperativ im Normbereich zwischen 550 und 570 m. In der Topographie zeigte sich ein Astigmatismus nach der Regel mit vielleicht etwas asymmetrischem Bow-Tie-Muster. Die Höhen-/ Brechkraftdifferenz zwischen oberer und unterer Hornhauttopographie war weniger als 0,5 Dioptrien. Insofern spricht auch von Seiten der Anamnese und des morphologischen Befundes alles gegen einen Forme-fruste-Keratokonus. Experimentelle biomechanische Untersuchungen, welche die Festigkeit von Keratokonushornhäuten und normalen Hornhäuten vergleichen, zeigen eine signifikant reduzierte Festigkeit in Keratokonushornhäuten [2]. Eine solche Untersuchung an Forme-fruste-Keratokonusaugen ist uns nicht bekannt. Als Erklärung kommen u. E. nur zwei Möglichkeiten in Betracht. Es lag präoperativ doch ein Forme-fruste-Keratokonus im frühesten Frühstadium vor, der sich dann postoperativ zu einer fulminanten Keratektasie entwickelte. Oder die intendierte Flapdicke von 160 m betrug mehr als 160 m, so dass eine Reststromadicke von unter 250 m resultierte. Aus den Ergebnissen der Flap Thickness Study Group ist bekannt, dass das Amadeus-Mikrokeratom mit einer Einschubplatte von 160 m Flaps von 180 +/ 35 m (Minimum: 60 m, Maximum: 246 m) Dicke schneidet [9]. Aus eigenen (nicht publizierten) intraoperativen Messungen der Flapdicke an 108 Augen wissen wir, dass unser Amadeus-Mikrokeratom eine maximale Dicke von 195 m schneidet. Daher kommt u. E. die zweite Möglichkeit als Erklärung der postoperativen Keratektasie nicht infrage. In erster Linie ist die neue Behandlungsmethode zur Hornhautstabilisierung geeignet, die weitere Progression einer Keratektasie nach Lasik oder eines Keratokonus zu stoppen [8, 16, 17]. Eine Verringerung der Keratektasie mit Abflachung der Krümmungsradien und Verbesserung der Sehschärfe ist zum Teil möglich [8]. Langzeitstudien müssen Klarheit über die Dauer des Effekts zeigen. Aufgrund der geringen Kosten und Unkompliziertheit der Behandlung, Nebenwirkungen [8, 16 18] traten in unserem Nachkontrollzeitraum von 5 Jahren bisher nicht auf, sollte jede Keratektasie nach Lasik oder auch jeder nachweislich progrediente Keratokonus frühzeitig mit einem Kollagen-Crosslinking mittels Riboflavin/UVA-Licht behandelt werden, um aufwändige Operationen mit allen dazugehörigen Komplikationen zu vermeiden. Literatur 1 Amoils SP, Deist MB, Gous P et al. Iatrogenic keratectasia after laser in situ keratomileusis for less than 4 to 7 diopters of myopia. J Cataract Refract Surg 2000; 26: Andreassen TT, Simonsen TH, Oxlund H. Biomechanical properties of keratoconus and normal corneas. Exp Eye Res 1980; 31: Binder PS. Ectasia after laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 2003; 29: Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222:

7 4 Geggel HS, Talley AR. Delayed onset keratectasia following laser in situ keratomileusis. J Cataract Refract Surg 1999; 25: Lafond G, Bazin R, Lajoie C. Bilateral severe keratoconus after laser in situ keratomileusis in a patient with form fruste keratoconus. J Cataract Refract Surg 2001; 27: Kampmeier J, Spraul CW, Buchwald HJ et al. Refraktive Chirurgie. Klin Monatsbl Augenheilkd 2004; 221: R1 R28 7 Pokroy R, Levinger S, Hirsh A. Single intacs segment for post-laser in situ keratomileusis keratectasia. J Cataract Refract Surg 2004; 30: Sandner D, Spörl E, Kohlhaas M et al. Collagen Crosslinking by Combined Riboflavin/Ultraviolet-A (UVA) treatment can stop the progression of Keratoconus. Invest. Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: E-Abstract Solomon KD et al. Flap thickness study group. Flap thickness accuracy: Comparison of 6 microkeratomes. J Cataract Refract Surg 2004; 30: Seiler T, Quurke AW. Iatrogenic keratectasia after LASIK in a case of forme fruste keratoconus. J Cataract Refract Surg 1998; 24: Spörl E, Huhle M, Kasper M et al. Erhöhung der Festigkeit der Hornhaut durch Vernetzung. Der Ophthalmologe 1997; 94: Spoerl E, Huhle M, Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res 1998; 66: Spörl E, Schreiber J, Hellmund K et al. Untersuchungen zur Verfestigung der Hornhaut am Kaninchen. Der Ophthalmologe 2000; 97: Unger G, Schilde T, Spoerl E et al. Evaluation of the stiffening effect of riboflavin/uva treatment in different depth of the cornea. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: E Abstract Wang JC, Hufnagel TJ, Buxton DF. Bilateral keratectasia after unilateral laser in situ keratomileusis: A retrospective diagnosis of ectatic corneal disorder. J Cataract Ref Surg 2003; 29: Wollensak G, Spörl E, Seiler T. Behandlung von Keratokonus durch Kollagenvernetzung. Der Ophthalmologe 2003; 100: Wollensak G, Spoerl E, Seiler et al. Riboflavin/Ultraviolet induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol 2003; 135: Wollensak G, Spoerl E, Wilsch M et al. Endothelial cell damage after riboflavin-ultraviolet-a-treatment in the rabbit. J Cataract Ref Surg 2003; 29: Wollensak G, Wilsch M, Spoerl E et al. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/uva. Cornea 2004; 23: Kohlhaas M et al. Eine neue Behandlung Klin Monatsbl Augenheilkd 2005; 222: