Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht

Transkript

1 Übersicht 723 Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht Collagen Cross-Linking with Riboflavin and UVA Light Autoren A. Hoyer 1, E. Spörl 2, L. E. Pillunat 2 Institute 1 Augenklinik, Elblandklinikum Radebeul 2 Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde, Universitätsklinikum Dresden Schlüsselwörter Kornea Kollagenvernetzung Keratokonus Key words cornea collagen cross-linking keratoconus eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI s Online-Publikation: Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Dr. Anne Hoyer Augenklinik Elblandkliniken Meißen GmbH & Co. KG Elblandklinikum Radebeul Heinrich-Zille-Str Radebeul Tel.: ++ 49/3 51/ Fax: ++ 49/3 51/ Anne.Hoyer@elblandkliniken.de Zusammenfassung Hintergrund: Seit 1998 wird die Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht bei Patienten mit einem progressiven Keratokonus eingesetzt und ist heutzutage fast schon Standardtherapie des progressiven Keratokonus. Methode: Patienten mit einem progressiven Keratokonus (d.h. Änderung von Kmax um 1dpt, Verschlechterung des Visus im letzten Jahr oder mehr als einmal in den letzen 2 Jahren Notwendigkeit neuer Kontaktlinsenanpassung) und einer Mindesthornhautdicke von 400 µm werden seit 1998 im Rahmen einer von der Ethikkommission genehmigten Studie (EK ) vernetzt. Ergebnisse: In die Auswertung wurden 153 Augen von 111 Patienten mit einer Mindestnachkontrollzeit von 12 Monaten und einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren eingeschlossen. Die Keratektasie nahm signifikant im ersten Jahr nach Vernetzung um 2,28 dpt ab. Der Visus verbesserte sich signifikant um mindestens eine Zeile bzw. blieb stabil (d. h. keine Zeile Visusverlust) im ersten Jahr bei 73%. Im zweiten und dritten Jahr nach Behandlung verzeichneten wir stabile Befunde. Unter Berücksichtigung der kleiner werdenden Patientenzahl kann auch für die folgenden Jahre eine Befundstabilisierung angenommen werden. Kein Patient zeigte schwerwiegende, therapierefraktäre Komplikationen. Drei Patienten mussten innerhalb des ersten Jahres aufgrund einer Progression bei exazerbierter Neurodermitis re-vernetzt werden. Schlussfolgerung: Es finden sich bisher zahlreiche, ermutigende Veröffentlichungen zur Kollagenvernetzung bei Keratokonus. Die Ergebnisse unserer Studie hinsichtlich Visusverbesserung und Abnahme der Hornhautkrümmung bestätigen die Daten bisher veröffentlichter und noch laufender Arbeiten. Es weist somit vieles darauf hin, dass die Kollagenvernetzung eine effektive Therapieoption für den Keratokonus zu sein scheint. Neben den Abstract Purpose: Since 1998 collagen cross-linking is used for patients with progressive keratoconus. Today it can almost be considered as the standard therapy. Methods: Patients with progressive keratoconus and minimal corneal thickness of 400 µm have been cross-linked within a study (EK ) approved by the ethical committee since An increase of the maximum K-value by 1 D within the last year, patient s statement of deteriorating visual acuity or the necessity of new contact len fitting more than once in 2 years were considered as progression. Results: The analysis includes 153 eyes of 111 patients with a minimal follow-up of 12 months and a maximum follow-up of 6 years. The keratectasia significantly decreased in the 1 st year by 2.28 D. The visual acuity improved significantly by at least one line or, respectively, remained stable (i. e., no line loss) in the 1st year in 73%. The results remained stable over the next two years. Despite the low number of patients with a follow-up longer than 3 years and therefore limited statistical statement power, our results still indicate a long-term stabilisation or, respectively, improvement after collagen cross-linking. We saw no severe side-effects. Three patients with an exacerbated neurodermitis showed continuous progression of keratoconus and were cross-linked again. Conclusions: To date there have been numrrous promising publications on collagen cross-linking for keratoconus. The results of this study indicate that collagen cross-linking appears to be an effective therapeutil option for progressing keratoconus. Besides the clinical there are enormous economical and psychosocial benefits. Cross-linking is an out-patient, minimally-invasive, cost-effective treatment with minimal strain for the persons concerned. Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227:

2 724 Übersicht klinischen Vorteilen dieser Behandlung imponieren die ökonomischen und psychosozialen Aspekte. Einleitung Seit 1998 wird die Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht bei Patienten mit einem progressiven Keratokonus eingesetzt. Trotzdem diese Therapie nach wie vor keinen Platz im Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen gefunden hat, wird sie mehr und mehr angewendet und ist sie heutzutage fast schon Standardtherapie des progressiven Keratokonus. Der Vorteil der Kollagenvernetzung gegenüber den sonst zur Verfügung stehenden operativen Therapien ist die Tatsache, dass sie ambulant durchführbar, minimalinvasiv, komplikationsarm, kostengünstig und für die Betroffenen wenig belastend ist. Der Keratokonus ist eine meist bilaterale Erkrankung, die vorwiegend jüngere Patienten betrifft [1]. Sie hat somit oft eine dramatische Auswirkung auf die weitere Lebensplanung [2]. Der Verlauf der Erkrankung ist sehr variabel. Er erstreckt sich von nur geringem irregulärem Astigmatismus bis zu starker Sehbeeinträchtigung infolge zunehmender Protrusion und subepithelialer Vernarbung. Oft kommt dann nur noch die lamelläre oder perforierende Keratoplastik infrage [3], um eine Visusrehabilitation und somit Rückkehr in ein annähernd normales Leben zu ermöglichen. Die genaue Ursache der Erkrankung, die zu den biomechanischen Veränderungen führt, ist nach wie vor unklar. Biochemische und immunhistochemische Untersuchungen an den Proteoglykanen der Grundsubstanz weisen auf Unterschiede zwischen der normalen Hornhaut und dem Keratokonus hin [4 6]. Enzymveränderungen mit erhöhter Expression von lysosomalen und proteolytischen Enzymen [4, 7 9] sowie vermindertem Gehalt von Proteaseinhibitoren [9, 10] konnten nachgewiesen werden. Die Folge ist ein Abbau an Kollagen. Untersuchungen zeigen eine verminderte Anzahl und Dicke [4] und eine veränderte Anordnung der kollagenen Lamellen des Stromas [11, 12]. Die klinische Auswirkung dessen ist die Stromaausdünnung und Protrusion der Hornhaut. Um dem Prozess der progredienten Verdünnung der Hornhaut und somit der Krankheitsprogression entgegenzuwirken, wurde an der Augenklinik des Universitätsklinikums Dresden eine photooxidative Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UV-Licht entwickelt. Bei diesem Vernetzungsprozess entstehen zusätzliche kovalente Bindungen zwischen den Kollagenmolekülen, die das Kollagengerüst stabilisieren. Wegen des Molekulargewichts von Riboflavin (376 g/mol) würde ein intaktes Epithel eine Diffusionsbarriere sein. Daher kann nur nach Entfernung des Epithels Riboflavin das Hornhautstroma penetrieren. Für die Diffusion von Riboflavin in die tieferen Schichten der Hornhaut benötigt es Zeit ( Abb. 1). Nach 30 min ist in einer 400 µm dicken Hornhaut die Riboflavinkonzentration auf Höhe des Endothels hoch genug [13], um entsprechend des Lambert-Beer-Gesetzes Endothel und intraokuläre Strukturen suffizient zu schützen. Ist die Stromadicke kleiner als 400 µm, muss eine hypoosmolare Riboflavin-Lösung verwendet werden, um die Hornhautdicke auf 400 µm anzuschwellen. Riboflavin hat 2 Absorptionsmaxima: 365 nm und 430 nm. Aufgrund des höheren Energiegehalts wird bei einer Bestrahlung mit 365nm eine größere Vernetzungswirkung erzielt [14]. Daher wird UVA-Licht einer Wellenlänge von 370 nm für die Bestrahlung verwendet. Damit wird erreicht, dass ungefähr 90% des UV-Lichts in einer 400 µm dicken deepithelisierten Hornhaut absorbiert werden und somit keine Gefahr für Endothel, Linse und Retina besteht. Bei einer Bestrahlungsintensität von 3 mw/cm 2 ist die optimale Bestrahlungszeit 30 min [15, 16]. Eine signifikante Zunahme der biomechanischen Festigkeit beginnt nach 15 min. Eine Bestrahlung länger als 45 min bringt keine weitere Verfestigung. Die Behandlung wird ambulant durchgeführt. Nach topischer Anästhesie mit Proxymetacainhydrochlorid-AT 0,5% erfolgt die notwendige Epithelabrasio von 9 mm Größe. 30 min vor der Bestrahlung wird 0,1%iges Riboflavin auf die Hornhaut getropft. Danach wird UVA-Licht mit einer Wellenlänge von 370 nm und einer Bestrahlungsintensität von 3 mw/cm 2 in einem Durchmesser von 8 mm auf die zentrale Hornhaut appliziert. Die Bestrahlungsfläche von 8 mm garantiert eine Vernetzung nur der zentralen Hornhaut, während Limbus, Sklera und Becherzellen unversehrt bleiben. Während der Bestrahlung von insgesamt 30 min, werden im Intervall von 5 min nochmals Tropfen Riboflavinlösung auf die Hornhaut gegeben. Dies hält die notwendige Absorption aufrecht und vermeidet ein Austrocknen der Hornhaut ( Abb. 2). Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht Mit der photooxidativen Kollagenvernetzung mit Riboflavin und UVA-Licht können wir ein begrenztes Areal in einer kurzen Zeit behandeln. Riboflavin ist ein nicht toxisches und wasserlösliches Vitamin (B2). Bei der Vernetzungsbehandlung hat es 2 wichtige Funktionen: die Absorption der UV-Strahlung und als Photosensibilisator die Erzeugung von reaktiven Sauerstoff-Spezies (Singulett Sauerstoff). In Kombination mit UV- Licht bildet Riboflavin Radikale, die die Vernetzungen erzeugen. Eine signifikante Zunahme der biomechanischen Festigkeit wird dadurch erreicht. Abb. 1 Intrastromale Verbreitung von 0,1% Riboflavin im Hornhautstroma zu verschiedenen Zeiten nach Applikation des Riboflavins auf die Hornhautoberfläche. Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227:

3 Übersicht 725 Abb. 2 Behandlungsparameter. Als UVA-Strahlungsquelle stehen heutzutage Bestrahlungsgeräte verschiedener Firmen zur Verfügung z. B. das UV-X (Fa. Peschke, Nürnberg). Es arbeitet mit UVA-Dioden und sorgt für eine homogene Bestrahlungsintensität von 3 mw/cm 2 in einer Distanz von 5 cm innerhalb eines Durchmessers von 8 mm. Somit können lokale Bestrahlungsspitzen, sogenannte hot Spots vermieden werden. Hot Spots sind die Ursache für lokale Schädigungen des Endothels. Eine homogene Bestrahlung der Hornhaut ist die Voraussetzung einer sicheren Behandlung. Nach der Bestrahlung werden antibiotische Augentropfen (Vigamox AT, Alcon Pharma GmbH) appliziert und eine therapeutische Kontaktlinse eingesetzt und mit einem Verband abgedeckt. Vor dem Entscheid zum Einsatz therapeutischer Kontaktlinsen wurde eine antibiotische (Floxal AS, Dr. Gerhard Mann GmbH) und eine epithelialisierungsfördende Augensalbe (VitA-POS, Ursapharm) auf das Auge aufgetragen. Des Weiteren bekommt der Patient Schmerzmittel (Ibuprofen 400) verschrieben, wobei diese mittlerweile durch die geringeren Schmerzen infolge der Kontaktlinse kaum noch notwendig werden. Bis zum epithelialen Verschluss verbleibt die Kontaktlinse auf dem Auge und werden Vigamox AT 3 tgl. verabreicht. Ab dem Tag des Epithelschlusses im Schnitt am 3. oder 4. Tag nach Behandlung werden für weitere 3 Wochen steroidhaltige Augentropfen (Dexa EDO AT 3 tgl., Dr. Gerhard Mann GmbH) verordnet im Sinne einer antiödematösen und antientzündlichen Nachbehandlung und als Prophylaxe einer möglichen Haze-Bildung. Bei Oberflächenbenetzungsstörung kann außerdem künstliche Tränenflüssigkeit verschrieben werden. Dresdner Behandlungsergebnisse Unsere Ergebnisse basieren auf der Auswertung der Patienten, die zwischen 1998 und 2007 an unserer Einrichtung im Rahmen einer von der Ethikkommission genehmigten Studie (EK ) mit der Kollagenvernetzung behandelt wurden. Alle Patienten wiesen eine Progression des Keratokonus auf und hatten eine Mindesthornhautdicke von 400 µm. Als Progression galt eine Zunahme des maximalen K-Wertes um mindestens 1 dpt innerhalb des letzen Jahres vor Behandlung, die Angabe einer Verschlechterung des Visus oder die Notwendigkeit einer neuen Kontaktlinsenanpassung mehr als einmal in den letzen 2 Jahren. In die Auswertung wurden 153 Augen von 111 Patienten mit einer Mindestnachkontrollzeit von 12 Monaten und einer maximalen Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren eingeschlossen. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 28 Jahren ± 17 Monaten. Der mittlere präoperative bestkorrigierte Visus in logmar lag bei 0,4 ± 0,3. Die mittleren präoperativen Werte für den Keratometerwert des Apex waren 62,6 ± 12,7 dpt, für den maximalen Keratometerwert 53,7 ± 7,5 dpt und für den Astigmatismus 6,5 ± 4,4 dpt. Alle Werte verbesserten sich signifikant bereits im ersten Jahr nach Behandlung. Es zeigte sich eine Verbesserung des Visus um mindestens eine Zeile bzw. eine Stabilität des Visus bei 73% der behandelten Augen (p < 0,01). Der Astigmatismus verringerte sich durchschnittlich um 0,9 dpt (p < 0,01), wobei er bei 46% der behandelten Augen um mindestens 0,5 dpt abnahm. Der Keratometerwert des Apex nahm im Schnitt um 2,28 dpt ab (p < 0,01), bei 60,7% der behandelten Augen verringerte er sich um mindestens 0,5 dpt. Der maximale Keratometerwert nahm im Schnitt um 1,35 dpt ab (p < 0,01), verringerte sich bei 54,9% um mindestens 0,5 dpt ( Tab. 1, Abb. 3 6). Lediglich 3 unserer Patienten wiesen bei einer exazerbierten Neurodermitis innerhalb des ersten Jahres nach Behandlung eine fulminate Progression auf (bei 2 Patienten Zunahme des maximalen K-Wertes um mindestens 1 dpt, bei einem Patienten Abnahme der Hornhautdicke von 420 auf 370 µm) und erhielten eine Re-Vernetzung. In allen 3 Fällen handelte es sich um Männer. Keiner von ihnen hatte vor der Erst-Vernetzung einen maximalen Keratometerwert von > 58 dpt und keiner von ihnen hatte eine Hornhautdicke von < 420 µm. Der Visus war bei 2 Patienten 0,4, bei einem 0,8. Auffällig war, dass alle 3 kurz vor dem Nachweis der Progression des Keratokonus aufgrund der Exazerbation ihrer Neurodermitis eine hoch dosierte orale Prednisolontherapie erhalten hatten. Dass hoch dosiertes Prednisolon einen signifikanten Einfluss auf die Abnahme der biomechanischen Festigkeit der Hornhaut hat, konnte schon experimentell an Schweinehornhäuten gezeigt werden [17]. Gleichzeitig zur Re-Vernetzung erfolgte durch die behandelnden Dermatologen eine Therapieoptimierung. In der weiteren Nachbeobachtungszeit konnte damit für diese 3 Patienten eine Befundstabilität verzeichnet werden. Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227:

4 726 Übersicht Im zweiten und dritten Jahr nach Behandlung verzeichneten wir stabile Befunde zum ersten Jahr nach Behandlung. Die Ergebnisse der folgenden Jahre sind unter Berücksichtigung der kleiner werdenden Patientenzahl zu betrachten. Von einer Befundstabilisierung kann dennoch ausgegangen werden ( Tab. 1, Abb. 3 6). Komplikationen wie ausbleibende Reepithelisierung, schwere Oberflächenbenetzungsstörungen oder Limbusstammzelldefizienz wurden bei keinem Patienten im Rahmen der Nachbeobachtung gesehen. Ein Patient musste wegen einer Keratitis nachbehandelt werden, die unter der eingeleiteten medikamentösen Therapie jedoch rasch beherrscht werden konnte und folgenlos ausheilte. Wie von u. a. Mazzotta et al. [18] und Herrmann et al. [19] beschrieben, beobachteten auch wir vereinzelt subepitheliale Trübungen. Diese regredierten unter lokaler Steroidtherapie jedoch vollständig. Nebenwirkungen wie Endothelzellschäden oder Kataraktbildung sind bei Berücksichtigung der Ergebnisse experimenteller In-vitro- und In-vivo- Studien und klinischer Anwendungsbeobachtungen und den daraus resultierenden Empfehlungen (Hornhautdicke mindestens 400 µm, Behandlungsarameter) [13, 20 26] nicht zu er- Kmax Apex in dpt 1. Jahr (n = 153) 2,29 ± 8,8 (71,7%) 2. Jahr (n = 68) 3,27 ± 6,57 (83,3%) 3. Jahr (n = 35) 4,34 ± 7,84 (83,9%) 4. Jahr (n = 16) 4,66 ± 8,1 (84,3%) Kmax in dpt 1,35 ± 3,9 (80,5%) 2,07 ± 4,15 (82,2%) 2,73 ± 3,66 (85%) 1,83 ± 2,8 (94,8%) Astigmatismus in dpt 0,90±3,67 (76,3%) 1,18±3,95 (75,8%) 1,64±3,04 (90%) 1,40±1,83 (95%) bestkorrigierter Visus (logmar) 0,07 ± 0,26 (72,7%) 0,07 ± 0,23 (80,3%) 0,14 ± 0,18 (97%) 0,16 ± 0,13 (95%) 5. Jahr (n = 5) 1,40 ± 4,56 2,47 ± 2,18 1,47±3,39 0,13 ± 0,29 6. Jahr (n = 8) 2,95 ± 2,35 2,93 ± 1,95 1,05±1,80 0,18 ± 0,06 Tab. 1 Mittlere Änderung der Kontrollparameter nach Vernetzung. Prozentwerte in Klammern geben die Häufigkeit für Verbesserung und Gleichbleiben der Parameter an. Abb. 3 Änderung des bestkorrigierten Visus (in logmar) im Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren. Abb. 5 Änderung des Keratometerwerts des Apex (in dpt) im Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren. Abb. 4 Änderung des Astigmatismus in der zentralen 3 mm-zone (in dpt) im Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren. Abb. 6 Änderung des maximalen Keratometerwerts in der zentralen 3 mm-zone (in dpt) im Nachbeobachtungszeitraum von 6 Jahren. Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227:

5 Übersicht 727 warten und es fand sich dafür auch bei keinem unserer Patienten ein Anhalt. Zusammenfassung Es finden sich bisher zahlreiche, ermutigende Veröffentlichungen zur Kollagenvernetzung bei Keratokonus. Die Ergebnisse unserer Studie hinsichtlich Visusverbesserung und Abnahme der Hornhautkrümmung bestätigen die Daten bisher veröffentlichter [26 30] und noch laufender Arbeiten. Es weist somit vieles darauf hin, dass die Kollagenvernetzung eine effektive Therapieoption für den Keratokonus zu sein scheint, mit der wir eventuell den Zeitpunkt einer Keratoplastik hinauszögern oder gar unnötig machen können. Ziel der Behandlung ist ein Stopp der Progression der Erkrankung. Nach der Kollagenvernetzung kommt es zu ungerichteten, also nicht vorhersagbaren Veränderungen der Hornhautparameter. Wie an unseren Ergebnissen zu sehen, kommt es im Mittel zu einer Verbesserung des Astigmatismus und auch des Visus. Es gibt aber auch Patienten, bei denen eine deutliche Zunahme des Astigmatismus mit folglicher Visusabnahme zu verzeichnen ist. Es gibt Untersuchungen, die aus der Lage des Apex Rückschlüsse auf das Ergebnis ziehen. Je weiter der Apex von der vertikalen Mittellinie entfernt ist, umso schlechter sind die zu erwartenden Ergebnisse [31]. Patienten mit großen Abweichungen sollte man demzufolge weniger Hoffnungen machen. Auch scheint der präoperative Keratometerwert wichtig für die Prognose. Für unsere, seit 1998 laufende Studie war der päoperative Keratometerwert kein Ausschlusskriterium. Erst neueste Studien [32] konnten zeigen, dass bei sehr hohen K-Werten (K > 58dpt) der Erfolg der Kollagenvernetzung nicht so gut ist. Hohe K-Werte meist verbunden mit dünner Hornhaut und spätem Keratokonus-Stadium sind außerdem mit einem höheren Risiko für Narbenbildung assoziiert [33]. Bezüglich des präoperativen Visus als Ausschlusskriterium gibt es differierende Meinungen. Schlagen Koller, Mrochen und Seiler [32] vor, Patienten mit Visus > 20/25 auszuschließen, fordert Kohlhaas, die Kollagenvernetzung so früh wie möglich durchzuführen. Wenn eine Krankheitsprogression nachgewiesen wird, sollte auch bei Visus von 1,0 und guter Verträglichkeit der formstabilen Kontaktlinsen behandelt werden [34]. Bei Neurodermitis-Patienten muss offensichtlich neben den generellen Empfehlungen auch der Status der dermatologischen Erkrankung berücksichtigt werden. Ob systematische Besonderheiten bei diesen Patienten zu finden sind, muss in größeren Studien geklärt werden. Aufgrund des progressiven Charakters des Keratokonus war bislang meist die einzig bleibende Therapieoption die perforierende oder lamelläre Keratoplastik. Dabei handelt es sich um ein risikobehaftetes, aufwendiges, kosten- und zeitintensives Verfahren. Der betroffene Patient ist häufig Monate bis Jahre auf eine intensive medikamentöse Nachbehandlung und engmaschige augenärztliche Kontrollen angewiesen, muss sich außerdem meist im beruflichen und privaten Alltag bedeutend einschränken. Abgesehen von den möglichen intraoperativen Komplikationen und dem möglichen postoperativ komplizierten Verlauf wie Abstoßungsreaktion, Transplantatversagen, Sekundärkatarakt oder Glaukom sind Keratokonusrezidive der Spenderhornhaut beschrieben. Bei der Kollagenvernetzung imponieren neben den klinischen Vorteilen die ökonomischen und psychosozialen Aspekte. Es handelt es sich um eine ambulant durchführbare, minimalinvasive, komplikationsarme, kostengünstige Behandlung, die für den Betroffenen wenig belastend ist. Da der Keratokonus nach wie vor keine heilbare Erkrankung ist, durch Erhöhung der biomechanischen Stabilität der Hornhaut mittels Ribolfavin- und UV-induzierter Kollagenvernetzung es aber möglich scheint, die Progression des Keratokonus zu stoppen, sollte möglichst frühzeitig die progressionsaufweisende Keratokonushornhaut vernetzt werden. Möglicherweise kann in Zukunft eine weitere Visusverbesserung durch Kombination mit visusverbessernden Maßnahmen wie intrastromale Ringe [35], topografiegesteuerte PRK [36], Thermokeratoplastik usw. angestrebt werden, wobei dies noch Gegenstand der Forschung ist. Widmung Herrn Prof. Dr. W. Behrens-Baumann zum 65. Geburtstag gewidmet. Interessenkonflikt: Nein Literatur 1 Zadnik K et al. Baseline Findings in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: Kymes SM, Walline JJ, Zadnik K et al. Quality of life in keratoconus. Am J Ophthalmol 2004; 138: Maeno A, Naor J, Lee HM et al. Three decades of corneal transplantation: indications and patient characteristics. Cornea 2000; 19: Rehany U, Lahav M, Shoshan S. Collagenolytic activity in keratoconus. Ann Ophthalmol 1982; 107: Sawaguchi S, Yue BYJT, Chang SHL et al. Proteoglycan molecules in keratoconus corneas. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991; 32: Wollensak J, Buddecke E. Biochemical studies on human corneal proteaglycans-a comparison of normal and keratoconic eyes. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1990; 228: Kao WWY, Vergnes JP, Ebert J et al. Increased collagenase and gelatinase activities in keratoconus. Biochem Biophys Res Commun 1982; 107: Sawaguchi S, Yue BYJT, Sugar J et al. Lysosomal enzyme activities in keratoconus. Arch Ophthalmol 1989; 107: Zhou L, Sawaguchi S, Twining SS et al. Expression of degradative enzymes and protease inhibitors in corneas with keratoconus. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: Kenney MC, Nesburn AB, Burgeson RE et al. Abnormalities of the extracellular matrix in keratoconus corneas. Cornea 1997; 16: Daxer A, Fratzl P. Collagen fibril orientation in the human corneal stroma and its implication in keratokonus. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38: Radner W, Zehetmayer M, Skorpik C et al. Zur Anordnung der kollagenen Lamellen beim Keratokonus. Spektrum Augenheilkd 1996; 10: Spoerl E, Mrochen M, Sliney D et al. Safety of UVA-riboflavin cross-linking of the cornea. Cornea 2007; 26: Spoerl E, Huhle M, Seiler T. Induction of cross-links in corneal tissue. Exp Eye Res 1998; 66: Ahearne M, Yang Y, RThen KY et al. Non-destructive mechanical chracterization of UVA/riboflavin crosslinked collagen hydrogels. Br J Ophthalmol 2008; 92: Schreiber J. Verfestigung der Hornhaut durch UVA 365 nm und Riboflavin oder durch Glutaraldehyd. Dissertation. TU Dresden. Dresden; Spoerl E, Zubaty V, Terai N et al. The Influence of High-dose Cortisol on the Biomechanics of the Cornea. J Cataract Refract Surg 2009; 25: Mazzotta C, Balestrazzi A, Baiocchi S et al. Stromal haze after combined riboflavin-uva corneal collagen cross-linking in keratoconus: in vivo Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227:

6 728 Übersicht confocal microscopic evaluation. Clin Experiment Ophthalmol 2007; 35: Herrmann CIA, Hammer T, Duncker GIW. Haze-Bildung nach Vernetzungstherapie bei Keratokonus. Der Ophthalmologe 2007; 105: Mazzotta C, Balestrazzi A, Traversi C et al. Treatment of Progressive Keratoconus by Riboflavin-UVA-Induced Cross-Linking of Corneal Collagen. Cornea 2007; 26: Seiler T, Hafezi F. Corneal Cross-Linking-Induced Stromal Demarcation Line. Cornea 2006; 25: Spörl E, Schreiber J, Hellmund K et al. Untersuchungen zur Verfestigung der Hornhaut am Kaninchen. Ophthalmologe 2000; 97: Wollensak G, Iomdina E, Ditter DD et al. Wound Healing in the Rabbit Cornea After Corneal Collagen Cross-Linking With Riboflavin and UVA. Cornea 2007; 26: Wollensak G, Spörl E, Reber F et al. Corneal Endothelial Cytotoxicity of Riboflavin/UVA Treatment in vitro. Ophthalmic Res 2003; 35: Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-a-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg 2003; 29: Wollensak G, Spörl E, Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-A-induced crosslinking for the treatment of keratoconus. Am J Ophthalmol 2003; 135: Agrawel VB. Corneal collagen cross-linking with riboflavin and ultraviolet a light for keratoconus: results in Indian eyes. Indian J Ophthalmol 2009; 57: Caporossi A, Baiocchi S, Mazzotta C et al. Parasurgical therapy for keratoconus by riboflavin-ultraviolet type A rays induced cross-linking of corneal collagen - Preliminary refractive results in an Italien study. J Cataract Refract Surg 2006; 32: Fournié P, Galiacy S, Arné JL et al. Corneal collagen cross-linking with ultraviolet-a light and riboflavin for the treatment of progressive keratoconus. J Fr Ophtalmol 2009; 32 (1): Vinciguerra P, Albè E, Trazza S et al. Refractive, topographic, tomographic, and aberrometric analysis of keratoconic eyes undergoing corneal cross-linking. Ophthalmology 2009; 116: Tu KL, Aslanides IM. Orbscan II anterior elevation changes following corneal collagen cross-linking treatment for keratoconus. J Cataract Refract Surg 2009; 25: Koller T, Mrochen M, Seiler T. Complication and failure rates after corneal crosslinking. J Cataract Refract Surg 2009; 35: Raiskup F, Kißner A, Hoyer A et al. Narbenbildung nach Hornhautvernetzung beim Keratokonus. Der Ophthalmologe / s y 34 Kohlhaas M. Hornhautvernetzung keine Spätmaßnahme. Z prakt Augenheilkd 2009; 30: Chan CC, Sharma M, Wachler BS. Effect of inferior-segment Intacs with and without C3-R on keratoconus. J Cataract Refract Surg 2007; 33: Kanellopoulos AJ, Binder PS. Collagen Cross-Linking (CCL) with sequential topography-guided PRK. A temporizing alternative for keratoconus to penetrating keratoplasty. Cornea 2007; 26: Hoyer A et al. Kollagenvernetzung mit Riboflavin Klin Monatsbl Augenheilkd 2010; 227: