Lipidtherapie! kardiovaskuläres Risiko! Update Lipidmanagement! Lipidmanagement Update ! Th. Stulnig 2014! 1!

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1 Lipidmanagement Update ! Bezirksärztetreffen, 1110 Wien, Update Lipidmanagement! Univ.Prof.Dr. Thomas Stulnig! Klin. Abt. Endokrinologie und Stoffwechsel! Klinik für Innere Medizin III! Medizinische Universität Wien! Update Lipidmanagement! 1. Lipide & Risiko! 2. Therapie aktuell! 3. Neue Entwicklungen! kardiovaskuläres Risiko! Abschätzung des vaskulären Risikos! Neben Störungen des Fettstoffwechsels sind klassische Risikofaktoren:! 1) Alter: Männer > 45 J., Frauen > 55 J.! 2) Positive Familienanamnese für prämature KHK! Männer < 55 Jahren! Frauen < 65 Jahren! Lipidtherapie! 3) Rauchen! 4) Hypertonie (>140/90mmHg oder antihypertensive Therapie)! 5) HDL < 40mg/dl! Negativer Risikofaktor:! HDL > 60mg/dl! jedenfalls hohes oder sehr hohes Risiko! Patienten mit Diabetes ohne MCI haben ein ähnliches CV Risiko wie Patienten mit St. p. MCI: East West Study! 7-Jahres-Inzidenz CV Ereignisse (%)! 50! 40! 30! 20! 10! 0! p<0.001! n=1304! Kein Diabetes (n=1373)! n=69! ns! n=890! p<0.001! n=169! Diabetes (n=1059)! kein MCI! St. p. MCI! SM Haffner, N Engl J Med 1998;339: ! Th. Stulnig 2014! 1!

2 Lipidmanagement Update ! Abschätzung des vaskulären Risikos! Risiko für Abschätzung des vaskulären Risiko für Risikos! kardiovaskulären Tod! Myokardinfarkt! Risikomodifizierende Faktoren: Bei Personen mit niedrigem oder mittlerem Risiko rechtfertigen, soweit klinisch verfügbar, folgende Hinweise auf subklinische Atherosklerose bzw. Endorganschäden die Zuordnung zur jeweils höheren Risikokategorie! Lp(a) > 30 mg/dl! hscrp > 3 mg/l! Lp-LPA2 > 200 ng/ml! Hyperhomocysteinämie > 1,6 mg/l (12 μmol/l)! Intima-media-Dicke > 800 μm! Knöchel-Arm-Index < 0,9! Koronarer Kalzium-Score > 75. Perzentile! linksventrikuläre Hypertrophie! metabolisches Syndrom! gestörte Glukosetoleranz! SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) System schätzt das 10-Jahresrisiko von Personen an einem Gefäßereignis zu versterben! Framingham Tabelle Bestimmung des absoluten 10-Jahres-Risikos für tödl. und nicht tödl. MI, plötzlicher Herztod.! Risikoabschätzung mit SCORE/NZ Charts: Zusatzkriterien!! Immer im Zusammenhang mit der klinischen Beurteilung!! Risiko kann über- und unterschätzt werden, je nachdem, ob das Risiko in diesem Land dzt. fallend oder steigend ist!! Das Risiko für Frauen erscheint niedriger als für Männer, da das Risiko um 10-Jahre verschoben ist! Gefäßereignisse sind z.b.: Herzinfarkt, Schlaganfall, Aortenaneurysma.! Bei der Berechnung berücksichtigt werden: Geschlecht, Raucherstatus, systol. Blutdruck, Alter, Gesamtcholesterin! Österreich ist ein Hochrisikoland! European guidelines on CV-disease prevention, Atherosclerosis 194 (2007) 1 45! Wenn 2 oder mehr (2+) RF OHNE KHK oder KHK-Äquivalent vorliegen, Bestimmung des absoluten 10-Jahres- KHK-Risikos lt. Framingham Tabelle;.! Bei der Berechnung berücksichtigt werden: Geschlecht, Alter, Gesamtcholesterin, Raucherstatus, HDL-C, syst. Blutdruck.! Das Risiko ist höher als angegeben!! für adipöse und sesshafte Personen!! bei positiver Familienanamnese für prämature KHK!! für sozial schwache Personen!! bei Diabetes (Risiko 5x bei Männern, 3x bei Frauen erhöht)!!!! bei niedrigem HDL-C oder hohen TG!! asymptomatischen Personen mit präklinischer Atherosklerose (zb in Karotis-Sonographie)! Authors/Task Force Members, Eur Heart J 2007;28:2375:2414! Lipid-Zielwerte in Abhängigkeit vom CV-Risiko! SEHR HOCH (Ziel LDL-C < 70) NZ-Score >20%!! ACS!! stabile KHK + Diabetes Typ 2!! stabile KHK + metabol. Syndrom!! pavk!! progr. KHK trotz LDLC <100! CTT Results Beziehung zwischen Reduktion von CV Ereignisse und der LDL-C Reduktion! LDLC -40 mg/dl! HOCH (Ziel LDL-C < 100)!! SCORE >5% Framingham >20% NZ >15%!! KHK!! cavk!! Diabetes Typ 2!! Diabetes Typ 1 >40 Jahre!! Nephropathie! KHK -25%! Th. Stulnig 2014! 2!

3 Lipidmanagement Update ! LDL-C: Je niedriger, desto besser! Relative Risikoreduktion der Statin- Therapie unabhängig vom Ausgangsrisiko! 3,7! 1! Relatives KHK Risiko (Log Skala)! 2,9! 2,2! 1,7! 1,3! 1,0! 0! 40! 70! 100! 130! 160! 190! LDL-C (mg/dl)! SM Grundy, Circulation 2004;110: ! Signifikante Risikoreduktion auch bei Personen mit niedrigem Ausgangsrisiko!! CTT Trialists, Lancet 2012;380:581 90! Verhinderte CVD Ereignisse in Abhängigkeit vom Ausgangsrisiko! hohes/sehr hohes Risiko! intensive Lipidtherapie! mmol/l * 39 = mg/dl! CTT Trialists, Lancet 2012;380:581 90! Meta-Analyse kardiovaskulärer Endpunkte bei intensiver vs. moderater Statintherapie! Patienten mit stabiler KHK (TNT, IDEAL) oder akutem Koronarsyndrom (PROVE IT-TIMI22, A-to-Z)! ACC/AHA Leitlinien 2013 Derzeit sehr kontrovers diskutiert! 4 Hauptprofiteure einer Statintherapie! 1. klinisch manifeste ASCVD*! 2. LDLC 190 mg/dl! 3. Diabetes mit LDLC mg/dl J, ohne ASCVD! Jahres ASCVD-Risiko 7.5% J, ohne ASCVD oder Diabetes! 16% Risikoreduktion für Myokardinfarkt oder koronarem Tod; kein Einfluss auf nicht-kardiovaskuläre oder Gesamt-Mortalität! CP Cannon, JACC 2006;48:438-45! *ASCVD, atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung! NJ Stones, Circulation 2013; publ. Nov 12! Th. Stulnig 2014! 3!

4 Lipidmanagement Update ! ACC/AHA Leitlinien 2013! Lipidmanagement aktuell! 1. Lipide & Risiko! 2. Therapie aktuell! 3. Neue Entwicklungen! *ASCVD, atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung! NJ Stones, Circulation 2013; publ. Nov 12! Ernährungstherapie bei erhöhtem Cholesterin Die isolierte Hypercholesterinämie (d. h. ohne eine begleitende Erhöhung der Triglyzeride) ist typischerweise charakterisiert durch die Erhöhung des Gesamt- und vor allem des LDL-Cholesterins. Eine Hypercholesterinämie tritt meist unabhängig vom Körpergewicht auf, kann aber durch Übergewicht verschlechtert werden. Eine Ernährungsumstellung zielt besonders auf eine Veränderung der Nahrungsfette ab. Ernährung bei Hyperlipidämie! Maud_Blutfette_ganz_7mm :04 Uhr Seite 1 Wichtigste Ernährungsmaßnahmen bei zu hohem Cholesterinspiegel ohne auf richtig gutes Essen zu verzichten! Genießen Sie weiterhin und gönnen Sie sich leckere Thunfischsteaks, fettfreie Kartoffelchips oder Cholesterinzufuhr verringern Himbeer-Joghurt-Schnitten und holen Sie sich viele weitere Kochideen Die Cholesterinzufuhr sollten bei erhöhten Cholesterinwerten auf aus den Sie über 80 köstlichen Rezepten in diesem Buch! 200 mg pro Tag beschränken! Ihr Plus Über 80 leckere Kochideen Ballaststoffzufuhr erhöhen Tipps für das Essen unterwegs oder im Restaurant Ballaststoffe helfen mit, einen erhöhten Cholesterinspiegel zu senken! Mit speziellen Empfehlungen bei zu hohem Cholesterinspiegel erhöhten TrigylceridwertenHülsenfrüchten und GeBallaststoffe sind v. a. in und Vollkornprodukten, müse enthalten. Körpergewicht reduzieren (bei Übergewicht) Bei Vorliegen von Übergewicht oder Fettleibigkeit sollte eine Reduktion des Körpergewichtes unbedingt erreicht werden! Transfettsäuren meiden ISBN Transfettsäuren lassen die Cholesterinwerte, besonders das LDLCholesterin, ansteigen und gehen mit einem erhöhten Risiko für HerzKreislauf-Erkrankungen einher. Ernährung bei erhöhten Blutfettwerten: Cholesterin & Triglyzeride Auf die Fettqualität achten Fette tierischen Ursprungs enthalten viele gesättigte Fettsäuren, außerdem Cholesterin, womit sie das Serum-Cholesterin erhöhen. Pflanzliche Fette hingegen sind cholesterinfrei und bestehen aus ungesätköstlich essen bei erhöhten Blutfettwerten und Cholesterin tigten Fettsäuren, die das Cholesterin und besonders das schlechte Ein zu hoher Cholesterinspiegel oder erhöhte Triglyceridwerte lassen sich LDL-Cholesterin senken. in vielen Fällen durch richtige Ernährung deutlich verbessern und das, maudrich.gesund essen maudrich. gesund essen Reduktion der Gesamtfettmenge in der Nahrung Eine Normalisierung einer übermäßigen Fettzufuhr hilft bei der Gewichtsreduktion und der Reduktion der Cholesterinwerte. Thomas Stulnig, Simone Moosheer Ernährung bei erhöhten Blutfettwerten: Cholesterin & Triglyzeride Über 80 Rezepte Mediterrane Kost! Reichlich Konsum von! Gemüse, Hülsenfrüchte! Früchte! Nüsse! Olivenöl! fettarme Milchprodukte! Fisch, Omega-3 Fettsäuren! weißes Fleisch! Mäßiger Konsum von! Alkohol (Rotwein)! Geringer Konsum von! rotem Fleisch, verarbeitetes Fleisch! raffinierte Kohlenhydrate! vollfette Milchprodukte! T Stulnig & S Moosheer, 2013, Facultas-Verlag! 26 PREDIMED: Primärer Endpunkt (Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod)! 41 kcal% Fett!! Years! R Estruch, N Engl J Med 2013;368: ! Th. Stulnig 2014! PREDIMED: Subgruppenanalyse zum primären Endpunkt! R Estruch, N Engl J Med 2013;368: ! 4!

5 Lipidmanagement Update ! Lipidsenker-Überblick! Medikamentengruppe! Wirkung! Einsatzgebiet! Statine! LDL-C "! TG 0/"! (HDL-C #)! Ezetimibe! LDL-C ",!! wenig TG "! Gallensäurebinder! LDL-C ", HDL-C (#), TG #! Hypercholesterinämie, komb. Hyperlipidämie! Kombination mit Statinen bei KHK! Hypercholesterinämie in Komb mit Statinen! Fibrate! TG ", HDL-C #! komb. Hyperlipidämie! Nikotinsäure ± Laropiprant! Omega-3 Fettsäuren! TG!", (HDL-C ##! ")! TG ", antiatherogen, antiarrhythmisch! + Statin bei HDL/TG Problem! post MCI! Empfehlung! ESC/EAS Leitlinien 2011 für das Lipid-Management! Zur Erreichung der Zielwerte Statine bis zur höchsten empfohlenen oder höchsten tolerierten Dosis verschreiben! Bei Statin-Unverträglichkeit, Gallensäurebinder ((oder Nikotinsäure)) erwägen! Bei Statin-Unverträglichkeit ev. einen Cholesterin-Absorptionsblocker allein oder in Kombination mit einem Gallensäurebinder ((oder Nikotinsäure)) erwägen! Bei Nicht-Erreichen des Zielwertes, Kombination eines Statins mit einem Cholesterin-Absorptionsblocker ((oder Nikotinsäure)) erwägen! Empfehlungsklasse! Evidenzklasse! I! A! IIa! B! Die (potente) Statintherapie: einzige IA-Empfehlung der ESC/EAS!! IIb! C! IIb! C! Eur Heart J 2011;32: ! Change in LDL-C levels with increasing statin dose Results from the VOYAGER individual patient data meta-analysis! Change in LDL-C from baseline (%)! Dose (log scale)! 5 mg! 10 mg! 20 mg! 40 mg! 80 mg! -39 (n=670)! -27 (n=365)! -36 (n= 7837)! -44 * (n=11690)! -33 (n=2929)! -41 # (n=3908)! -50 (n=3554)! *p<0.001 rosuvastatin 10 mg vs atorvastatin 10 mg and 20 mg; simvastatin 10 mg, 20 mg and 40 mg! p<0.001 rosuvastatin 20 mg vs atorvastatin 20 mg and 40 mg; simvastatin 20 mg,40 mg and 80mg! p<0.001 rosuvastatin 40 mg vs atorvastatin 40 mg and 80 mg; simvastatin 40 mg and 80 mg! # p<0.05 atorvastatin 20 mg vs rosuvastatin 5 mg! ## p<0.05 atorvastatin 80mg vs rosuvastatin 5mg and 10mg! Adapted from Nicholls S et al. Am J Cardiol 2010; 105:69-75)! -39 (n=548)! -46 (n=1324)! -55 (n=2983)! -45 (n=479)! -50 ## (n=2072)! Was bringt eine Dosissteigerung 20mg auf 80mg Simvastatin?! Simvastatin 80mg zeigt gegenüber Simvastatin 20mg keinen Benefit.! US-Arzneimittelbehörde FDA rät von hochdosieretem Simvastatin 80 mg ab! Die Myopathie-Rate steigt ums 17fache!!! 80mg Simvastatin erfordert ein verstärktes Leber-Monitorierung! Drei Monate nach Dosiserhöhung und danach regelmäßig (z.b. halbjährlich) während des ersten Behandlungsjahrs (Fachinformation).! Immediate Release, Nov. 2008, Clinical Trial Service Unit & Epidemiological Studies Unit, University of Oxford.! Prädispositionen für Statin-Intoleranz!! Alter >65 Jahre!! Genetische Prädisposition!! Komorbiditäten, besonders Niere und Leber!! Hypothyreose!! Frühere Intoleranz auf ein anderes Statin!! Bestehende Muskelerkrankung, -beschwerden!! unerklärte Erhöhung von Leberwerten!! Wechselwirkungen mit Medikamenten, die den Abbau der Statine hemmen!! Alkoholkonsum, Grapefruit Saft!! intensive körperliche Aktivität! Fibrate Wirkung!! Aktivatoren des Kernrezeptors PPARα!! Hemmen periphere Lipolyse und vermindern hepatische Triglyzeridproduktion!! Wirkungen! $ Triglyzeride " 50%! $ LDL-C ±! $ HDL-C # 15-25%!! Indikationen! $ Hypertriglyzeridämie (Typ IV und V)! $ Kombinierte Hyperlipidämie (Typ IIb) bes. bei niedrigem HDL-C!! Interventionsstudien! $ HHS, VA-HIT, BIP, LOCAT, BECAIT, DAIS! $ bei Diabetes-Pat.: FIELD, ACCORD! G Fernandez, Cleve Clin J Med 2011;78, ! Th. Stulnig 2014! 5!

6 Lipidmanagement Update ! Meta-Analysis on Fibrate Effects on CHD in "dyslipidemia"! ω3 PUFA Präparationen! Fischöle! Stabilisatoren! 35% RRR in pts. with dyslipidemia! Pestizide! Quecksilber! Hochgereinigte Omega-3 PUFA (EPA, DHA)! Dyslipidemia (approx.): triglycerides 200 mg/dl & HDL-C < mg/dl! Tocopherole (Vitamin E)! andere "natürliche" Antioxidantien! Kontamination! Nachteile: Geschmack, meist geringer ω3 PUFA Gehalt! zb Thunfischöl: ca. 30% ω3 PUFA; EPA:DHA 1:2! re-esterifizierte Triglyzeride oder Ethyl-Ester! Medikament: Omacor, Corbene ; 84% ω3 PUFA! IFOS-getestete Nahrungsergänzungsmittel (>60% Omega-3)! FM Sacks, NEJM 2010;363:692-3! JELIS Studie: primärer Endpunkt! gesamte Population Primärprävention Sekundärprävention Lipidmanagement aktuell! 1. Lipide & Risiko! 2. Therapie aktuell! 3. Neue Entwicklungen! kombinierter koronarer Endpunkt durch EPA signifikant verbessert! auch in der Sekundärpräventionsgruppe signifikant! kein signifikanter Effekt in der Primärprävention (kaum Events)! M Yokoyama, Lancet 2007;369: ! CETP Hemmung im Cholesterinstoffwechsel! Lipideffekte der CETP Hemmer (% vs Baseline)! LPL LPL LPL HL HL Dosis (mg/d) HDL-C % LDL-C % TG % RR-/Aldoanstieg Torcetrapib ja Dalcetrapib nein Anacetrapib nein Evacetrapib nein CETP-Inhibitor Recycling adapted from HB Brewer, Am J Cardiol 2003;92:10K-16K! Th. Stulnig 2014! Adaptiert nach Cannon C, JAMA 306:2154;2011.! 6!

7 Lipidmanagement Update ! Alipogene Tiparvovec (Glybera ) bei LPL-Defizienz! Zulassung durch EMA 2012! Risk Factors for Cardiovascular Disease! Clinical Benefit by Statins through Reduction of LDL-Cholesterol and Inflammation (CRP)! comparable! risk! S Kaptoge, N Engl J Med 2012;367: ! Lowering CRP and LDLC are Equally Important for Clinical Efficacy! PM Ridker, J Throm Heamost 2009;7:332-9! Anti-Inflammatory Drugs for CHD Prevention: Methotrexate in Rheumatoid Arthritis! JUPITER subanalysis! Rosuvastatin 20 mg qd! P Ridker, Lancet 2009;373: ! Th. Stulnig 2014! R Micha, Am J Card 2011;108: ! 7!

8 Lipidmanagement Update ! CCR2 Inhibitors to Prevent Atherosclerotic Disease in Development! Lipidmanagement aktuell! Das kardiovaskuläre Risiko bestimmt das Therapieziel! Hoch- und Höchst-Risikopatienten identifizieren und effektiv mit Statin behandeln! Zielwerte werden oft nur durch hoch potente Statine erreicht! Wirkstärke/NW/Interaktionen/EKO der Statine beachten!! Wirkung von Gallensäurebindern (und Ezetimibe) wenig belegt; Nikotinsäure nicht mehr erhältlich! Triglyzerid-Senkung durch Fibrate (bei Dyslipidämie DM/MetS) und hochdosierte Omega-3 Fettsäuren! Exzessive Hypertriglyzeridämie: an Zentrum vorstellen! Entzündung: hscrp als zusätzlicher Risikomarker! YS Kang, Exp Opin Inv Drugs 2011;20:745-56! Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!! Th. Stulnig 2014! 8!