Hämophilie Update Pädiatrietage der ÖGKJ Nov 2012

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1 Hämophilie Update Pädiatrietage der ÖGKJ Nov 2012 Christoph Male Universitätsklinik f. Kinder- und Jugendheilkunde

2 Prophylaxe macht s möglich

3 Übersicht Hämophilie die Fakten Was gibt es Neues? - Prophylaxe - Faktorkonzentrate - Inhibitoren - Gentherapie Praktische Aspekte

4 Hämophilie - die Fakten

5 Angeborene Gerinnungsstörungen rungen Hämophilie A & B Von Willebrand S. Mangel Häufigkeit Vererbung Geschlecht Schweregrad Klinik Faktor VIII bzw. IX 1: bzw. 1: x-chromosomal rezessiv M 80% schwer Gelenke, Muskel vwf 1:1000 autosomal dominant M=F > 80% mild Schleimhaut, Haut

6 Vererbung x-chromosomal rezessiv

7 Genetik From: Jayandhara, Sem Thromb Hemost 2012 Hämophilie A: >2307 Mutationen Intron 22, intron 1 Inversion Hämophilie B: >1104 Mutationen

8 Phänotypische Klassifikation Faktor Hämophilie Symptome VIII/IX < 1% schwer Spontanblutungen 2-5% mittel Posttraumatische u. 6-15% leicht postoperative Blutungen 16-60% Sub-

9 Klinische Manifestation Subkutane Hämatome Gelenksblutungen 80% Kniegelenk % Sprunggelenk % Ellbogen % Hüfte, Schulter, Fuß, Hand 0-10 % Muskelblutungen 10% HNO, Hämaturie, GIT, ZNS 10%

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11 Akute Gelenksblutung: meist spontan oder Bagatelltrauma - Aura, langsamer Beginn Gelenksblutung - Schmerz, Bewegungseinschränkung - Schwellung, Wärme, Gelenkserguß Chronische Arthropathie: - Synovitis, Synovialishypertrophie, Fibrose - Muskulo-ligamentäre Instabilität - Muskelatrophie - Kontraktur - Knorpel-, Knochendestruktion

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15 FVIII/IX Substitutionstherapie Bedarfstherapie (On-demand) im Blutungsfall sofort Mindestplasmaspiegel je nach Blutungstyp über einige Tage Peri-operative Substitution höhere Mindestplasmaspiegel je nach OP Typ bis zur Wundheilung Prophylaktische Therapie

16 Adjuvante Therapie DDAVP (iv: Minirin, intranasal: Octostim ) hebt FVIII Spiegel 2-6-fach Tranexamsäure (Cyclocapron ) v.a. bei Schleimhautblutungen (lokal, po, iv) Physikalische Therapie cool packs temporäre Immobilisation - solange Schmerzen Entlastung Gelenkspunktion (nur Hämarthros unter Druck) frühe Mobilisation

17 Therapienebenwirkungen Virusinfektionen (HIV, HAV, HBV, HCV, ua.) (Donorselektion, Plasmascreening, Virusinaktivierung) Inhibitoren Allergie, Anaphylaxie (FIX 5%) Katheterkomplikationen (ZVK) Infektion, Thrombose, mechanisch

18 Was gibt es Neues?

19 Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B Nilsson IM, Berntorp E, Löfqvist T, Pettersson H J Intern Med 1992 Age at start of prophylaxis: 7 (3-13) 5 (3-7) 2.5 (1-5) years

20 et al., N Engl J Med 2007;357 Randomized trial From: Berntorp, Haemophilia 2009; 15: 1219

21 Ljung et al,

22 Prophylaxe Benefits Vermeidung lebensbedrohlicher Blutungen Vermeidung von Gelenksblutungen Vorbeugung der Arthropathie Verbesserung der Lebensqualität Niedrigeres Inhibitorrisiko Herausforderungen 10% bluten auch ohne Prophylaxe wenig Venenzugang Compliance Kosten

23 Philosophien für f r den Prophylaxebeginn From: Carcao, Haemophilia 2010

24 Frühe, niedrig-dosierte dosierte Prophylaxe Alter [mo] Blutungen Erste Hämatome / kleinere Blutungen Erste Gelenkblutungen Prophylaxe 1 x wöchentich 25 E/kg Je nach Blutungsneigung: 2 x 25 E/Woche 3 x 25 E/Woche FVIII exposure days (ED) FVIII Tolerisierungsphase 1 50 ED Gelenkprotektion 51 - ED Kurnik, Bidlingmaier et al, Haemophilia 2010

25 Massgeschneiderte Prophylaxe Factor VIII requirement to maintain a target plasma level in the prophylactic treatment of severe hemophilia A: influences of variance in pharmacokinetics and treatment regimens 1-6 Jährige Jährige 50E/kg FVIII Collins et al, JTH 2010

26 Faktorkonzentrate

27 Substitutionstherapie Entwicklung 50er 60er 70er 80er 90er 2010er Zukunft Fresh Frozen Plasma Kryopräzipitat Faktorkonzentrate Virusinaktivierung Rekombinante Faktoren Faktoren mit verlängerter Halbwertszeit anti-tfpi, anti-apc orale Konzentrate (transgene Produktion)

28 FVIII/FIX Konzentrate Etablierte Wirksamkeit Hohe Virussicherheit Immunogenizität

29 Inhibitoren 25-30% aller Hämophilie A Patienten 1.5-3% aller Hämophilie B Patienten a) Akute Blutung low responder: höhere Dosis FVIII high responder: FEIBA, rekomb. FVIIa (Novoseven ) b) Inhibitorelimination Immuntoleranztherapie E/kg FVIII/ Tag Plasmapherese, Immunadsorption; Immunsuppression

30 Inhibitorauftreten bei Hämophilie H A bezogen auf Behandlungsdauer/Alter % Inhibitor development All High Low CANAL study Cumulative number of exposure days Alter bei Inhibitorentstehung median 15 Mo (10 22)

31 Einflussfaktoren für r die Inhibitorentwicklung Patient Behandlung Ethnizität Familienanamnese f. Inhibitoren FVIII-Gen Mutationstyp MHC I/II Phänotyp Polymorphismen der Cytokin Gene Prophylaxe Alter bei Erstexposition Intensive Behandlungsepisoden Stimuli für das Immunsystem FVIII Produkttyp Inhibitorrisiko

32 Meta-analysis analysis of inhibitor development in PUPs: plasma-derived vs recombinant FVIII All inhibitors Iorio, JTH 2010

33 Produkte mit verlängerter HWZ Pipe, AJH 2012

34 Beispiel GlycoPEGylierter rfix HWZ 5 x länger Negrier, Blood 2012

35 Klinische Prüfung von Faktor VIII Produkten EMA Guideline, 2009

36 Hämophilie ideales Modell für Gentherapie FVIII/IX-Gentransfer (virale Systeme, Rezeptoren) Ex vivo / in vivo Hepatozyten, Fibroblasten, Myoblasten, Endothelzellen, hämatopoetische Zellen, etc FVIII/IX Produktion Gentherapie Erfolgreich im Tierversuch (Maus, Hund, u.a.) Viele Rückschläge bei klinischen Studien Hürden: geringe Ausbeute; Immunresponse temporärer Effekt, SAE; maligne Entartung; Keimzellentransfektion

37 Nathwani 2011, NEJM

38 Praktische Aspekte

39 Venenzugang bei haemophilen Kindern Periphere Venenpunktion erste Wahl - schwierig bei Kleinkindern, Prophylaxe, ITT Zentrale Venenkatheter in etwa 20% notwendig - Risiko der Infektion, Thrombose, mechanische K. Periphere Arterio-venöse Shunts

40 Periphere AV-Shunts Cimino-Brescia Shunt Gracz Shunt Cimino, NEJM, 1966 Gracz, Kidney Int, 1977

41 Post-operative after 3 mo after 21 mo

42 after 3 years

43 Periphere AV Shunts Bewertung AV-Shunts gute Alternative zu PACs Schlüsselfaktor: erfahrener Gefäßchirurg Risiko von Infektionen and Thrombose gering Cave: Verletzung, Armwachstum, hämodyn. Belastung Ermöglicht frühe Prophylaxe und Heimtherapie

44 Haemophilia Comprehensive Care Centre Haemophilia Comprehensive Care Centre Medizinische Universität Wien Gerinnungsambulanz d. Kinderklinik Abteilung Haemostaseologie, Klinik f. Innere Medizin I Kliniken f. Orthopädie, Chirurgie, Geburtshilfe, Labormedizin, Molekulargenetik, Nuklearmedizin, etc. Kooperation mit Peripheren Krankenhäusern, niedergelassenen Ärzten Mobilen Krankenschwestern Eltern & Patienten

45 Schulung von Eltern & Patienten Personliche Gespräche Bücher, CD Diskussionsrunden Veneninjektionsttraining

46 Venenzugangstraining

47 Venenzugangstraining

48 Haemophilie Camp

49 Hämophilietherapie heute Effektive und sichere Konzentrate Bei Prophylaxe kaum Gelenksschäden Venenzugang im KK Alter Etablieren der Heimtherapie Komplikation: Inhibitorentwicklung Normale Lebensqualität und -erwartung

50 Hämophilietherapie morgen Massgeschneiderte Prophylaxe Längerwirksame Faktoren Orale Produkte Gentherapie