S T U D I E N P R O T O K O L L

Transkript

1 Klinikum der Universität München Medizinische Klinik Innenstadt Direktor: Prof. Dr. med. M. Reincke S T U D I E N P R O T O K O L L Deutsches Conn-Register: Multizentrische Datenerhebung zu Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf des Conn-Syndroms Studienleitung: Prof. Dr. med. M. Reincke Medizinische Klinik Innenstadt Klinikum der LMU München Ziemssenstr München Tel Fax

2 Inhaltsverzeichnis 1 Zusammenfassung Verantwortung und Zuständigkeiten Wissenschaftlicher Hintergrund Fragestellung Arbeitshypothese Studienplan und Studienpopulation...7 Studiendauer Studienbeginn Juni Für die Dauer des Registers wird ein Zeitraum von 10 Jahren angestrebt Aufnahme in die Studie Methodik Datenerhebung...8 Die Datenerfassung wird durch geschulte Mitarbeiter des Registers vor Ort vorgenommen. Es erfolgt eine Eingabe in eine Access-Datenbank. Die technische Durchführung liegt in der EDV-Abteilung der Medizinischen Klinik-Innenstadt. Es wird eine Software benutzt, die eine Teilnahme anderer Länder am Register ermöglichen soll. Die Datenerhebung erfolgt deshalb in englischer Sprache. Für die Dauer des Registers wird ein Zeitraum von 10 Jahren angestrebt. Es handelt sich um eine kontrollierte, retrospektive und prospektive, offene Datenerhebung. Die Auswertung erfolgt zentral in München....8 Die Patientendaten werden anonymisiert im teilnehmenden Studienzentrum online in die zentrale Datenbank eingegeben ( Der Anonymisierungscode wird im jeweiligen Zentrum zugangsgeschützt in einem Raum mit limitierter Zugangsberechtigung aufbewahrt. Jedes Zentrum hat direkten Zugriff ausschließlich auf die eigenen Daten. In der zentralen Datenbank wird nur die Nummer des Patienten gespeichert. Damit wird gewährleistet, dass keine personenbezogenen Daten, wie Name, Vorname, Adresse oder Hausarzt in der zentralen Datenbank gespeichert werden Statistische Auswertung und Fallzahlberechnung Ethische und rechtliche Grundlagen Aufklärung und Einwilligungserklärung des Patienten Vorzeitiger Studienabbruch durch den Patienten Beurteilung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Risiko Literatur...9 2

3 1 Zusammenfassung Titel Fragestellung Studiendesign Studienpopulation Patientenzahl Paramter der Erhebung Deutsches Conn-Register: Multizentrische Datenerhebung zu Diagnostik, Therapie und Krankheitsverlauf des Conn-Syndroms Diagnostik: Welche unterschiedlichen diagnostischen Verfahren werden in den teilnehmenden Zentren in der Diagnostik des Conn-Syndroms eingesetzt? Subtyp-Differenzierung: Wie sind die Subtypen des Conn-Syndroms (normokaliämisch-hypokaliämisch; Adenom/Hyperplasie) in den teilnehmenden Zentren verteilt? Therapie und Prognose: Unterscheiden sich die Behandlung und die Behandlungsergebnisse in den teilnehmenden Zentren? Co-Morbiditäten: Haben Patienten mit Conn-Syndrom Co-Morbiditäten wie Metabolisches Syndrom, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Osteoporose? Retrospektiv und prospektiv, kontrolliert, multizentrisch Retrospektiv: an den teilnehmenden Institutionen von bis behandelte Patienten mit Conn-Syndrom Prospektiv: an den teilnehmenden Institutionen ab behandelte Patienten mit Conn-Syndrom nicht begrenzt Datenerhebung von - epidemiologischen Daten - klinischen Parametern - laborchemische Untersuchungen und Hormonbestimmungen - diagnostischen Tests - Bildgebung - Begleiterkrankungen - Behandlungsdaten - histopathologischen Befunde bei operierten Patienten Zielkriterien -Blutdruckhöhe (nach WHO) vor und unter Therapie -Selektive Venenblutentnahme: Erfolgsrate und prädiktiver Wert -Schnittbildgebung: prädiktiver Wert für Diagnostik und Therapie -Beeinflussung der Comorbiditäten durch die Therapie der Grunderkrankung -Verfahren und Therapieerfolg zentrenspezifische operativer und nichtoperativer Behandlungsansätze Zeitplan Beginn im Juni 2006 Keine zeitliche Begrenzung 3

4 2 Verantwortung und Zuständigkeiten Studienleitung: Beteiligte Personen: Prof. Dr. med. Martin Reincke Medizinische Klinik Innenstadt Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München D München Tel Prof. August König (Statistik) Dr. Stephan Endres (EDV) Dr. Martin Bidlingmaier (Labor) Dr. Caroline Schirpenbach (Datenerhebung und auswertung) Medizindoktoranden: Carolina Klempau Stefanie Reuschl Felix Degmiller 4

5 3 Wissenschaftlicher Hintergrund Der primäre Hyperaldosteronismus in seiner klassischen Form (Hypertonie, Hypokaliämie, Alkalose) ist eine seltene Form der Hypertonie mit Prävalenzraten von ca. 1% aller Patienten mit Bluthochdruck. Die Einführung eines Screening-Testes, welcher nicht das Vorhandensein einer Hypokaliämie voraussetzt, führte zu einer Neueinschätzung der Prävalenz auf 5-12% aller Hypertoniker (1). Somit ist das Krankheitsbild des normokaliämischen Conn-Syndroms in den letzten Jahren als eine der häufigsten Ursachen der arteriellen Hypertonie anerkannt worden. Die Bedeutung dieses Krankheitsbildes liegt zum einen in seiner Häufigkeit bis zu 30% der Bevölkerung in Deutschland leiden an einer arteriellen Hypertonie und sind daher den durch die Hypertonie bedingten Folgeerkrankungen ausgesetzt (2) als auch der Möglichkeit einer spezifischen und effektiven Therapie. Selbst bei konservativer Schätzung einer Prävalenz des Conn-Syndroms von 5% aller Hypertoniker ist bei ca. 1 Million Patienten in Deutschland ein normokaliämisches Conn-Syndrom anzunehmen (3). In 2/3 der Fälle liegt dem Conn-Syndrom eine bilaterale Hyperplasie der Nebennieren zugrunde, welche eine antihypertensive Medikation mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolakton erfordert. Weitere 1/3 der Fälle lassen sich zurückführen auf ein Aldosteron-produzierendes Adenom der Nebennieren, welches therapeutisch mit einer laparoskopischen Adrenalektomie angegangen wird (4). Zu den selteneren Subtypen zählen der familiäre Hyperaldosteronismus Typ I (Glukokortikoid-supprimierbarer Hyperaldosteronismus) und Typ II (familiäres Vorkommen von Aldosteron-produzierenden Adenomen und bilateraler adrenaler Hyperplasie). Das diagnostische Procedere beginnt mit der Bestimmung der Aldosteron-Renin Ratio, welche als Screeningtest international anerkannt und angewandt wird. Probleme ergeben sich aus den sehr unterschiedlich publizierten Cut-off Werten, welche auf verschiedenen Meßmethoden (Hormonassays) beruhen und sich auf unterschiedliche Parameter (Reninaktivität vs. Reninkonzentration) beziehen. Ein einheitlicher Grenzwert für die Aldosteron/Renin Ratio kann somit nicht angegeben werden. Kritisiert wird weiterhin, dass eine angemessene Evaluation der Aldosteron/Renin Ratio, welche sich auf den Gold-Standard stützt, in den bisher publizierten Studien nicht durchgeführt wurde (5). Insgesamt ist das Vorgehen bei Verdacht auf primären Hyperaldosteronismus national und international uneinheitlich, was eingesetzte diagnostische Teste und Laborverfahren betrifft. Dies erschwert einerseits die Interpretation publizierter Daten bzw. die Übertragung der Schlussfolgerungen letzterer in die Praxis, andererseits ist auch die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Zentren beeinträchtigt. Für das hypokaliämische Conn-Syndrom ist eine gesteigerte kardiovaskuläre Morbidität (Schlaganfall, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern) belegt (6)). Auch eine sekundäre Schädigung der Niere mit Niereninsuffizienz ist häufiger. Entsprechende Daten fehlen zum Krankheitsverlauf und Mortalität des primären Hyperaldosteronismus in der normokaliämischen Variante. Neuere Untersuchungen zeigen eine Assoziation des primären Hyperaldosteronismus mit dem Schlaf- Apnoe-Syndrom (7) (8) Diabetes mellitus, und Osteoporose (9). Der Aufbau der geplanten Datenbank des Conn-Registers soll die retrospektive und prospektive Analyse von allen Fällen von Conn-Syndrom in den teilnehmenden Zentren ab 1990 ermöglichen. Hierdurch wird eine umfangreiche Erfassung erkrankungsspezifischer Variablen wie Krankheitsverlauf, diagnostische und therapeutischer Verfahren und Outcome an einem großen Kollektiv gelingen. Damit wird es möglich sein, Conn-Syndrom-assoziierten Fragestellungen auf einer breiten Datenbasis zu beantworten. 5

6 4 Fragestellung 1. Diagnostik: Welche unterschiedlichen diagnostischen Verfahren werden in den teilnehmenden Zentren in der Diagnostik des Conn-Syndroms eingesetzt? Wie werden diese durchgeführt? Welche Cut-off Werte werden verwendet? Erfolgsrate und Komplikationen bei den durchgeführten Untersuchungen? 2. Subtyp-Differenzierung: Wie sind die Subtypen des Conn-Syndroms (normokaliämisch-hypokaliämisch; Adenom/Hyperplasie) in den teilnehmenden Zentren verteilt? Gibt es Unterschiede in der Präsentation bezüglich Alter bei Erstdiagnose, Geschlecht und Prognose? Wie oft zeigt sich eine familiäre Häufung von Krankheitsfällen? 3. Therapie und Prognose: Unterscheiden sich die Behandlung und die Behandlungsergebnisse in den teilnehmenden Zentren? Weisen Patienten mit normokaliämischen Conn-Syndrom im Vergleich zu hypokaliämischen Patienten und zur essentiellen Hypertonie ein erhöhtes Risiko für Hypertonie-assoziierte Organschädigungen auf? Besteht eine erhöhte Mortalität? Welches sind prognostisch bedeutsame Parameter zur Abschätzung von Krankheitsverlauf und Behandlungserfolg bei Patienten mit Conn-Syndrom? 4. Co-Morbiditäten: Haben Patienten mit Conn-Syndrom Co-Morbiditäten wie Metabolisches Syndrom, Schlaf-Apnoe-Syndrom, Osteoporose? Wie werden sie durch die Therapie des Conn-Syndroms beeinflusst? 5 Arbeitshypothese Es ist davon auszugehen, daß sich innerhalb der teilnehmenden Institutionen keine Einheitlichkeit in Bezug auf die Anwendung von diagnostischen Verfahren in Hinblick auf Auswahl des/der Tests, Durchführungsweise und Interpretation der Ergebnisse zeigt, ähnlich dem international uneinheitlichem Procedere (10). In Hinblick auf die Erfolgs- und Komplikationsrate ist anzunehmen, dass diagnostische Tests wie der Kochsalzbelastungstest, Captopril-Test sowie die orale Kochsalzbelastung sehr selten mit unerwünschten Wirkungen einhergehen. Bezüglich der erfolgreichen Durchführung des Nebennierenvenenkatheterisierung sind deutliche Unterschiede in Abhängigkeit von Expertise des Untersuchers/Häufigkeit der durchgeführten Untersuchung zu erwarten. In Hinblick auf die Behandlung von Patienten mit Conn-Syndrom ist verglichen mit dem diagnostischen Procedere eine größere Einheitlichkeit innerhalb der Zentren zu erwarten, d.h. größtenteils eine Therapie mit Spironolakton ggf. in Kombination mit weiteren Antihypertensiva. Was die Ergebnisse der chirurgischen Intervention bei Nebennierenadenom betrifft, ist in Hinblick auf die bisher zu diesem Gesichtspunkt publizierten Daten anzunehmen, dass in ca. 30% der Fälle eine Normotonie erreicht wird und in den übrigen Fällen eine Besserung der Hypertonie. Bezüglich der Frage nach dem Verlauf der Krankheit erwarten wir beim unbehandelten Patienten mit Conn-Syndrom eine stetige Zunahme der klinischen Symptomatik, des Blutdrucks sowie des Hyperaldosteronismus, der Hypokaliämie und der Höhe der Aldosteron/Renin Ratio. Epidemiologisch ist bei der Verteilung der Subtypen wie in bisher zu diesem Thema publizierten Daten ein Vorherrschen der bilateraler Hyperplasie zu erwarten, ein leicht gehäuftes Auftreten bei Frauen sowie die Diagnosestellung im mittleren Lebensalter (40-55 J) (11). Bezüglich der Häufigkeit von familiären Formen des Conn-Syndroms in Deutschland liegen keine Daten vor, anhand derer eine Abschätzung der Prävalenz dieses Subtyps gerechtfertigt wäre. Bezüglich prognostischer Kriterien auf den Krankheitsverlauf ist eine Korrelation mit Aldosteron, Renin, Kalium und Alter bei Diagnosestellung anzunehmen, konkrete Aussagen sind anhand der bisherigen Daten nicht möglich. Anzunehmen ist, dass Patienten mit Conn-Syndrom im Vergleich zu essentiellen Hypertonikern eine höheres Risiko für sekundäre Organschädigungen aufweisen, wie dies bisher in vorhergehenden Studien beispielsweise in Bezug auf die Ausprägung der Linksherzhypertrophie gezeigt wurde (12). 6

7 6 Studienplan und Studienpopulation Studiendesign retrospektiv und prospektiv, multizentrisch Studiendauer Studienbeginn Juni Für die Dauer des Registers wird ein Zeitraum von 10 Jahren angestrebt. Geplante Anzahl Patienten Ort des Registers unbegrenzt Medizinische Klinik Innenstadt, LMU München Teilnehmende Institutionen: Einschlusskriterien Ausschlusskriterien -Charité Berlin, Campus Mitte und Klinikum Benjamin Franklin -Uniklinikum Würzburg -Uniklinikum Freiburg -Marienhospital Herne -Uniklinikum Mainz -Medizinische Klinik Innenstadt, LMU München Patienten, die aufgrund eines Conn-Syndroms oder V.a. Conn- Syndroms an der Medizinischen Klinik Innenstadt der LMU seit 1990 behandelt wurden keine 7 Aufnahme in die Studie Patienten, die seit bzw. nach 1990 in der Medizinischen Klinik Innenstadt der LMU München und an den teilnehmenden Institutionen wegen eines Conn-Syndroms oder unter Verdacht auf ein Conn-Syndrom behandelt wurden. 7

8 8 Methodik 8.1 Datenerhebung Die Datenerfassung wird durch geschulte Mitarbeiter des Registers vor Ort vorgenommen. Es erfolgt eine Eingabe in eine Access-Datenbank. Die technische Durchführung liegt in der EDV- Abteilung der Medizinischen Klinik-Innenstadt. Es wird eine Software benutzt, die eine Teilnahme anderer Länder am Register ermöglichen soll. Die Datenerhebung erfolgt deshalb in englischer Sprache. Für die Dauer des Registers wird ein Zeitraum von 10 Jahren angestrebt. Es handelt sich um eine kontrollierte, retrospektive und prospektive, offene Datenerhebung. Die Auswertung erfolgt zentral in München. Die Patientendaten werden anonymisiert im teilnehmenden Studienzentrum online in die zentrale Datenbank eingegeben ( Der Anonymisierungscode wird im jeweiligen Zentrum zugangsgeschützt in einem Raum mit limitierter Zugangsberechtigung aufbewahrt. Jedes Zentrum hat direkten Zugriff ausschließlich auf die eigenen Daten. In der zentralen Datenbank wird nur die Nummer des Patienten gespeichert. Damit wird gewährleistet, dass keine personenbezogenen Daten, wie Name, Vorname, Adresse oder Hausarzt in der zentralen Datenbank gespeichert werden. 8.2 Statistische Auswertung und Fallzahlberechnung Die Ergebnisse werden als Median der Einzelwerte dargestellt. Vergleiche der Untersuchungsergebnisse oder verschiedener Therapieformen werden mittels Wilcoxontests für gepaarte Werte bzw. mittels Mann-Whitney U-Test für ungepaarte Werte berechnet. Bei multiplen Vergleichen wird die Korrektur nach Holm-Bonferoni verwendet. Ein p-wert < 0,05 gilt als signifikant. Die Ergebnisse werden als Kaplan Meier-Kurven für die Endpunkte kardiovaskulärer Morbidität bzw. Mortalität dargestellt. Einzelne Behandlungsverfahren werden nach dem Log-Rank Test verglichen. Ein Cox-Regressionsmodell soll für die Berechnung der Wahrscheinlichkeiten der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität als primärer Endpunkt verwendet werden. 9 Ethische und rechtliche Grundlagen Die Studiendurchführung erfolgt bei positivem Votum der zuständigen Ethikkommission sowie nach Aufklärung und Einwilligung des einzelnen Patienten (für die prospektive Studie). 9.1 Aufklärung und Einwilligungserklärung des Patienten Vor Aufnahme in das Register wird jeder Patient darüber informiert, dass seine Teilnahme freiwillig ist und er jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne daraus für ihn entstehende Nachteile aus der Studie ausscheiden kann. Der Patient erhält diese Informationen in allgemeinverständlicher schriftlicher Form. Dem Patienten wird ausreichend Zeit und Gelegenheit gegeben, offene Fragen zu klären. Die Einwilligung des Patienten muss schriftlich vor Aufnahme in das Register erfolgen. Durch seine Unterschrift auf der Einwilligungserklärung erklärt der Patient seine freiwillige Teilnahme an der Studie. Er erklärt damit zugleich, dass er mit der im Rahmen der Studie erfolgenden Erfassung der Daten und im Rahmen von Inspektionen auch ihrer Einsicht durch die zuständigen Behörden und die Ethikkommission einverstanden ist. Der Prüfarzt bestätigt durch Gegenzeichnung der Einwilligungserklärung, dass ein individuelles Aufklärungsgespräch stattgefunden hat und von Seiten des Patienten eine unterschriebene Einwilligungserklärung vorliegt. 8

9 9.2 Vorzeitiger Studienabbruch durch den Patienten Der Patient kann jederzeit ohne Angabe von Gründen und ohne dass ihm hierdurch ein Nachteil für seine weitere medizinische Betreuung entsteht, seine Einwilligung zur Teilnahme widerrufen. 9.3 Beurteilung des Verhältnisses zwischen Nutzen und Risiko Da es sich um eine kontrollierte prospektive offene Datenerhebung handelt, fallen keine ethisch rechtlich relevanten Probleme an, da den Patienten keine Nachteile daraus erwachsen, dass sie in dem Register geführt werden. 10 Literatur 9