Vorträge. Multiples Myelom / Plasmozytom

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1 Vorträge zum Thema Multiples Myelom / Plasmozytom gehalten am Patiententag 28. September 2013 im Rahmen der Myelomtage Heidelberg 2013

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3 Inhaltsverzeichnis Grundbegriffe Multiples Myelom Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt Rehabilitation bei Multiplem Myelom: Was kann ich erwarten? Dr. Andreas Mumm Neue Medikamente Dr. Marc-Steffen Raab Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation / allogene Stammzelltransplantation Dr. Sandra Sauer / PD Dr. Ute Hegenbart Molekulare und bildgebende Diagnostik beim Multiplen Myelom Dr. Dirk Hose / PD Dr. Jens Hillengaß Immuntherapie Dr. Michael Hundemer Gesprächsforum für Angehörige Brigitte Reimann Psychologische Aspekte im Krankheitsverlauf Dipl.-Psych. Dagmar Tönnessen Therapie von Nebenwirkungen der Myelombehandlung Dr. Maximilian Merz Verzeichnis der Referenten

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5 Grundbegriffe des Multiplen Myeloms Prof. Dr. Hartmut Goldschmidt Das Multiple Myelom ist eine bösartige Erkrankung der Plasmazellen. Die gesunden Plasmazellen bilden Abwehrstoffe (Immunglobuline) und sind typischerweise überwiegend im Knochenmark beheimatet. Wenn die Plasmazellen bösartig entartet sind, kommt es zu einem Wachstum, welches die normale Blutbildung beeinträchtigen kann und sehr oft zur Knochenzerstörung führt. Weitere Symptome des Multiplen Myeloms können eine Einschränkung der Nierenfunktion, eine Blutarmut (Anämie) und/oder eine Erhöhung des Calciums im Blut sein. Wenn diese Symptome auftreten, ist die Behandlungsnotwendigkeit gegeben. Zur Prognoseabschätzung werden durch Blutuntersuchungen Werte gewonnen, welche relativ gutartige Krankheitsverläufe von prognostisch ungünstigen Verläufen abgrenzen. Durch die zusätzliche Analyse von genetischen Veränderungen lässt sich diese Prognose weiter präzisieren. In der Diagnostik wurden wesentliche Fortschritte bei der Beurteilung der frühen Knochenschädigung sowie der Darstellung des beteiligten Knochenmarks und der Weichteile erreicht. Hierzu sind die Magnetresonanzuntersuchung (MRT, Kernspin) und die Ganzkörpercomputertomographie (CT) eine wesentliche Bereicherung. Zusätzlich zu den Blutuntersuchungen ist bei den Patienten der Urin zu analysieren. Durch die Urinuntersuchung lässt sich die Eiweißausscheidung, meist die Leichtkettenproduktion der bösartigen Plasmazellen, pro Tag quantifizieren. Weiterhin ist durch die Urin- und Blutuntersuchung, im Vergleich zu einer alleinigen Blutuntersuchung, eine bessere Einschätzung der Nierenfunktion gegeben. Eine Therapie wird bei symptomatischen Patienten begonnen. Die kausale Behandlung erfolgt mit Zytostatika und neuen Medikamenten (Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid), welche die Myelomzellen zurückdrängen. Bei jüngeren Patienten (in der Regel jünger als 70 Jahre) wird eine intensive Behandlung (Hochdosistherapie) mit der Transplantation autologer (patienteneigener) Blutstammzellen angestrebt. Die neuen Medikamente werden in diese Behandlungsstrategien eingegliedert. Bei Patienten mit Kontraindikation für die Hochdosistherapie und bei Patienten, welche aufgrund des Alters für diese Behandlung nicht geeignet sind, werden heute Behandlungen primär mit Melphalan/Prednison in Kombination mit Bortezomib oder Thalidomid begonnen. Nachfolger der Wirkstoffe Thalidomid, Lenalidomid und Bortezomib sowie weitere neue Substanzen aus verschiedenen Klassen befinden sich in klinischer Erprobung und zeigen vielversprechende Studienergebnisse.

6 Die Behandlungsresultate werden durch sensitive Blut- und Urinuntersuchungen sowie durch die Kontrolle der Organfunktionen analysiert. Bei Patienten in kompletter Remission, d.h. kein Nachweis von Krankheitsakivität mehr, kann durch den freien Leichtkettentest eine noch sensitivere Remissionskontrolle der Myelomerkrankung erfolgen. Generelle Vorgaben zur Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen während und nach Therapie sind nicht möglich. Jede Myelomerkrankung hat eine eigene Dynamik, welche durch die Prognosefaktoren abgeschätzt werden kann. Zur Festlegung der Verlaufskontrollen ist die Erfahrung des behandelnden Arztes essentiell.

7 Patientenseminar 2013 Heidelberg, 28. September 2013 Multiples Myelom - Grundbegriffe Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg Multiples Myelom maligne hämatologische Systemerkrankung verursacht durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und deren Vorstufen Plasmazelle - Morphologie Plasmazelluläre Neoplasien solitär extramedullär: 4% 130 Monate AL-Amyloidose 13 Monate multifokal: 10% 47 Monate Carr und Rodak: Clin Hematol Atlas solitär medullär: 3% sarkomatös: 3% 110 Monate 8 Monate Multiples Myelom: 80% 31 Monate Prof. Bartl 1988, Prof. Hastka 2001

8 Definitionen Krankheitsverlauf MGUS <3 g M spike AND <10% PC UND SMM (AMM) 3 g M spike OR 10% PC AMM UND 10% PC M spike + Keine C alcium (Kalziumerhöhung) R enal Insufficiency (Nierenfunktionsverschlechterung) A nemia (Blutarmut) B one disease (Knochenschädigung) Vorhanden C alcium R enal Insufficiency A nemia B one disease Stadieneinteilung nach Durie und Salmon Stadium I: Stadium II: Stadium III: alle nachfolgenden Kriterien Hb > 10 g/dl Calcium normal höchstens eine Osteolyse IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Bence-Jonce < 4 g/tag weder Stadium I noch Stadium III mindestens eines der nachfolgenden Kriterien Hb < 8,5 g/dl Calcium > 3 mmol/l multiple Osteolysen IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Bence-Jonce > 12 g/tag A: Kreatinin < 2 mg/dl; B: Kreatinin > 2 mg/dl International Staging System: 2M / S. Alb Stage 1 Stage 2 Stage 3 * mg/dl, ** g/dl Low 2 M < 3.5* plus S. Albumin** > 3.5 g/dl 2 M < 3.5 but albumin < 3.5 or 2 M higher: 3.5 < 5.5 High 2 M > 5.5 mg/dl B. Durie 2003

9 Prognosefaktoren beim Multiplen Myelom Entwicklung der Therapie des MM Albumin/Beta2-Mikroglobulin C-Reaktives Protein (CRP) LDH Alter Chromosomale Veränderungen Klassische Zytogenetik FISH Zytogenetik Micro array classification = Gene Expression Profiling (GEP) B. Durie 2003 Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Bisphosphonate Thalidomide Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Proteasome Inhibitors immuno- modulatory Agents Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822 Pathologische Frakturen Diagnostik

10 MM Röntgen und GMRT Thalidomid A D B E C F Dynamisches MRT: T-CED Therapie before Fragestellung MRT (PET) Frühere Erkennung von Myelomherden in und außerhalb des Knochenmarks (Bedeutung für Therapiebeginn) Definition biologischer Subentitäten Neue Klassifikation mittels MRT/PET Bessere Therapiekontrolle (Kontrastmittelaufnahme) after Gewinnung (Punktion) von Tumorzellen zur Diagnostik Bedeutung für Prognose

11 Signal Patterns in ifish Normal: 2 homologous chromosomes 2 Spots Globale Expressionsanalysen Additional copy of 11q23 Normal Staining of intracytoplasmatic kappa-light chains del(13)(q14) DNA-micorarray technical basis Sortierung CD138+ KM-Zellen KM-Aspirat (Anteil CD138+ Plasmazellen 0,05-10%) MACS-angereicherte Zellen (Anteil CD138+ Plasmazellen %) HG U DNA microarray Affymetrix platform 3,8% CD ,2% CD138+

12 Projektgruppe MM - Genexpression Osteolysen: Unsupervised Clustering GMMG- Studiengruppe Orthopädische Univ.-Klinik Institut für Humangenetik Medizinische Klinik V Universität Heidelberg Patientenrekrutierung CD138-Sortierung Molekularbiol. Experimente ZE Biostatistik DKFZ, Heidelberg Statistische Auswertung Methoden-Entwicklung CellGen S.A. Montpellier Universitätshospital Montpellier Patientenrekrutierung CD138-Sortierung INSERM Labor U475 Montpellier Affymetrix-Plattform XG-Zellinien, Drug-Assay MM mit >3 Osteolysen (n=20) Normalspender (n=4) MM ohne Osteolysen (n=10) CCND1, -2, -3 Überexpression Four EC groups could be distinguished: (1.1) CCND1 overexpression and 11q13+, (1.2) CCND1 overexpression and translocations involving 11q13 i.e. t(11;14), (2.1) CCND2 overexpression without 11q13 +, t(11;14), t(4;14), Klinische Programme (2.2) CCND2 overexpression with t(4;14) and FGFR3 upregulation. (1.1) (1.2) (2.1) (2.2)

13 Wirkmechanismen von Thalidomid Multiples Myelom - Lenalidomid Thalidomid Lenalidomid Raye N, NEJM 1999; 341: 1606 Richardson et al, DeVita PPO updates. Feb 2001 Zusammenfassung Thalidomid: etabliertes Medikament für die Behandlung von Patienten mit neudiagnostiziertem und rezidiviertem Multiplem Myelom Lenalidomid: Neue Substanzen in der Therapie des MM Immunmodulatoren Thalidomid Lenalidomid Proteasomen- Inhibitoren Bortezomib Derivat des Thalidomids, effektiver im Labor und in der Klinik, weniger Nebenwirkungen Pomalidomid Carfilzomib Bortezomib: Neue Substanzklasse der medikamentösen Tumortherapie, signifikante Aktivität beim Multiplen Myelom Vorinostat TKI258 Plitidepsin PD Elotuzumab Dr. Marc Raab

14 Monoklonale Antikörper CD138 CD38 Impfung/Antikörper CD56 CD20 PC CD19 HM1.24 MAGE BAGE GAGE LAGE IL6-R IL6 WU-1 Targets for MCAB Therapy in MM Growth Factors IL 6 RANKL VEGF IGF 1 SDF 1 BAFF, APRIL Cell Surface Targets CD40 Anti CD56 anti CD40 PRO 001 or Chir 258CS1 HuLuc63 anti CD138 DM1 CD138 Anti IGF1R IGF1R Bevacizumab VEGFR FGFR3 C56 CD38 ICAM 1 Adhesion VCAM 1 Fibronectin MM cell LFA 1 MUC 1 VLA 4 Myelomzentrum HD BMSC Raab et al., Lancet 2009

15 Monoklonale Antikörper Myelomzentrum Heidelberg Erste unizentrische Hochdosistherapie-Studie Patienten mit MM, Plasmozytom, MGUS diagnostiziert oder behandelt 350 Patienten stellen sich pro Jahr neu in Heidelberg vor HD zählt zu den größten Myelom-Zentren der Welt German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) mit derzeit über 70 (42) Zentren und 75 Subzentren in Deutschland, Österreich und der Schweiz Programme für Patienten mit Dialyse und AL-Amyloidose Derzeit 7 Studien zur Therapie des MM aktiviert Diagnostik: Kernspintomographie/Computertomographie Zytogenetik und Genexpression Therapie: unizentrisch neue Medikamente z. B: Plitidepsin, Carfilzomib, MOR03087,Pomalidomid, Impfung Allogene Transplantation, Lenalidomide und Bortezomib in Kombination mit neuen Substanzen multizentrisch GMMG (MM5; ReLApsE) TCID (Prof. Schmidt-Wolf, Bonn) Allogene Transplantation MM5-Trial symptomatic MM 1st line treatment 18-70a Randomization Studienübersicht 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD 1) 1) CAD + leukapheresis HDM + TPL 2. HDM + TPL (if no ncr/cr) A2 + B2 Standard intensification according to local protocol (GMMG standard) 2 x Lenalidomide A1 B1 A2 B2 Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR 1) High Risk Patients, optional in Phase II trial Flowsheet

16 Danksagung Danksagung Bundesministerium für Bildung und Forschung Deutsche Forschungsgemeinschaft Mildred-Scheel-Stiftung der Deutschen Krebshilfe Our patients Sander Stiftung Thyssen Stiftung Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Europäische Union Forschungsförderung Dietmar Hopp Stiftung Forschende Pharmazeutische Industrie Patienten Pieter Sonneveld Bronno van der Holt Petra H.M. Westveer Henk Lokhorst Bo Björkstrand Dietger Niederwieser Gösta Gahrton European Myeloma Network Hans Salwender Axel Glasmacher Christof Scheid Ralph Naumann Annette Hänel Hans Martin Danksagung Herzlichen Dank für die einzigartige Förderung durch die Dietmar Hopp Stiftung!

17 Rehabilitation bei Multiplem Myelom (MM) was kann ich erwarten? Dr. Andreas Mumm In Deutschland erkranken ca Menschen jährlich an einem MM. Die Therapie des MM hat in den letzten 15 Jahren deutliche Fortschritte gemacht. Durch die Einführung neuer Medikamente und die Intensivierung der Therapie konnte die Prognose verbessert werden. Damit verbunden ist aber auch eine Zunahme des rehabilitativen Bedarfs. Das MM hat heute oft den Charakter einer chronischen Erkrankung. Schäden am Bewegungsapparat, an den Nerven oder den Nieren sind typische Krankheits- und Therapiefolgen. Die Reha des MM-Patienten orientiert sich an den individuellen körperlichen, seelischen und sozialen Problemen sowie den persönlichen Ressourcen, Wünschen und Zielen. Es gibt keine Einheitsreha. Die Reha beginnt mit einer multidisziplinären Problemerfassung und der gemeinsamen Festlegung der Rehaziele. Informationsvermittlung, Krankengymnastik und psychoonkologische Verfahren wie Kunsttherapie, neuropsychologisches Training und Entspannungsverfahren sind wesentliche Elemente. Ein spezifisches Rehaangebot für MM Patienten führt dazu, dass eine Rehaklinik Erfahrungen in der Behandlung dieser Erkrankung ansammelt, fördert den Erfahrungsaustausch unter Betroffenen und ermöglicht spezielle Angebote, wie eine onkologisch-orthopädische Konferenz für MM-Patienten. Erwarten von einer Reha bei MM kann ich eine gezielte Behandlung meiner Beschwerden, die Vermittlung von Informationen zum MM und dessen Therapie. Ich erhalte Hilfen für meine Krankheitsauseinandersetzung und erfahre etwas über meine Möglichkeiten, aber auch die Begrenzungen meines Alltags.

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19 Reha bei Multiplem Myelom - was kann ich erwarten? Myelomtage 2013 Heidelberg Andreas Mumm - Klinik für Tumorbiologie, Freiburg Das Multiple Myelom (MM) Neuerkrankung in Deutschland: ca pro Jahr In Deutschland leben Menschen mit MM Eine Erkrankung des älteren Menschen, aber 35% jünger als 65 Jahre 37% älter als 75 Jahre Seit 17 Jahren deutliche Intensivierung der Therapie Katalinic A, Pritzkuleit R (2013) Ersttransplantationen wegen MM Deutschland Wegen welcher Beschwerden wurde Ihre Erkrankung entdeckt? MM-Tag in Heidelberg, 2. Oktober autolog allogen Knochenschmerzen 33,1% Routine-Untersuchung 22,3% Mehrer Symptome oder sonst. 21,7% Knochenbruch 6,4% Infektion 5,7% Müdigkeit 5,1% Auffällige Eiweißwerte 2,6% Nierenprobleme 1,9% Blutarmut (Anämie) 1,3% N=157 0,0% 5,0% 10,0% 15,0% 20,0% 25,0% 30,0% 35,0% DRST

20 Beschwerden und Hinweise Knochenschmerzen und Brüche 65% Blutarmut 45% Knochenbruch mit Operation 10% Schwere bakterielle Infektion 5% Zentralnervöse Symptome 3% Polyneuropathie 3% Nierenprobleme 3% Blutungsneigung 3% Gürtelrose 2% Fieber 1% Wassereinlagerungen 1% Diagnose bei Routineuntersuchung 25% Goldschmidt, 2011 Wie lautet Ihre Diagnose? MM-Tag in Heidelberg, 2. Oktober 2005 Morbus Waldenström Amyloidose Multiples Myelom Solitäres Plasmoztom N=150 MGUS 1,3% 2,0% 6,7% 2,7% 87,3% 0,0% 20,0% 40,0% 60,0% 80,0% 100,0% Multiples Myelom/Plasmozytom Besonderheiten einer Diagnose Viele Betroffene haben eine längere Vorgeschichte /Odyssee hinter sich Bei mehr als der Hälfte der MM Patienten liegen mehrere Monate zwischen dem Beschwerdebeginn und der richtigen Diagnose Starke Auswirkungen auf den Bewegungsapparat Multiples Myelom/Plasmozytom Besonderheiten einer Diagnose Chronische Erkrankung behandelbar, aber meist nicht heilbar verbesserte Langzeitprognose Das MM ist so etwas wie eine Modellerkrankung Das Verständnis der molekularen Grundlagen der MM-Erkrankung führt zur Entwicklung neuer Medikamente Dies setzt Impulse auch für andere Erkrankungen 2

21 Organschäden beim Multiplen Myelom Reha was kann ich erwarten was erwartet mich? Nervensystem Verwirrtheit Querschnitt Polyneuropathie Skelettsystem Osteolysen Frakturen Einschränkung der Nierenfunktion Knochenmarkinfiltration Blutarmut Immuninsuffizienz Infektneigung Amyloidose Herz, Niere, Darm, Haut, Nerven Gefäßprobleme Thrombose Raynaud-Phänomen Einschätzung Körperliche Situation Krankheitsaktivität des MM Einschätzung des Bewegungsapparates Polyneuropathie Erfassung der Rehaziele Einschätzung der privaten, sozialen und beruflichen Situation Einschätzung der psychischen Situation Neuropsychologische Situation Fatigue Reha am Anfang steht die Beurteilung der Gesamtsituation Die individuellen Rehawünsche und Ziele erfragen Es gibt keine Patentlösung Es gilt den eigenen Weg zu finden Reha am Anfang steht die Beurteilung der Gesamtsituation Arztgespräch und Untersuchung Pflegegespräch Psychologisches Erstgespräch Kunsttherapeutisches Erstgespräch Physiotherapeutische Einzelbeurteilung Verordnung von Physiotherapie, Pflegemaßnahmen, Ergound Kunsttherapie Klären, ob sozialrechtlich relevante Entscheidungen anstehen Anordnung von Zusatzuntersuchungen 3

22 Reha was kann ich erwarten was erwartet mich? Spezielle Angebote für MM-Patienten Physio-/Sporttherapie Physio-/Sporttherapie Individuelles Assessment und Therapieplanung Spezifische MM-Informations- und Gesprächsgruppe Onkologisch-orthopädische Konferenz Keine Wirbelsäule ohne Muskeln 4

23 Keine Wirbelsäule ohne Muskeln Onkologisch-orthopädische Konferenz - Orthesen Onkologisch-orthopädische Konferenz - Orthesen Info- und Gesprächsgruppe für MM- Patienten Info zur Erkrankung Neue Therapieansätze Leben mit MM Fragen des Alltags von MM-Patienten Sozialmedizinische Fragen 5

24 Kunsttherapie Bildnerisches Gestalten, tänzerisches Bewegen, Musik beeinflussen Körper und Seele Fatigue französisch = Erschöpfungszustand Therapeutisches Plastizieren Poesie- und Bibliotherapie Maltherapie Tanztherapie Musiktherapie wird - im Gegensatz zur normalen Erschöpfung - durch Schlaf und Ruhepausen nicht gebessert Kommt nach bestimmten Erkrankungen insbesondere bei/nach Tumorerkrankungen vor (Cancer Related Fatigue = CRF) schränkt Befindlichkeit, Leistungsfähigkeit und tägliche Aktivitäten erheblich ein wird als unangenehm empfunden Fatigue Behandlung Neuropsychologisches Training moderates körperliches Training richtiges Ausmaß zwischen Aktivität und Ruhe! Grenzen erkennen und für Hilfe sorgen gute Schlafbedingungen schaffen Ruhe, Temperatur, Umgebung, Abstand zum Essen bewusste Ernährung mehrere kleine Mahlzeiten, energiereich, vitalstoffreich, ausreichend Flüssigkeit Pläne machen Erholungszeiten planen Dinge einplanen die Ihnen Freude machen - Muße, Zerstreuung (Spaziergänge, Gespräche, Spiele, Musik, Bücher, Naturerleben) 6

25 Klinik für Tumorbiologie Freiburg i. Br. Neuropsychologisches Training Neuropathie-Polyneuropathie-PNP paraneoplastisch dh. Begleitphänomen des MM therapiebedingt Bortezomib, Thalidomid Polyneuropathie Therapie Medikamente Physiotherapie Gangschule, Training von Gleichgewicht und Lageempfinden, Yoga, Rückenschule, etc. Physikalische Therapie Hydro- und Balneotherapie: z. B. Güsse, Kneipp, Hydroelektische Bäder,u.a. Elektrotherapie Akupunktur Ergotherapie Psychoonkologie Entspannungsverfahren, Immaginationsverfahren, Verhaltenstherapie Polyneuropathie Therapie 7

26 Patientenkompetenz Warum ein Reha-Programm für Patienten mit Multiplem Myelom? Die richtigen und für einen selbst ausreichenden Informationen finden Das passende Netz an Therapeuten aufbauen sich auf Arzttermine vorbereiten ggf. sich begleiten lassen Eine eigene Krankenakte führen Für Unterstützung zu sorgen Sich der eigenen Stärken und Schwächen bewusst sein 2008 zu Lasten der Rentenversicherungen 867 Reha-Maßnahmen für MM-Patienten Ca. 100 Kliniken in Deutschland bieten onkologische Rehabilitation an dh. MM-Patienten haben nur selten Gelegenheit Mitbetroffene kennenzulernen dh. kaum eine Rehaklinik kann in größerem Umfang Erfahrungen mit den speziellen Problemen von MM-Patienten sammeln Stationäre Reha zu Lasten der gesetzlichen Rentenversicherungen in Deutschland 2008 Warum ein Reha-Programm für Patienten mit Multiplem Myelom? Gesamt Orthopädie Onkologie Psyche Mamma-Ca Prostata-Ca Lymphome +Leukämien MM Die Klinik für Tumorbiologie in Freiburg verfügt über eine komplette Infrastruktur Transplantationszentrum Orthopädie / Orthopädietechnik Dialyse Schmerztherapie Mit einer Reihe von Transplantationszentren besteht eine enge Kooperation Statistik der Deutschen Rentenversicherung, Band 174 Lymphome+Leukämien beinhalten auch MM 8

27 Reha was kann ich erwarten was erwartet mich? Hitliste Ihre 3 wichtigsten Rehaziele Verbesserung meiner Leistungsfähigkeit Verringerung meiner Einschränkung im Alltag Linderung meiner Beschwerden Informationen zur Erkrankung und deren Behandlung Förderung der Krankheitsauseinandersetzung Aufzeigen meiner Möglichkeiten und Grenzen Kontakt mit anderen MM-Betroffenen Selbstständigkeit im Alltag 46,2% Informationen zu MM 28,8% Verbesserung körp. Beeinträchtigungen 28,8% Info zu Komplementärmedizin 19,2% Gesundheitsfördernde Maßnahmen 19,2% Allgemeine Erholung und Entspannung 19,2% Ernährungsberatung 11,5% Psychologische Unterstützung 11,5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40% 45% 50% Verbesserung der Lebensqualität im Verlauf der Reha EORTC QLQ C30 Steigerung des Appetits Verringerung der chronischen Erschöpfung Fatigue Reduktion von Schmerzen Onkologische Rehabilitation und Nachsorge in Deutschland Anschlussrehabilitation/Anschlussheilbehandlung (AHB) Binnen 2 Wochen nach akut-stationärer Behandlung Heilverfahren (HV) onkologische Nachsorgeleistungen dauern längstens 3 Wochen, wenn erforderlich, auch länger auch Nach- und Festigungskuren bei Krebserkrankungen genannt bis zum Ablauf eines Jahres nach beendeter Primärbehandlung Bei erheblichen Funktionsstörungen durch die Tumorerkrankung oder therapie auch bis zum Ablauf von 2 Jahren 9

28 Onkologische Rehabilitation und Nachsorge in Deutschland Nach Antragseingang klären die Leistungsträger untereinander die Zuständigkeit ab ist der zuerst angesprochene Leistungsträger nicht zuständig leitet dieser den Antrag innerhalb einer Frist von 14 Tagen an den Zuständigen weiter ( 14 SGB IX) Leitet er nicht weiter, ist er kraft Gesetzes zuständig ICF Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit der WHO Bio Psycho Sozial Philosophie und Bedeutung Struktur/Funktion -Osteolysen in der Wirbelsäule -Niereninsuffizienz -Polyneuropathie -Chronische Erschöpfung -Unzureichende Schmerzbehandlung Umweltfaktoren -verheiratet, 2 Söhne (26J., 28.J) Orthese: Spinomed Haus in Hanglage Ehepartner hat keinen Führerschein Patient mit Multiplem Myelom Aktivitäten -Freie Gehstrecke 100m -Weiter nur mit Rollator -Treppe: eine Etage -Kann maximal eine Stunde sitzen Teilhabe - Selbstversorgung möglich - Teilhabe am sozialen und gesellschaftlichen Leben eingeschränkt - Keine Teilhabe am Arbeitsleben persönliche Faktoren - 62 Jahre - Sportlehrer, fitt - aktiv in der Kirchengemeinde - kontaktfreudig 10

29 Nützliche Broschüren Lasten müssen neu verteilt werden Gemeinsam geht es besser Danke für die Aufmerksamkeit Dahinter steht immer ein Team M.Birmele S.Göhring T.Kästner-Kubsch R.Kessler J.Weis H.H.Bartsch Klinik für Tumorbiologie - Freiburg 11

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31 Neue Medikamente Dr. Marc-Steffen Raab Die Sektion Multiples Myelom der Medizinischen Universitätsklinik V in Heidelberg ist traditionell der Verbesserung der medizinischen Versorgung für Myelompatienten verpflichtet. In den letzten Jahren haben sich bereits zahlreiche neue therapeutische Optionen für Patienten nach der ersten Wiederkehr der Erkrankung etabliert. Hierbei spielen die Substanzen Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid ) und Bortezomib (Velcade ) derzeit eine tragende Rolle. Um die erfreulichen Ergebnisse mit diesen Medikamenten weiter zu verbessern und unseren Patienten auch jenseits dieser Behandlungsmöglichkeiten neue Optionen anbieten zu können, empfehlen wir die Teilnahme an klinischen Studien, welche die Wirksamkeit von neuen Medikamenten untersuchen, die sich noch in der klinisch-wissenschaftlichen Erprobung befinden. Entsprechend sind diese Medikamente außerhalb solcher Therapieprotokolle noch nicht verfügbar. Im Interesse unserer Patienten legen wir bei der Auswahl dieser Studien größten Wert auf Transparenz, umfassende Aufklärung, Sicherheit und Machbarkeit. Wir wollen Ihnen heute einige der aktuellen oder zukünftigen Behandlungsoptionen vorstellen, die sich mit dem Einsatz neuester Medikamente bei Patienten jenseits der ersten Behandlungsphasen befassen. Nach der kürzlich in USA erfolgten Zulassung sowohl des neuen Proteasomen-Inhibitors Carfilzomib (Kyprolis ) als auch der immunmodulierenden Substanz Pomalidomid (Imnovit, seit September auch in Deutschland zugelassen) stehen diese nun zur Behandlung der intensiv vorbehandelten Myelomerkrankung zur Verfügung. Weiterhin werden neue Substanzen zur immunologischen Therapie mittels therapeutischer Antikörper untersucht. Derzeit werden vielversprechende neue Medikamente und Therapieansätze gegen das Multiple Myeloma entwickelt. Einige Beispiele hierfür sind Siltuximab (CNTO328) beim asymptomatischen Myelom, Elotuzumab, Daratumumab, Ixazomib, Oprozomib bei älteren, neudiagnostizierten und auch bei mehrfach vorbehandelten Patienten, MOR202, Tabalumab, LGH447, ARRY-520 bei mehrfach vorbehandelten Patienten Wir stehen in unserer Ambulanz gerne zur Beratung und Therapieempfehlung, auch in schwierigen Situationen, zur Verfügung. Ein Termin kann unter vereinbart werden.

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33 Neue Substanzen in der Myelomtherapie Dr. med. Marc-Steffen Raab Sektion Multiples Myelom UniversitätsKlinikum Heidelberg Max-Eder Gruppe Experimentelle Therapien hämatologischer Neoplasien Deutsches Krebsforschungszentrum Neue Substanzen in der Therapie des Multiplen Myeloms Proteasomen-Inhibitoren Antikörper Bortezomib Carfilzomib Ixazomib Immunmodulatoren Thalidomid, Lenalidomid Elotuzumab MOR202, Daratumumab Siltuximab Weitere Ansätze Array-520 Pomalidomid LGH447 Carfilzomib bei rezidiviertem MM Neuer Proteasomen Inhibitor (Epoxyketon Gruppe) 266 Pt mit rezidiviertem MM, Median 5 Vortherapien Carfilzomib 20-27mg 2 i.v.; 2x/Woche Gesamtansprechen 24% Dauer des Ansprechens 8 Monate Min. stabile Erkrankung : 68,5% Anämie (46%), Fatigue (49%), Thrombopenie (39%) 07/12 Zugelassen in USA für MM nach min. 2 Vortherapien, inkl. Bortezomib u. Lenalidomid und Progress innerhalb 60 Tage Siegel D., Blood Juli 2012 Patienten, % Carfilzomib bei rezidiviertem MM Rezidiviertes MM 003-A1 (73% BORT-refraktär) Single agent + dex (N = 257) Median 5 Therapielinien Rezidiviertes MM 004 (BORT-naive) Single agent (N = 67) Median 2 Therapielinien Relapsed MM 006 (75% nach BORT) CFZ + Rd (N = 51) Therapielinien 2 VGPR PR MR Siegel D, et al. Blood. 2012;120: Vij R, et al. Blood. 2012;119: Wang M, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:[abstract 8025]. Updated data presented at ASCO 2011.

34 Carfilzomib bei neudiagnostiziertem Multiplen Myelom Kombination CFZ mit Lenalidomid, Dexamethason, Phase I/II 53 Pt mit neudiagnositziertem MM, Carfilzomib mg 2 i.v.; 2x/Woche, Len/Dex nach Standard Gesamtansprechen 98% Min. VGPR 81%, min. ncr 62% PFS 92% nach 2 Jahren Anämie, Neutropenie, Thrombopenie, Hyperglykämie Patienten (%) Bestes Ansprechen PR VGPR 98 ncr scr Ixazomib bei neu-diagnostiziertem MM Neuer oraler Proteasomen Inhibitor (Bortezomib-basiert) Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe 1x/Woche oder 2x/Woche + Melphalan/Prednison an Tagen 1-4, oder + Lenalidomid/Dexamethason Nur Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation geeignet sind Alter > 70 J. Begleiterkrankungen Bisher wohl kaum Nervenschädigungen (PNP) Jakubowiak et al. ASCO Abstract Max. Rückgang der Erkrankung (% vom Ausgangswert) Ixazomib mit Len/Dex Phase 1, 1.68 mg/m 2 Phase 1, 2.97 mg/m 2 RP2D, 2.23 mg/m 2 / 4.0 mg Phase 1, 3.95 mg/m 2 48% der Pat. erreichten 100% Rückgang des M-Proteins Kumar S. et al, ASH 2012 Pomalidomid Pomalidomid: Neues IMID, strukturell ähnlich zu Thalidomid und Lenalidomid Andere Nebenwirkungen Stärker wirksam NH 2 Phase I/II und III Studien zeigen Ansprechen bei Patienten, die refraktär gegen Bortezomib und Lenalidomid sind Ca. 30% Ansprechen (min. PR) bei doppel-refraktären Patienten 4mg Tablette tgl. Überwiegend hämatologische Toxizität In Deutschland zugelassen für Patienten mit Lenalidomid und Bortezomib in der Vorbehandlung und refraktär auf letzte Therapie O O N O H N O

35 Pomalidomid + niedrig dosiertes Dex in Len +/- BTZ-refraktärem MM Ansprechen LEN refraktär (n = 87) BTZ refraktär (n = 82) LEN/BTZ refraktär (n = 69) LEN/BTZ refraktär + Z.n. Transplant (n = 47) ORR ( PR), % MR CR PR MR SD, % PD, % Zeit bis PR, Mon Median Dauer PR, Mon Median Dauer MR, mos Vij R, et al. ASCO Abstract Antikörper beim Multiplen Myelom Zielzelle Antikörper abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) Effektor Zellen: NK Zellen Monozyten Makrophagen Neutrophile Zielzelle Komplement abhängige Zytotoxizität (CDC) Zielzelle Apoptose/Wachstumsstopp via intrazellulären Signalwegen Antikörper beim Multiplen Myelom Target Antibody Company Type CS1 Elotuzumab Abbot/BMS Humanized IL 6 Siltuximab Orthobiotec Chimeric CD138 BT062 Biotest Chimeric; conjugated to Maytansinoid Anti KIR IPH2101 Innate Pharma Fully Human CD40 SGN 40, HCD122 Dacetuzumab, Lucatumumab Seattle Genetics Novartis Humanized Fully Human CD56 IMGN901, Lorvotuzumab Meransine ImmunoGen Humanized; conjugated to Maytansinoid CD74 Immu 110 Immunomedics Humanized; conjugated to Doxorubicin IGF1 R CP751,871 Pfizer Fully Human RANKL Denosumab Amgen Fully Human DKK 1 BHQ880 Novartis Fully Human FGFR3 PRO 001 Prochon Biotech Genetech Humanized Jagannath S, et al. IMW Elotuzumab/Lenalidomide/Dex im rezidivierten MM (Phase I/II) Elotuzumab: Humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen Oberflächenmolekül CS1 Erste Ergebnisse von 73 Pat. mit 3 Vortherapien im Median AE: Neutropenie, Anämie, Infusionsreaktionen Ansprechen, n (%) Alle Patienten (N = 73) Patienten mit 1 Vortherapie (n = 33) ORR 60 (82) 30 (91) VGPR min. 29 (40) 13 (39) PR 31 (42) 17 (52) SD 11 (15) PD 0 Richardson, et al., ASH 2012; Moreau, et al., ASCO 2012 Mediane Nachbeobachtung ,5 Monate mg/kg Median TTP/Death mg/kg (n = 36): NR mg/kg (n = 37): 18.6 mos (95% CI: 12.9-NR) Monate PFS (%)

36 Reletive change in paraproteine from baseline (%) CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: Daratumumab A A B A C A A A A A A B A B A A C A C C C A A A A A A B C A A C CD38 - Antikörpertherapie beim vorbehandelten MM: MORC202 Neuer voll humaner Antikörper gegen CD38 Phase I/II Studie für Neudiagnostizierte MM-Patienten Dosisfindung: Gabe an den Tagen 1, 4, 15 Kombination mit Lenalidomide/Bortezomib geplant Für Patienten im beginnenden Progreß Min. 2 Vortherapien Bortezomib und Thalidomid/Lenalidomid erhalten Weitere Zentren: München, Würzburg, Wien -100 Patient number < 1 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 16 mg/kg 24 mg/kg Siltuximab, Antikörpertherapie gegen Interleukin-6 Antikörper gegen Il-6, Wachstumsfaktor für MM- Zellen In Kombination mit Bortezomib moderater Effekt in vorbehandeltem MM (Orlowski R., et al. ASCO 2012) Für Patienten mit asymptomatischem MM (smoldering MM): Phase II-Studie M-Grad > 30g/l Diagnose innerhalb der letzten 4 Jahre Antikörperinfusion alle 4 Wochen ARRY-520 Phase 2-Studie Patienten (n=50) refraktär auf Bortezomib und Lenalidomid Behandlung: Kohorte 1: ARRY G-CSF Kohorte 2: ARRY G-CSF + Dex Ergebnisse Kohorte 1: MR 19%, PR 16% Kohorte 2: MR 28%, PR 22% Häufigste Nebenwirkungen Neutropenie (38%, 33%), Thrombocytopenie (44%, 44%) Anämie (28%, 50%), Pneumonie (3%, 17%), Fatigue (16%, 11%) Shah et al. ASH 2012 (Abstract 449), oral presentation

37 LGH-447 Phase I Studie, Dosisfindung Patienten nach Standardtherapie Behandlung: 1 Tablette/Tag 2h vorher/nachher nüchtern Wirkmechanismus Inhibitor der PIM-Kinasen Hemmung der MM-Zellteilung Häufigste Nebenwirkungen Thrombocytopenie, Anämie, HFS Ausblick Carfilzomib bietet eine neue Option jenseits von Lenalidomid und Bortezomib, zugelassen in USA seit 07/12 Orale Proteasomeninhibitoren in klinischer Entwicklung Pomalidomid mit großem Potential, auch nach Lenalidomid- Resistenz Therapeutische Antikörper vielversprechend in Kombinationstherapie, Elotuzumab in Zulassungsstudien Die Teilnahme an klinischen Studien ist essentiell um das Multiple Myelom eines Tages heilen zu können

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39 Hochdosistherapie und autologe Stammzelltransplantation/allogene Stammzelltransplantation Dr. Sandra Sauer / PD Dr. Ute Hegenbart Die Transplantation von Blutstammzellen wird als Behandlung mit potentieller Heilung bei Multiplen Myelom eingeschätzt. Sie beinhaltet eine Hochdosis- Chemotherapie, typischerweise mit Melphalan. Die Behandlung ist so aggressiv, dass das gesamte Knochenmark des Patienten zerstört wird. Daher ist nach Gabe dieses hochdosierten Medikamentes eine Unterstützung der normalen Blutbildung durch eine Stammzelltransplantation notwendig, denn ohne Knochenmark ist das Immunsystem und die Fähigkeit des menschlichen Organismus, neue Blutzellen zu produzieren, gestört der Patient kann nicht überleben. Die Stammzelltransplantation ersetzt das zerstörte Knochenmark und rettet so den Patienten. Die Hoffnung besteht darin, dass durch die Zerstörung des Knochenmarks auch alle bösartigen Myelomzellen vernichtet werden. Die transplantierten Blutstammzellen werden entnommen von einem HLA-identischen (allogene Transplantation) Spender oder dem Patienten selbst (autologe Transplantation). Autologe periphere Blutstammzell-Transplantation (auto-pbsct): Die autologe periphere Blutstammzell-Transplantation ist ein Verfahren, das sich als Standardtherapie für Patienten bis zum 70. Lebensjahr bewährt hat. Im Gegensatz zur autologen Knochenmark-Transplantation werden Stammzellen aus dem Blutkreislauf geerntet. Der Vorteil dieses Verfahrens ist, dass die Zeit bis zum Wiedereinsetzen der Blutbildung viel kürzer ist als nach Knochenmark-Transplantation (ca. 14 Tage). Das Verfahren ist im Vergleich zur Knochenmarktransplantation weniger belastend und mit geringerem Risiko für den Patienten verbunden. Die Hochdosistherapie, gefolgt von der Transplantation autologer Blutstammzellen, erhöht die Rate kompletter Remissionen im Vergleich zu 5 bis 10% nach konventioneller Chemotherapie auf 20 bis 40%. Die Überlegenheit der Hochdosischemotherapie gegenüber der Standardtherapie hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens wurde 1996 in der ersten randomisierten Vergleichsstudie der französischen Studiengruppe dokumentiert. Die initiale Hochdosistherapie hat keinen Überlebensvorteil gegenüber einer Transplantation im Rezidiv erbracht. Jedoch war die Lebensqualität der primär mit Hochdosis behandelten Patienten besser. Deshalb ist initial die Indikation einer Hochdosischemotherapie mit Transplantation autologer Blutstammzellen bei jedem Patienten mit Multiplen Myelom bis zum 70. Lebensjahr zu prüfen. Innerhalb der Primärtherapie des Multiplen Myeloms erfolgt die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation nach der Induktionstherapie, anschleißend erfolgt ggf. noch eine konsolidierende Therapie bzw. Erhaltungstherapie. Die Primärtherapie gliedert sich wie folgt: 1.) Induktionschemotherapie: zunächst werden Sie über den Zeitraum von ca. 3 Monaten mit einer einleitenden, sog. Induktionschemotherapie behandelt, die dazu dient, die Tumorzellen schnellstmöglich weit zurückzudrängen.

40 2.) Intensivierung: nach der Induktionschemotherapie folgt eine Therapiephase mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation. 3.) Konsolidierende Therapie: nach Abschluss der intensivierten Chemotherapie wird eine sogenannte konsolidierende Therapie, d.h. eine Therapie zur Festigung des Therapieergebnisses, durchgeführt. 4.) Remissionserhaltende Therapie: diese Behandlung soll den erreichten Behandlungserfolg erhalten (auch Erhaltungstherapie genannt) Allogene Blutstammzell-Transplantation (allo-sct): Die allogene Transplantation ist eine potentiell heilende ( kurative ) Behandlung. Der Heilungschance von ca % bei neu diagnostizierten Patienten stehen verschiedene Nachteile, wie eine hohe Rückfallrate, chronische Abstoßungsreaktionen und das Risiko, an Komplikationen der Transplantation zu versterben, gegenüber. Die Nebenwirkungen und Sterblichkeit der allogenen Transplantation konnten durch eine Dosisreduktion der vorbereitenden Behandlung (reduzierte Konditionierung) wesentlich verringert werden; hierdurch wird das Verfahren auch für ältere Patienten bis Jahre zugänglich. In einigen Studien konnte eine Lebensverlängerung bei neu-diagnostizierten Patienten mit Multiplem Myelom nachgewiesen werden. Bis vor Kurzem wurde in Deutschland eine klinische Studie in mehreren Zentren durchgeführt, in der Patienten mit hohem Rückfallrisiko nach autologer Stammzell- Transplantation bis zum Alter von 60 Jahren mit einer allogenen Stamzell-Transplantation und einer Erhaltungstherapie mit Thalidomid behandelt wurden. Diese Studie hat nun alle Patienten eingeschlossen. Bis die Ergebnisse vorliegen, werden noch einige Monate vergehen. Auch für Patienten mit Rückfall nach autologer Transplantation ist die allogene Transplantation eine wertvolle Therapieoption. Für diese Patientengruppe ist eine neue Studie in Planung.

41 Entwicklung der Therapien beim Multiplen Myelom Autologe und allogene Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom Sandra Sauer / Ute Hegenbart Medizinische Klinik V Universität t Heidelberg Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Bisphosphonate Thalidomid Proteasomen Inhibitoren, immunmodul. Medikamente Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822 Krankheitsverlauf Multiples Myelom Stammzellen: Definition 100 Stammzellen sind Zellen M Protein (g/l) Asymptomatisch MGUS Symptomatisch Refraktäres Rezidiv Mit der Fähigkeit zur Selbsterneuerung und 20 Therapie Hochdosis-Therapie? Zeit Mit einem breiten Differenzierungspotential = Plastizität 1

42 Stammzell-Differenzierungskaskade Stammzelltransplantation: = Transplantation blutbildenden Gewebes nach Zerstörung der körpereigenen Hämatopoese durch - Hochdosis-Chemotherapie oder - Ganzkörper-Bestrahlung Formen der Stammzelltransplantation: - autolog (= Transplantat vom Individuum selbst) - Knochenmark - mobilisiertes Blut - allogen (= Transplantat von genetisch differentem Individuum) - Knochenmark - mobilisiertes Blut - Nabelschnurblut Hochdosischemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation Chemotherapie + Wachstumsfaktoren (G-CSF) Hochdosischemotherapie Leukapherese (1-3x) Stammzell-Rückgabe Kryokonservierung -196 C Erholung der Knochenmarksfunktion nach Wochen 2

43 Kinetik der Leukozyten- und CD34+-Mobilisation ins periphere Blut nach Chemotherapie und Zytokingabe Autologe Stammzelltransplantation Stammzellgewinnung durch Leukapherese Autologe SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität um das 5-7fache durch Umgehung der hämatopoetischen Toxizität Vorteil: - Keine immunologischen Probleme Wirkprinzipien Chemotherapie vs. Auto-SZT vs. Allo-SZT vs. mini allo-szt Chemoth. Auto-SCT Allo-SCT Chemotherapie Radiotherapie Immuntherapie Nachteile: - Kein immuntherapeutisches Potenzial - Gefahr der Reinfusion von Tumorzellen "mini-sct" Tumorkontrolle/Toxizität 3

44 Einzugsgebiet Deutschlandweite Herkunft der in Heidelberg autolog transplantierten Patienten mit Multiplem Myelom, 3 x VAD CAD GMMG HD4 Studie MM Stage II oder III, Age Randomisation Mobilisation & Leukapheresis 3 x PAD CAD Velcade n=1501, Stand: MEL PBSCT MEL PBSCT Allogeneic Tx MEL PBSCT MEL PBSCT Thalidomid 50mg Velcade Studienpatienten/Therapiezyklus - GMMG (Analyse ) Response Pre & Post-ASCT Ind I Ind II Ind III Zyklus erreicht Arm A (VAD) 99 % 96 % 91 % Arm B (PAD) 98 % 97 % 91 % CR/nCR % > VGPR > PR VAD N= PAD N= P value < CAD Tpx I Tpx II Keine Tpx II (aber ET) ET 88 % 87 % 65 % 12% 72 % 89 % 87 % 72 % 7 % 71 % CR/nCR % > VGPR > PR HDM-SCT HDM-SCT Alle Patienten on study in ET P Sonneveld et al. ASH

45 Non Hematologic Toxicity grade 2-4 Overall Survival HD4 vs. HD3 (Stand ) Fatigue Rash GI symptoms Peripheral Neuropathy Grade 2 Grade 3,4 Cardiac Disorders Pneumonia DVT VAD N = % 11% 30% 17% 6% 6% 10% 3% PAD N = % 13% 38% 13% 16% 6% 11% 4% P value P Sonneveld et al. ASH 2008 OS Probability HD3 HD4 Overall Survival ITT years since randomization Medianes FU (HD4): 27 Monate OS nach 1a: 93% OS nach 2a: 87% MM5-Studie n=504 Patienten Symptomat. MM Erstlinientherapie Alter: Jahre Randomisierung GMMG: partizipierende und assoziierte Zentren 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD A2 + B2 1) 1) CAD + Leukapherese (Stammzellsammlung) Hochdosis-Melphalan (HDM) + Stammzelltransplantation Ggf. 2. HDM + Stammzelltranspl. (wenn keine CR/nCR erreicht) Standard- Intensivierung gem. lokalem Vorgehen (GMMG- Standard) 2 x Lenalidomid-Konsolidierung A1 B1 A2 B2 Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) Lenalidomid für 2 Jahre (unabhängig vom Therapieansprechen) Lenalidomid sofern keine CR (bei CR Beendigung der Einnahme) 1) bei Hochrisiko-Konstellation ggf. Phase II-Konzept Flowsheet 05/11 5

46 Rekrutierung MM5 Studie Rekrutierung MM5 Studie First patient in: Last patient in: n=504 geplant registriert Soll: ca. 15 Pat./Monat (ab Monat 7) Soll: ca. 7 Pat./Monat (erste 6 Monate) Aufstockung ab 07/2013: Amendment / Patienten- Info (Version 3.0): 100 Patienten, erweiterte Analysen: - Bortezomib iv vs. sc - Stabilisierung d. Analysen zur Wirksamkeit und Toxizität von Lenalidomid Aktualisierung der Patienten-Info (NW-Profil Lenalidomid) Zusammenfassung Allogene Stammzell-Transplantation Die autologe SCT stellt aufgrund ihrer gut kontrollierbaren Verträglichkeit, Toxizität und Mortalität ein Standardverfahren zur Behandlung des jüngeren Patienten ( 70 Jahre) mit Multiplen Myeloms dar. Durch die autologe SCT läßt sich die Rate an kompletten Remissionen steigern, was mit einer Verbesserung der Lebensqualität einhergeht. Vergleichende Studien zeigen, dass sich durch die autologe SCT im Vergleich zur konventionellen Chemotherapie das Gesamtüberleben verbessern läßt. Langfristige Remissionen sind möglich. Das Transplantat stammt von einem genetisch verschiedenen Spender Spender: Zwilling, Geschwister, Fremdspender Quellen: Peripheres Blut, Knochenmark, Nabelschnur 6

47 Prinzip der allogenen SZT Patient Hochdosistherapie + Immunsuppression SZ-Übertragung Knochenmarksdepression Spender Wachstumsfaktor Leukapherese (1-3x) Kryokonservierung -196 C Allo-SZT: Mögliche Spender Humanes Leukozyten-Antigen-System (HLA-System): -Wichtigster Träger der allo-immunogenität -2x 5 Genorte (alle zusammenhängend auf Chromosom 6) - Komplexer Polymorphismus (>10e5) SZ-Spender müssen HLA-identisch sein: HLA-idente Geschwister (p=25%) HLA-idente Fremdspender (p<10e5) Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen Allogene SZT: Prinzip: Eskalation der Chemotherapie-Intensität + Induktion von Graft-vs.-Tumor-Effekten! Vorteile: - Immuntherapeutisches Potenzial - Keine Reinfusion von Tumorzellen Nachteile: - Gefahr der Graft-vs.-Host-Reaktion! Allogene Transplantation bei Multiplem Myelom Vorteil: Langfristige Heilung möglich m (10-15%) 15%) Nachteile: Risiko des Versterbens durch allogene Tx Risiko der akuten und chronischen Abstossungsreaktion (GvHD) Rezidivrisiko hoch mit ca % Studienkonzepte verbessern 7

48 Auto-Allo-Studie für neu diagn. Patienten Spender vorhanden MM Stadium II oder III, Alter 60 Jahre Induktionstherapie (maximal 8 Zyklen) Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Melphalan (140 mg/qm) plus allo-tpl Kein Spender vorhanden Melphalan (200 mg/qm) plus auto-tpl Lenalidomid nach allogener Transplantation Ziel: Konsolidierende Therapie, Verhinderung eines Rückfalls Verträgliche Lenalidomid-Dosis nach allogener SCT 5 mg Ergebnis einer Studie: durch Lenalidomid- Gabe kann eine Immunreaktion ausgelöst werden Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre Spender-Lymphozytengaben Thalidomid-Erhaltungstherapie 100 mg/tag, max. 2 Jahre Neue Studien zur allogenen Transplantation Deutsche Studiengruppe Allogene Transplantation beim MM Studie für Patienten geplant, die einen Rückfall nach autologer Transplantation erlitten haben, geplant Alter bis 60 Jahre Zusammenfassung - Die allogene Stammzell-Transplantation ist eine potentiell kurative Behandlung - Aufgrund dosisreduzierter Konditionierungen ist diese Therapie auch bei älteren Patienten ohne stark erhöhtes htes Risiko möglichm - Neue Studien wurden initiiert, um die Ergebnisse zu verbessern - Neue Studien: sind in Planung 8

49 Molekulare und bildgebende Diagnostik beim Multiplen Myelom Dr. Dirk Hose, PD Dr. Jens Hillengaß Über Jahrzehnte bestand die Diagnostik des Multiplen Myeloms aus einer einfachen Untersuchungen des Blutes, einer Knochenmarkpunktion zur Bestimmung des Prozentsatzes maligner Plasmazellen und einer Feststellung von Knochensubstanzdefekten (Osteolysen) mittels Röntgen Skelettstatus ( Röntgen des ganzen Patienten ). Dies hat sich in den letzten Jahren grundlegend geändert; sowohl im Bereich der molekularen wie auch der bildgebenden Diagnostik. Die Molekulare Diagnostik. Das Multiple Myelom ist eine Krebserkrankung von Zellen des blutbildenden Systems im Knochenmark. Ursächlich ist ein unkontrolliertes Wachstum von malignen Plasmazellen ( Myelomzellen ). Um diese näher zu charakterisieren, müssen sie zunächst aus dem Zellgemisch des Knochenmarkes aufgereinigt werden (mittels sogenannter CD138-Aufreinigung, nach einer Oberflächeneigenschaft normaler wie maligner Plasmazellen). Myelomzellen zeigen nun zahlreiche unterschiedliche Aberrationen (Veränderungen bezogen auf normale Plasmazellen), die durch molekulare Diagnostik sichtbar gemacht werden können. Dies sind 1) Veränderungen von bestimmten Regionen der Erbinformation (Chromosomen), die routinemäßig mittels interphase Fluoreszenz-in situ-hybridisierung (ifish) untersucht werden. 2) Veränderung der Genexpression, die mittels globaler Genexpressionsanalysen (gene expression profiling, GEP) mit sogenannten DNA-Microarrays analysiert werden. Hiermit werden alle sog. Boten-Ribonukleinsäuren (engl. mrnas) erfasst, die Baupläne für die Proteine (Eiweiße) in Myelomzellen beinhalten. Diese molekulare Charakterisierung des Myelomzellklons kann zur Prognoseabschätzung beitragen, klinische Relevanz durch Hinweise auf das Ansprechen auf unterschiedliche Behandlungen gewinnen, und in wissenschaftlicher Hinsicht dem Verständnis der pathogenetischen (krankmachenden) Mechanismen des Myeloms dienen. Am längsten untersucht sind Zugewinne, Deletionen oder Translokationen (Umlagerungen) von Chromosomen(teilen) mittels ifish. Hierbei sind insbesondere das Vorliegen einer sogenannten Deletion 17p und Translokation t(4;14) bzw. eines Zugewinns der chromsomalen Region 1q21 mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Patienten mit Vorliegen einer t(4;14) sowie Deletion 17p scheinen insbesondere von einer Bortezomib-haltigen Therapie zu profitieren. Mittels GEP lassen sich unterschiedliche prognostische Gruppen abgrenzen, z.b. in Hinblick auf die Proliferationsrate (Vermehrungsgeschwindigkeit) der Myelomzellen bzw. GEP-basierter Risikoklassifikation ( Score der UAMS bzw. IFM). Patienten mit Vorliegen einer Deletion 17p und eines günstigen UAMS-Scores scheinen von einer besonders aggressiven Therapie ( Total-Therapy 3 ) zu profitieren. Eine weitere Anwendung ist die Bestimmung der Expression einzelner Gene, die sowohl prognostisch relevant als auch als mögliches therapeutisches Target dienen können (z.b. die Aurora-Kinase). Sog. Metascores erlauben es, die Vielzahl der prognostischen Faktoren und Informationen in eine Information zusammenzufassen (hohes, mittleres, niedriges Risiko). Ein Genexpressionsbefund der Sektion Multiples Myelom in Heidelberg ermöglicht es, Ergebnisse der GEP (und des Metascores) in der klinischen Routine zu berichten. Erkenntnisse aus der molekularen Diagnostik werden in naher Zukunft weitere Konsequenzen für eine personalisierte und risikoadaptierte Therapie haben. Ein weiteres gegenwärtig sehr

50 experimentelles und noch nicht klinisch einsetzbares Verfahren, dessen Stellenwert in den nächsten Jahren zu prüfen ist, ist die Sequenzierung des Gesamtgenomes ( whole genome sequencing ; WGS). Diese erlaubt die feinstmögliche Untersuchung von Veränderungen der Erbinformation in Myelomzellen, ist jedoch gegenwärtig nur im Rahmen umfangreicher Untersuchungen zu interpretieren. Die bildgebende Diagnostik des Multiplen Myeloms hat nach neuerem Verständnis 2 Aufgaben: Während bis vor wenigen Jahren lediglich dargestellt werden sollte, in wie weit die Erkrankung bereits zu einer Schädigung des Knochens geführt hat, hat durch die Entwicklung neuer Verfahren die direkte Einschätzung der Menge an bösartigen Zellen und deren Aktivität an Bedeutung gewonnen. Die am längsten angewandte und am besten etablierte Methode zur Beurteilung des Knochens ist der oben erwähnte sogenannte Röntgen-Skelettstatus. Die Ergebnisse dieses Untersuchungsverfahrens bilden die Basis für die Beschreibung der Knochenschädigung, die in die Klassifikation nach Durie und Salmon sowie in die der International Myeloma Working Group eingeht und die Unterscheidung zwischen einem asymptomatischen oder smoldering Multiplem Myelom und der symptomatischen und damit therapiepflichtigen Erkrankung ermöglicht. Allerdings ist die Empfindlichkeit des konventionellen Röntgen vergleichsweise gering. Eine Schädigung des Skelettsystems im Sinne von Osteolysen oder einer Osteoporose (Reduktion der Knochendichte) werden erst ab einem Anteil an zerstörter Knochenmasse von mindestens 30-50% sichtbar. Eine höhere Sensitivität bietet die Computertomographie (CT). Zwar wird für diese Untersuchung eine etwa doppelt so hohe Strahlendosis im Vergleich zum Röntgen-Skelettstatus benötigt, zugleich jedoch beinhaltet sie die Möglichkeit insbesondere im Bereich der Wirbelsäule die genaue Lokalisation von Osteolysen zu ermitteln. Hierdurch kann eine bessere Beurteilung der Stabilität des betroffenen Knochens erfolgen. Durch die Einführung des sogenannten Ganzkörper-low-dose-CTs mit niedriger Strahlendosis, aber für die Beurteilung des Knochens ausreichend guter bildgebender Qualität, können Schädigungen früher erkannt und entsprechende prophylaktische Maßnahmen eingeleitet werden. Aus diesem Grund haben mehrere große Kliniken in Deutschland, unter anderem die Universitätsklinik Heidelberg, die Bildgebung des Knochens vollständig auf die Low-dose-Computertomographie umgestellt. Darüber hinaus wird derzeit in Zusammenarbeit mit international Zentren an einer Anpassung der internationalen Leitlinien gearbeitet. Aufgrund der völlig fehlenden Strahlenbelastung nimmt die Magnetresonanztomographie (Kernspintomographie, MRT) eine Sonderstellung unter den Routine- Verfahren beim Multiplen Myelom ein. Während sie für die Untersuchung des knöchernen Skelettsystems nicht geeignet ist, bietet sie die Möglichkeit, Knochenmark und sonstige Gewebe in der derzeit höchsten verfügbaren Qualität darzustellen. Dies führt zu der oben erwähnten Möglichkeit, erstmals die Gesamte Masse an bösartigen Zellen, die im Körper vorhanden sind abzuschätzen und im Verlauf zu beurteilen. Seit mehreren Jahren werden basierend auf dieser Methode verschiedene morphologische und funktionelle Untersuchungstechniken entwickelt. Zum einen wurde der Bereich des Körpers vergrößert der in einem Untersuchungsgang dargestellt werden kann. Dabei ermöglicht die sogenannte Ganzkörper-Magnetresonanztomographie, wie der Name bereits vermuten lässt, die Darstellung des gesamten Organismus. Andererseits liefern der Einsatz von Kontrastmittel und die Anwendung spezieller Untersuchungs-Sequenzen sowie höherer