Volumentherapie mit Voluven

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1 Volumentherapie mit Voluven Wann ist die Gabe von Voluven 6% Sinnvoll? Urs Bürki NDS HF Anästhesiepflege Kurs H 10 Stadtspital Triemli Zürich Datum

2 Zusammenfassung In dieser Diplomarbeit geht es darum darzulegen, wann die Gabe von Voluven 6%(130/0,4) sinnvoll ist. Die Motivation zur Erarbeitung dieses spannenden Themas war meine geringe Erfahrung mit diesem Medikament und die unterschiedlichen Meinungen von verschiedenen Fachpersonen. Anhand von verschieden Literaturen und Studien habe ich das Thema behandelt. Meine Untersuchungen behandeln die Themen Grundlagen, Volumeneffekt der Präparate, Aufbau von HES (Voluven 6% 130/0,4), Nebenwirkung von Voluven 6%(130/0,4)und das perioperative Flüssigkeitsmangement. Beim Erarbeiten des Themas stellte sich heraus, dass die Glykokalyx einen wichtigen Bestandteil in der Volumentherapie darstellt. Wird sie nun durch übermässige Volumentherapie mit kolloiden und kristalloider Flüssigkeit beansprucht, geht Flüssigkeit ins Interstitium verloren. Eine gute Volumentherapie ist daher problemorientiert und richtet sich nach dem Bedarf des Patienten. Der Tagesbasisbedarf soll durch kristalloide Flüssigkeiten (2ml/Kg/KG) und der absolute Blutverlust durch Voluven 6%(130/0,4) ersetzt werden. Dabei darf die Tagesmaximaldosis von Voluven 6%(130/0,4) von 50ml/Kg/KG nicht überschritten werden. Die befürchteten Nebenwirkungen von Voluven 6%(130/0,4) sind gering, müssen aber trotzdem beachtet werden. Daher wird mit Voluven 6%(130/0,4) das beste Nutzen-Risiko- Verhältnis erreicht. Ältere HES-Produkte der ersten und zweiten Generation und hochmolekulare Produkte sollten restriktiv eingesetzt werden, da sie mehr Nebenwirkungen aufweisen als Voluven 6%(130/0,4). Die medikamentös bedingte Vasodilatation soll mit niedrig dosiertem Noradrenalin korrigiert werden. Volumentherapie mit Voluven Seite 2/25

3 Inhaltsverzeichnis 1. Einleitung Motivation zur Themenwahl Fragestellung Abgrenzung Theoretische Fundierung/Methodik Untersuchung Grundlagen der Volumentherapie mit Kolloiden Kompartimente Zum Basisflüssigkeitsbedarf zählen: Barrieren Flüssigkeitsräume des Organismus und deren Regelung Volumeneffekt der verschiedenen Präparaten Kolloide Plasmaersatzmittel: Plasmaexpander Small volume resuscitation Aufbau und Physiologie der Hydroxyäthylstärke (HES) Konzentration Molekulargewicht Molare Substitution (MS) Nebenwirkungen von HES Renale Nebenwirkung Nebenwirkungen auf die Blutgerinnung Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen Perioperatives Flüssigkeitsmanagement Grundsätze der Infusionstherapie Stufenkonzept der Infusionstherapie Schlussfolgerung Im Zusammenhang mit den Grundlagen: Im Zusammenhang mit den Nebenwirkungen: Renale Nebenwirkungen: Einfluss auf die Blutgerinnung: Anaphylaktische Reaktionen: Im Zusammenhang mit perioperativem Flüssigkeitsmangement Schlusswort und Reflexion Literaturverzeichnis Selbständigkeitserklärung Veröffentlichung und Verfügungsrecht Volumentherapie mit Voluven Seite 3/25

4 1. Einleitung Zuerst werde ich in einigen Sätzen erläutern, wieso ich das Thema Volumentherapie mit Voluven gewählt habe. Vor ca. einem halben Jahr habe ich die Narkose bei einem 75-jährigen Patienten durchgeführt. Dieser Patient hatte noch diverse Nebenerkrankungen wie KHK (Koronare Herz Krankheit), Diabetes mellitus Typ 2, leichte Niereninsuffizienz und einen Status nach CVI (cerebraler vasculärer Insult) vor ca. 5 Jahren. Bei ihm wurde eine Hüft-Totalprothese rechts implantiert. Vor der Operation wurde ein Cellsaver installiert und während der Operation das Blut gesammelt. Intraoperativ kam es zu einem Blutverlust von ca. 300ml, zu wenig, um mit dem Cellsaver das Blut zu waschen und aufzubereiten. 1.1 Motivation zur Themenwahl Da ich momentan in der Ausbildung bin und zum Zeitpunkt der erwähnten Narkose noch wenig Erfahrung mit der intraoperativen Volumentherapie hatte, fragte ich beim zuständigen Oberarzt nach, ob ich das verlorene Blut ersetzen soll. Er meinte, dass ich dem Patienten 500ml Voluven 6%(130/0,4) verabreichen soll, damit das verlorene Blut ersetzt wird. Ich war mir in dieser Situation nicht sicher, ob sich die Volumentherapie mit Voluven positiv auf die Hämodynamik des Patienten auswirken würde. Wäre es besser gewesen, Kristalloide zu geben? Wieviel Voluven 6%(130/0,4) darf ich einem 70kg schweren Patienten geben? Schon während meiner Tätigkeit als Rettungssanitäter wurde ich immer wieder mit dieser Frage und Bergiffen wie Anaphylaktische Reaktion, Hämodilutation und Verdünnungskoagulopathie konfrontiert. Immer wieder waren Begriffe wie im Hinterkopf. Auch die verschieden Ansichten der Oberärzte und -ärztinnen verunsicherten mich, da die einen die Volumentherapie mit Kolloiden begrüssen und andere eher restriktiv in deren Anwendung sind. Darum möchte ich mit dieser Arbeit mein Fachwissen anhand der Fachliteratur erweitern und mehr Sicherheit mit Kolloiden und kristalloiden Infusionslösungen erlangen. 1.2 Fragestellung In meiner Arbeit behandle ich das Thema Kolloide. Meine Fragestellung ist: Wann ist die Gabe von Voluven 6%(130/0,4) sinnvoll? Damit möchte ich eine Antwort darauf finden, wann es sinnvoll ist, Kolloide einzusetzen. Wäre es in meiner Situation besser gewesen, kristalloide Infusionslösungen zu verabreichen? Wieviel ml Voluven 6%(130/0,4) darf ich diesem Patienten geben? Welche Nebenwirkungen hat das Voluven 6%(130/0,4)? Hat das es einen starken Einfluss auf die Blutgerinnung? Was ist eine gute Volumentherapie mit Voluven 6%(130/0,4)? Volumentherapie mit Voluven Seite 4/25

5 1.3 Abgrenzung Um meine Arbeit einzuschränken, beziehe ich mich auf das Kolloid Voluven 6% (130/0,4), weil ich dieses in meinem Praxisumfeld anwenden kann und darf. Auf weitere Kolloide werde ich nur am Rande eingehen. Die Volumentherapie mit Kristalloiden werde ich in meine Arbeit einbeziehen. 1.4 Theoretische Fundierung/Methodik Um meine Fragestellen optimal beantworten zu können, werde ich den Hersteller von Voluven 6% (130/0,4) kontaktieren und ihn darum bitten, mir theoretische Unterlagen und Studien über sein Produkt auszuhändigen. Weiter werde ich mich anhand von verschiedenen Fachliteraturen über die Volumentherapie mit Kolloiden informieren. Ich schreibe meine Diplomarbeit, indem ich mich auf die Fachliteratur stütze. Volumentherapie mit Voluven Seite 5/25

6 2. Untersuchung 2.1 Grundlagen der Volumentherapie mit Kolloiden Der Begriff Kolloid wurde im Jahre 1861 vom Schottischen Physiker Thomas Graham eingeführt. Kolloid leitet sich von dem griechischen Wort Kolla (Leim) ab und bedeutet leimartige Verbindung. Graham hatte beobachtet, dass diese Kolloide nur sehr langsam durch den Membranfilter, im menschlichen Organismus ist dies die Gefässwand, diffundieren. Im medizinischen Bereich werden Kolloide als Infusionslösungen bezeichnet, deren Teilchen die intakte Gefässwand nicht ungehindert passieren können. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker: Kolloidale Volumentherapie, S.12, Uni Med, 2009 [1]) 2.1.1Kompartimente Abb. 1 Die Flüssigkeitskompartimente des menschlichen Körpers (modifiziert nach [2]) (Abbildung aus dem Buch: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S. 19, Uni Med, 2009) Beim normalgewichtigen Mann besteht die Körpermasse aus 60% Wasser. Bei Frauen liegt dieser Anteil aufgrund des höheren Fettanteils etwas unterhalb von 60%. Die Aufteilung des Körperwassers besteht aus 2/3 intrazellulär und 1/3 extrazellulär. Nur gerade 20% des extrazellulären Wassers zirkulieren als Bestandteil des Blutplasmas im Kreislauf. Ein direkter Zugang zum Körper kann durch den Intravasalraum geschaffen werden, darum werden Flüssigkeitsdefizite in der Regel durch eine intravenöse Infusion therapiert. Das Gefässendothel, ausser im zentralen Nervensystem, ist normalerweise für Teilchen mit einem kleinen Molekulargewicht (z.b. Elektrolyte und Glukose) frei permeabel, während grössere Teilchen nicht ungehindert passieren können. Für Wasser ist die Membran frei permeabel. Daraus ist ersichtlich, dass das Verteilungsvolumen intravenöser Flüssigkeiten von der Osmolalität und dem kolloidosmotischem Druck abhängig ist. Eine ähnliche Zusammensetzung wie die des Blutplasmas, haben isotone kristalloide Infusionslösungen. Sie verteilen sich nach intravenöser Infusion im gesamten Extrazellulärraum. Der intravasale Volumeneffekt beträgt lediglich ca. 20%. Kolloide Infusionslösungen bleiben zu einem Grossteil im Gefässsystem, weil sie höhermolekulare Substanzen enthalten und die Teilchen nicht ungehindert die Membran passieren können. In den meisten Fällen handelt es sich um einen kombinierten Flüssigkeitsbedarf. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker : Kolloidale Volumentherapie, S.12, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 6/25

7 2.1.2 Zum Basisflüssigkeitsbedarf zählen: (Nach: R. Larsen, Anästhesie, 9. Auflage S , 2010, Elsevier [3] Gewinn durch: Getränke (ca ml/24 Std) Oxydationswasser aus dem Stoffwechsel (300 ml/24 Std) Verlust durch: Diurese ( ml/24 Std) Darmausscheidung (ca. 400ml/24 Std) Perspiration insensibilis, (0,5ml/KG/24 Std) Wasserverluste über Haut und Lunge Magensaft Fieber Bei einem akuten Blutverlust besteht initial ein direkter Flüssigkeitsverlust aus dem Intravasalraum. Diese Verluste können zu einer kombinierten Dehydratation im intrazellulären, extrazellulären und intravasalen Kompartiment führen. Schon aus logistischen Gründen kann ein Blutverlust nicht immer durch Blutprodukte (EC) ersetzt werden. Leider ist die Bluttransfusion trotz existierenden Tests mit spezifischen Risiken verbunden. Darum können verschiedene Infusionslösungen klinisch eingesetzt werden. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.13, Uni Med, 2009) Barrieren Das Wasser folgt der Verteilung von osmotisch aktiven Substanzen und kann durch keine Barriere suffizient zurückgehalten werden. Zellmembran: Die intra- und extrazelluläre Flüssigkeit ist durch eine semipermeable Membran voneinander getrennt. Bei der intakten Zellmembran können die Ionen nicht frei passieren. Sie lässt lediglich einen langsamen basalen Ionenaustausch entlang des Konzentrationsgradienten zu. Kalium diffundiert langsam durch die Membran und Natrium sogar hundertmal langsamer als Kalium. Wenn jedoch der osmotische Druck in der Zelle steigt und höher ist als der im Extrazellulärraum, so strömt Wasser in die Zelle. Für Proteine und andere hochmolekulare Substanzen ist die Membran partiell oder vollkommen undurchlässig. Volumentherapie mit Voluven Seite 7/25

8 Vaskuläre Barriere: Für niedermolekulare Substanzen (Glukose, Elektrolyte, Wasser) ist diese Barriere kein Hindernis. Jedoch werden hochmolekulare Substanzen (Plasmaproteine, Kolloide) von ihr unter physiologischen Bedingungen effektiv zurückgehalten. Beim Menschen wird die endotheliale Oberfläche von der ca. 400nm dünnen endothelialen Glykokalyx ausgekleidet, welche Plasmaproteine aktiv bindet und sie zurückhält. Abb. 2 Elektronenmikroskopische Aufnahme des endothelialen Glykokalyx (modifiziert nach [4]) (Abbildung aus dem Buch: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S. 20, Uni Med, 2009) Abb. 3 Das revidierte Prinzip von E.Starling [5]: Nach dem auswärts gerichteten hydrostatischen Druckgradient (lila Pfeil) stellt sich ein einwärts gerichteter, kolloidosmotischer (gelber Pfeil) entgegen, der sich entgegen der klassi-schen Sichtweise direkt über der endothelialen Glykokalyx etabliert. (Abbildung aus dem Buch: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S. 20, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 8/25

9 In der perioperativen Zeit ist die endotheliale Glykokalyx diversen Gefahren ausgesetzt. Die systemische Inflammation hat eine schädliche Wirkung und kann die Glykokalyx zerstören. Auch die iatrogene Hypervolämie durch Kolloide und Kristalloide kann sie negativ beeinflussen und dazu führen, dass sie für Proteine durchlässig wird und diese verloren gehen. Wurden jedoch Kolloide zur Kompensation von Blutverlusten eingesetzt, wurde dieses Phänomen nicht beobachtet. Diese Erkenntnis sollte in der Planung der perioperativen Infusionstherapie berücksichtigt werden. (Vgl: Prof. Dr.S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.20, Uni Med, 2009) Flüssigkeitsräume des Organismus und deren Regelung Das Kolloid muss in der Lage sein, die benötigte Volumenzunahme im Intravasalraum ausreichend lange zu halten, ohne dass die sonstigen Funktionen des Blutes wesentlich beeinträchtigt werden. Die Volumenersatzmittel bewegen sich innerhalb der Flüssigkeitsräume gleich wie die natürlichen Bestandteile des Plasmas und sind den gleichen Regelprinzipien unterworfen. Das Körperwasser ist innerhalb des Organismus frei beweglich und aufgrund der kleinen Molekülgröße in der Lage, die semipermeablen schrankenbildenden Membranen frei zu passieren. Diese freie Beweglichkeit des Wassers wird jedoch eingeschränkt durch die Wirkung des osmotischen Druckes. Nach der Verabreichung von reinen Elektrolytlösungen (kristalloide Lösungen) verteilen sich diese rasch zwischen den verschiedenen Räumen im Verhältnis 1:3 bis 1:4, so dass 70-75% des applizierten Volumens ins Interstitium abwandern. Elektrolytlösungen sind deshalb nur bedingt zum Volumenersatz geeignet. Die genannten Prinzipien führen zu einem Gleichgewichtszustand, der charakterisiert ist durch die unterschiedliche Zusammensetzung von Plasmawasser, interstitieller und intrazellulärer Flüssigkeit. Das Plasmavolumen und die Osmolalität werden hauptsächlich durch die Natriumchlorid- Konzentration bestimmt und gesteuert. Die Konzentration wiederum wird über Rezeptoren im Herzkreislaufsystem hormonell durch Renin, Aldosteron und das atriale natriuretische Peptid mit Unterstützung durch das sympathische Nervensystem geregelt. Die Ausschüttung von Vasopressin reguliert die Osmolalität des Extrazellulärraums, welche die Wasserpermeabilität der distalen Tubuli und der Sammelröhre der Niere erhöht. Der kolloidosmotische Druck (auch onkotischer Druck genannt) des Plasmas wird vor allem durch die Albuminkonzentration bestimmt. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.14, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 9/25

10 2.2 Volumeneffekt der verschiedenen Präparaten Kolloidale Infusionslösungen verhalten sich aufgrund ihrer Zusammensetzung im Vergleich zum Blutplasma, hypo- bis isoonkotisch oder hyperonkotisch. Unten sind die verschiedenen Präparate aufgelistet Kolloide Plasmaersatzmittel: Die Kolloide (z.b. HES, Gelatine oder Humanalbumin) haben einen ähnlichen kolloidosmotischen Druck wie das Blutplasma. Bei einer intakter Gefässbarriere verbleiben diese Produkte vorwiegend im Intravasalraum. Sie haben einen Volumeneffekt von ca. 100%. Die im Blutplasma befindlichen Proteine, Gerinnungsfaktoren und Immunglobuline werden jedoch nicht substituiert. Ebenso sind die Kolloide keine Sauerstoffträger. Der Volumeneffekt eines Kolloids hängt von der präoperativen Füllung des Patienten ab. So berichteten Jacobs und Mitarbeiter [6], dass der Volumeneffekt beim hypovolämen Patienten 100% beträgt. Beim normo- oder hypervolämen Patienten jedoch nur ca. 40%. Die Ursache dieses kontextsensitiven Volumeneffekts lässt sich am besten durch die Zerstörung der endothelialen Glykokalyx aufgrund der Volumenüberladung erklären. Abb. 4 Werden isoonkotische Kolloide zur Substitution akuter Blutverluste eingesetzt, so verbleiben sie zu nahezu 100% im Gefässsystem, der Shift in den interstitiellen Raum (orange) ist gering. Hypervoläm applizierte Boli treten hingegen zu 2/3 direkt in das Interstitium ein [6] (Abbildung aus dem Buch: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S. 22, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 10/25

11 2.2.2 Plasmaexpander Präparate, bei denen der kolloidosmotische Druck höher ist als der des Plasmas (z.b. 10% HES) können den Einstrom von extrazellulärer Flüssigkeit in das Gefässsystem und damit eine Erhöhung des Blutvolumens bewirken. Bei diesen Produkten ist von einem Volumeneffekt von mehr als 100% auszugehen Small volume resuscitation Hypertone Kochsalzlösungen, welche kolloide Komponenten enthalten, können einen hohen osmotischen Druckgradienten erzeugen. Damit bewirken sie eine schnelle Rekrutierung von extravasaler Flüssigkeit nach intravasal. Die Voraussetzung für diesen Effekt ist ein ausreichender extrazellulärer Hydrationszustand. Die Prostaglandine, die beim Einsatz von hypertonen Kochsalzlösung freigesetzt werden, können eine Vasodilatation verursachen. In dieser Situation können Vasopressoren eingesetzt werden. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.12-13, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 11/25

12 2.3 Aufbau und Physiologie der Hydroxyäthylstärke (HES) Hydroxyäthylstärke (HES) Voluven 6%(130/0,4) Obwohl HES bereits seit 1934 für industrielle Zwecke synthetisiert wird, wurde sie erst 1957 in einer tierexperimentellen Studie als Plasmaersatzmittel verwendet. Hydroxyäthylstärke ist ein Derivat von Amylopektin und die Herstellung erfolgt primär aus Maisstärke oder Kartoffelstärke. Amylopektin wird aus Glucoseeinheiten aufgebaut. Die Hydroxyäthylierung verhindert die rasche Spaltung durch die Serumamylase und somit die vorzeitige renale Elimination. Nach der Spaltung der HES-Moleküle entstehen Fragmente unterschiedlicher Größe. Dabei liegt die mittlere Grösse direkt nach der Infusion oberhalb der Nierenschwelle. Auf der Verpackung von Voluven sind drei Zahlen aufgelistet, welche die HES-Präparate charakterisiert. Eine HES-Lösung mit der Aufschrift 6% HES 130/0,4 bedeutet, dass darin eine 6% Stärke mit einem Molekulargewicht von 130 kda und einer molaren Substitution von 0,4 (= 4 HES Moleküle pro 10 Zuckeruntereinheiten) enthalten ist. Diese Angaben werden auf der Verpackung angegeben, da sie für die Pharmakokinetik relevant sind. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.32, Uni Med, 2009) Konzentration Einen wesentlichen Einfluss auf den Volumeneffekt hat die Konzentration. Eine 6%ige Lösung ist isoonkotisch und der Volumeneffekt entspricht beim normovolämen Patienten nahezu dem infundierten Volumen. Einen grösseren Volumeneffekt hat jedoch eine 10% HES-Lösung, da sie hyperonkotisch ist. (Vgl: R.Larsen, Anästhesie, 9.Auflage S , 2010, Elsevier [3] Molekulargewicht Bei kleineren HES-Molekülen liegt das Molekulargewicht unterhalb der Nierenschwelle. Diese werden rasch glomerulär filtriert und mit dem Urin ausgeschieden. Grössere Moleküle werden durch Amylase gespalten und verbleiben länger im Organismus. Der kolloidosmotische Effekt hängt nicht von der Grösse der Moleküle ab, sondern von der Anzahl. Werden diese nun kontinuierlich ausgeschieden, kommt es über die Zeit zu einem Verlust der kolloidosmotischen Aktivität der infundierten Lösung. (Vgl: R. Larsen, Anästhesie, 9.Auflage S , 2010, Elsevier [3] Molare Substitution (MS) Ein hoher Substitutionsgrad gibt an, dass die Löslichkeit der Stärke in Wasser gesteigert ist und dadurch die Abbaurate durch die Amylase vermindert ist. Somit bestimmt der Substitutionsgrad neben der Abbaugeschwindigkeit auch die Länge der intravasalen Verweildauer. (Vgl: R.Larsen, Anästhesie, 9.Auflage S , 2010, Elsevier [3] Volumentherapie mit Voluven Seite 12/25

13 2.4 Nebenwirkungen von HES Ich werde nun anhand von verschiedenen Studien die Nebenwirkungen von Voluven 6%(130/0,4) auflisten und aufzeigen Renale Nebenwirkung Volumenersatzmittel werden innerhalb der ersten Stunde nach Applikation überwiegend renal ausgeschieden, so dass die Urinkonzentration zu diesem Zeitpunkt bis auf 10% ansteigen kann. Die hohe Viskosität des Urins kann zur Behinderung des tubulären Flusses führen und im Extremfall in einer Obstruktion des tubulären Lumens resultieren. Hypervisköser Urin kann durch vorherige oder gleichzeitige Gabe von Kristalloiden verhindert werden, vor allem beim dehydrierten Patient. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.18, Uni Med, 2009) Pathophysiologie der Nierendysfunktion In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass selbst bei Patienten mit vorbestehender Nierendysfunktion, keine renalen Probleme durch Voluven 6%(130/0,4)verursacht werden [7,8].Renale Schädigungen, die mit HES assoziiert sind, wurden im Rahmen der Nierentransplantation beobachtet. Dabei kam es zu histologischen Läsionen, die als Nephrose (degenerative Nierenveränderungen) mit Vakuolisierung (lichtmikroskopisch sichtbare Zellorganellen) der Tubulusepithelien beschrieben wurden. (Vgl: H. Van Aken, Anästh Intensivmedizin, 2009, Aktiv Druck&Verlag, Ausgabe Juni [9]) Cittanova et al. stellten fest, dass nach der Verwendung einer HES 200/0,62, im Vergleichgskollektiv mit Einsatz von Gelatinen, ein häufigerer Einsatz von Nierenersatzverfahren nötig war. Ebenso waren höhere Kreatininkonzentrationen im Serum festzustellen [10]. Als Pathomechanismus der Nierenschädigung durch künstliche Kolloide wird eine onkotisch bedingte Läsion der Tubuli nach Rückresorption rasch ausgeschiedener kleinerer Moleküle mit erhöhter Urinviskosität und bei vermindertem Urinfluss diskutiert. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.46, Uni Med, 2009) Neue potentielle Pathomechanismen identifizierten Hüter et al. in einem schweineähnlichen Nierenperfusionsmodell der HES-induzierten renalen Schädigung [11]. In diesem Modell wurden eine Ringerlaktatlösung, 6% HES 130/0,42 und 10% HES 200/0,5 über 6 Std perfundiert. Die Autoren fanden heraus, dass sowohl kristalloide als auch kolloidale Lösungen pathologisch Vakuolen in den Tubuluszellen induzierten. Renale interstitielle Proliferation (Wachstum und Vermehrung von Zellen) und Tubulusschädigung konnten als potentielle Pathomechanismen identifiziert werden. Interessanterweise induzierte die 10% HES 200/0,5 signifikant mehr renale interstitielle Proliferation und Tubulusschädigung als die 6% HES 130/0,42 und Ringerlaktatlösung. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.44, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 13/25

14 2.4.2 Nebenwirkungen auf die Blutgerinnung Wenn bei einem Patient eine manifeste Blutung besteht, werden kolloidale Lösungen verabreicht. Die Flüssigkeitstherapie mit Kristalloiden und Kolloiden kann über die Hämodilution (Blutverdünnung) den Gerinnungsstatus beeinträchtigen [12]. Darüber hinaus können kolloidale Lösungen eine Verdünnungskoagulopathie auslösen. Darunter wird eine Gerinnungshemmung durch spezifische Nebenwirkungen der Kolloide auf die zelluläre und plasmatische Blutgerinnung verstanden [13]. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.50, Uni Med, 2009) Wird die Gerinnungsfähigkeit des Blutes durch Infusionslösungen beeinflusst, kann dies zu gesteigertem Blutverlust und Transfusionsbedarf führen. In einer gepoolten Analyse wurden alle Studien inkludiert, welche Tetrastärke HES 130/0,4 und Pentastärke HES 200/0,5 im perioperativen Einsatz verglichen haben. Die Ergebnisse zeigten einen klinisch relevanten Vorteil von Tetrastärke (dazu gehört auch Voluven 6% 130/0,4), da in den ersten 24 Std postoperativ der Blutverlust und das Transfusionsvolumen signifikant geringer waren. [14] Eine Metaanalyse aus 10 Studien bestätigt diese gepoolte Analyse [15]. Diese Metaanalyse zeigte außerdem, dass der Blutverlust nach Gelatine-Infusion höher war als nach Tetrastärke-Infusion. Dieses Ergebnis ist interessant, weil Tetrastärke die Fibrinpolymerisation stärker beeinträchtigt als Gelatine und somit die Erklärung für die stärkere Blutung nach Gelatine fehlt. Damit es nicht zur Gerinnungshemmung kommt, wurden Tagesmaximaldosierungen von 50ml/Kg/KG eingeführt. Wie stark der Einfluss der HES-Lösungen auf die Blutgerinnung ist, hängt von physikochemischen Eigenschaften ab. Wenn die HES-Makromoleküle schlecht abgebaut werden können, ist auch der gerinnungshemmende Effekt erhöht. Daher haben die erste und zweite Generation von HES-Lösungen ausgeprägte Nebenwirkungen auf die Blutgerinnung. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.52, Uni Med, 2009) Hemmung der plasmatischen Gerinnung Schon in den 1990er Jahren wurde beobachtet, dass HES die Fibrinpolymerisation (Prozess der Fibrinstabilisierung, d. h. die Aggregation der Fibrinmonomere zu Polymeren unter Mitwirkung des Faktors XIII) hemmt. Die gestörte Fibrinpolymerisation wurde als wesentlicher Pathomechanismus der Verdünnungskoagulopathie erkannt [16]. Der Fibrinpolymerisation wird heute eine klinische Relevanz hinsichtlich des Blutungsrisikos eingeräumt [17]. Pathophysiologisch scheint die Interaktion von Faktor XIII und Fibrin durch Kolloide gehemmt zu werden. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.50, Uni Med, 2009) Volumentherapie mit Voluven Seite 14/25

15 Beeinflussung der Fibrinolyse Die heute verfügbaren kolloidalen Lösungen lösen aber nach der Infusion keine Hyperfibrinolyse aus und eine mögliche Wirkverstärkung der Lysetherapie wurde bislang nicht untersucht. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.51, Uni Med, 2009) Hemmung der Thrombozytenfunktion Die verminderte Verfügbarkeit der Fibrinogenrezeptoren auf der Thrombozytenoberfläche nach Kolloidexposition führt zu einer verminderten Aggregations- und Adhäsionsfähigkeit. Kolloidale Makromoleküle können sich an die Rezeptoren von Thrombozyten anheften und deren Funktion einschränken [18]. Die neueren HES-Produkte und Gelatine unterscheiden sich im Bezug auf die Thrombozytenfunktion kaum. Jedoch ist der Effekt der Fibrinpolymerisation (s. oben) bei den HES-Produkten stärker ausgeprägt als bei den Gelatinen. (Vgl: Prof. Dr. S. Kozek-Langenecker, Kolloidale Volumentherapie, S.51, Uni Med, 2009) Anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen Durch die Makromoleküle kann eine Immunreaktion ausgelöst werden. Bei Kolloiden ist die Inzidenz im Sub-Promillebereich. Solche Reaktionen können ohne vorherige Exposition bei der ersten klinischen Applikation auftreten. Sie werden zurückgeführt auf präformierte Antikörper, die infolge von Aufnahme dieser Substanz in der Nahrung entstehen oder durch Kreuzreaktion mit Polysacchariden. (Vgl: H. Van Aken, Anästh Intensivmedizin, 2009, Aktiv Druck & Verlag, Ausgabe Juni [9]) Volumentherapie mit Voluven Seite 15/25

16 2.5 Perioperatives Flüssigkeitsmanagement In meiner Fragestellung geht es darum, wann die Gabe von Voluven 6% (130/0,4) sinnvoll ist. Um diese Fragenstellung besser zu beantworten, muss ich noch kurz auf die perioperative Flüssigkeitsgabe mit kristalloiden Infusionslösungen eingehen. Mittlerweile wird durch zahlreiche Studien darauf hingewiesen, dass die Infusionstherapie die Morbidität entscheidend beeinflussen kann. Neue Untersuchungen konnten zeigen, dass ein verlustorientiertes Volumenmanagement von Vorteil sein kann. Lobo et. al [19] und Brandstrup et al. [20] berichteten, dass sich die Vermeidung einer perioperativen Überinfusion und somit ein gastrointestinales Ödem positiv auf die Rekonvaleszenz nach kolorektalen Eingriffen auswirkt. Die Infusionstherapie sollte an den jeweiligen Bedarf des Patienten angepasst sein. [21] Ebenso ist zu beachten, dass eine arterielle Hypotonie, die durch eine Vasodilatation verursacht wird (Spinalanästhesie, Hypnotika), durch niedrig dosierte Vasokonstriktoren (z.b. Noradrenalin) kompensiert werden kann. [22] Somit kann die Gabe von überflüssiger Infusionslösung vermieden werden, da es sich um einen relativen Flüssigkeitsmangel handelt und nicht um einen absoluten Verlust. In weiteren Untersuchungen wurde verdeutlicht, dass die iatrogene Flüssigkeitsüberladung zu einer nachhaltigen Beeinträchtigung der Glykokalyx führt und die Entstehung eines interstitiellen Ödems begünstigt. [23] Die Zunahme des Körpergewichts durch die positive Flüssigkeitsbilanz führt nicht nur zur erhöhten perioperativen Morbidität, sondern geht bei Intensivpatienten sogar mit einer gesteigerten Letalität einher [24]. Um eine gute Volumentherapie zu erreichen, sollte die Therapie problemorientiert erfolgen unterschieden werden zwischen: [22,23,25] Flüssigkeitsmanagement (Ausgleich von extrazellulären Verlusten oder Imbalancen des Flüssigkeitshaushaltes) Volumensubstitution (Ausgleich eines intravasalen Volumenmangels) Therapie mit Vasokonstriktoren (Behandlung des Blutdruckabfalles durch Vasodilatation) Kristalloide, welche sich zu 4/5 im Interstitium verteilen, dienen dem Ersatz von extrazellulären Verlusten (Urin, Perspiratio insensibilis, Magensaft, Diarrhoe, Fieber). Kolloide eignen sich zur Kompensation von Blutverlusten. Wenn man die aktuelle Literatur berücksichtigt, kommt man zum Schluss, dass mit Voluven 6%(130/0,4) das beste Nutzen/Risikoprofil erreicht wird [26]. Auch experimentell gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass sich der Einsatz von HES (130, 04) im Vergleich zu einer selektiven kristalloiden Infusion vorteilhaft auf die Mikrozirkulation und Gewebeoxygenierung auswirkt. [27] Gelatinepräparate weisen im Vergleich zu HES einen verminderten Volumeneffekt auf [28]. Da die vorliegenden Studien auch bei hoher, jedoch einmaliger Applikation [29,30] keine klinisch relevante Effekte von Voluven 6%(130/0,4) auf die Gerinnung und die Nierenfunktion zeigten, wurde die Tagesdosierung von 50ml/Kg/KG zugelassen. (Vgl: H. Van Aken, Anästh Intensivmedizin, 2009, Aktiv Druck & Verlag, Ausgabe Juni [9]) Volumentherapie mit Voluven Seite 16/25

17 2.5.1 Grundsätze der Infusionstherapie In der Tabelle 1 wird zusammengefasst, welche Grundsätze für eine Infusionstherapie gelten. Abb. 5 Infusionstherapeutische Grundsätze (Aus der Ausgabe: H. Van Aken, Anästh Intensivmedizin, 2009, Aktiv Druck & Verlag, Ausgabe Juni [9]) Stufenkonzept der Infusionstherapie Abb. 6 Stufenkonzept der Infuionstherapie (Aus der Ausgabe: H. Van Aken, Anästh Intensivmedizin, 2009, Aktiv Druck & Verlag, Ausgabe Juni [9]) Volumentherapie mit Voluven Seite 17/25

18 3. Schlussfolgerung Ich konnte anhand der Fachliteratur und von verschiedenen Studien interessante Aspekte der Volumentherapie verfolgen. Was bedeutet dies nun für meine Praxis? Um meine Leitfrage zu beantworten, werde ich nun anhand verschiedenen Aspekten meine Schlussfolgerungen daraus ziehen. 3.1 Im Zusammenhang mit den Grundlagen: Wenn man kristalloide Infusionslösungen verabreicht, wird diese Flüssigkeit im intra- und extrazellulären Raum verteilt, das heisst, nur gerade 20% der gegebenen Flüssigkeit verbleibt intravasal und ersetzt dort den Flüssigkeitsverlust. Der Patient in meinem Fallbeispiel hat ca. 300ml geblutet. Ich hätte den intravasalen Blutverlust in dem Fall mit 1500ml kristalloider Flüssigkeit ersetzen müssen. Für den Patient, der an einer koronarer Herzkrankrankheit und an einer leichten Niereninsuffizienz leidet, wäre diese Infusionsmenge sicherlich eine kardiale Belastung gewesen. Kolloide Flüssigkeiten bleiben aufgrund ihrer höhermolekularen Substanz länger im Gefässsystem, da sie die Gefässmembran nicht ungehindert passieren können. Ein wichtiger Bestandteil der Barrierenfunktion hat dabei die Glykokalyx. Aus der Literatur konnte ich entnehmen, dass sie Plasmaproteine aktiv bindet und durch iatrogene Hypervolämie zerstört werden kann. Interessant fand ich in diesem Zusammenhang, dass eine kontextsensitive Gabe von Voluven 6%(130/0,4) besteht. Wird bei einem Blutverlust das Blut durch Voluven 6%(130/0,4) ersetzt, bleibt es zu fast 100% im Intravsalraum. Wird jedoch Voluven 6%(130/0,4) prophylaktisch gegeben und eine Hypervolämie verursacht, gehen 2/3 davon in das Interstitium verloren. Darum würde ich das durch die Operation verloren gegangene Blut mit der gleichen Menge Voluven 6%(130/0,4) ersetzen. 3.2 Im Zusammenhang mit den Nebenwirkungen: Wie schon in der Einleitung erwähnt, war ich auch bei meiner Tätigkeit als Rettungssanitäter nicht sicher, ob ich mit Voluven 6%(130/0,4) dem Patient mehr Schaden zuführe. Immer wieder wurde ich darauf angesprochen, dass mit Voluven 6%(130/0,4) anaphylaktische Reaktionen ausgelöst werden können und das Blut zu sehr verdünnt wird und der Patient danach mehr blutet. Weiter wurde immer wieder berichtet, dass es sich schlecht auf die Niere auswirke und zu einem Nierenversagen führen könne. Dies führte dazu, dass ich bei der Gabe von Voluven 6%(130/0,4) ein ungutes Gefühl hatte. Ich habe mich nun mit Studien befasst, die sich mit den Nebenwirkungen auseinander gesetzt haben Renale Nebenwirkungen: In den Studien konnte aufgezeigt werden, dass im Rahmen einer Nierentransplantation renale Schädigungen durch HES beobachtet wurden. Weiter wurde gezeigt, dass bei HES 200/0,62, im Vergleich zu Gelatinen ein häufigerer Einsatz von Nierenersatzverfahren nötig war. Da in meinem Fallbeispiel der Patient nicht einer Nierentransplantation unterzogen wurde und im Triemli-Spital das Voluven mit einem kleineren Molekulargewicht (130,0,4) verwendet wird, kann ich in diesem Zusammenhang Voluven 6%(130/0,4) geben. In den Studien wurde noch darauf hingewiesen, dass die Viskosität des Urins durch HES erhöht Volumentherapie mit Voluven Seite 18/25

19 werden kann und darum die gleichzeitige Gabe von Kristalloiden sinnvoll ist, vor allem beim dehydrierten Patient Einfluss auf die Blutgerinnung: Die Volumentherapie mit Kolloiden und Kristalloiden kann über die Hämodilution die Gerinnung beeinträchtigen und zu einem gesteigerten Blutverlust und Transfusionsbedarf führen. Damit es aber nicht zu dieser erwähnten Verdünnung des Blutes kommt, wurde die Tagesmaximaldosis von 50ml/Kg/KG bestimmt. Der Patient in meinem Fallbeispiel hat mit seinem Körpergewicht von 70kg die maximale Tagesdosis 3500ml zugute. In verschiedenen Studien wurde aufgezeigt, dass die Kolloide der vierten Generation, zu welchen auch Voluven 6%(130/0,4) gehört, einen signifikant geringeren Einfluss auf die Blutgerinnung haben als ältere Generationen und Gelatine. Die Nebenwirkungen sind bei Voluven 6%(130/0,4) aufgrund der günstigen Pharmakokinetik gering. Es muss jedoch beachtet werden, dass bei höhergradiger Hämodilution Nebenwirkungen bestehen können. Den Blutverlust von ca. 300ml kann ich also mit einem guten Gewissen mit 300ml Voluven 6%(130/0,4) ersetzen Anaphylaktische Reaktionen: Durch die Makromoleküle kann eine Immunreaktion ausgelöst werden, auch dann, wenn keine vorherige Exposition bestand. Da diese Reaktionen sehr selten sind, im Sub- Promillebereich, waren meine Bedenken betreffend der anaphylaktischen Reaktion unnötig. Natürlich muss man sich bewusst sein, dass Reaktionen auftreten können, diese aber sehr selten sind. 3.3 Im Zusammenhang mit perioperativem Flüssigkeitsmangement Wie oben aufgezeigt, kann eine iatrogene Flüssigkeitsüberladung die Funktion der Glykokalyx beeinträchtigen und ein interstitielles Ödem begüstigen. Dies wiederum führt zu einer Zunahme des Körpergewichts, was die Morbidität und bei Intensivpatienten die Letalität erhöhen kann. Aus diesem Grund macht es bei dem Patienten aus dem Fallbeispiel Sinn, dass der Blutverlust mit Voluven 6%(130/0,4) ersetzt wird. Die Gabe von 1500ml kristalloider Infusionslösung würde ein Ödem begünstigen und sich negativ auf den Patienten auswirken. Ein verlustorientiertes Volumenmanagment kann für den Patienten von Vorteil sein. Ebenso wurde aufgezeigt, dass sich die Voluven 6%(130/0,4)-Gabe positiv auf die Mikrozirkulation und Gewebeoxygenierung auswirkt. Volumentherapie mit Voluven Seite 19/25

20 Bei meinem Patienten würde die Flüssigkeitstherapie nun folgendermassen aussehen: 1. Flüssigkeitsmanagment: Mit der kristalloider Infusionslösung ersetze ich den Basisbedarf des Patienten, den er normalerweise mit Getränken einnehmen würde. Um den Basisbedarf zu decken, rechne ich mit 2ml/KG/Std. Der Patient wiegt 70kg und bekommt dementsprechend 140ml kristalloide Flüssigkeit pro Stunde. 2. Volumensubstitution: Den Blutverlust ersetzte ich mit 300ml Voluven (130/0,4). 3. Therapie mit Vasokonstriktion: Da der Patient an einer koronaren Herzkrankheit leidet, möchte ich einen MAP von 70mmHg anstreben. Durch die medikamentöse verursachte Vasodilatation (Hypnotika, Spinalanästheise) kommt es zum arteriellen Blutdruckabfall und zum Pulsanstieg, falls der Patient keine Betablocker nimmt. Da es sich in diesem Fall um einen relativen Volumenmangel handelt, wende ich niedrig dosiert Noradrenalin an, um den Blutdruck genügend hoch zu halten. Kurz zusammengefasst: Die Voluvengabe ist kontexsensitiv. Die Nebenwirkungen von Voluven (130/0,4) sind gering. Ältere und hochmolekulare HES-Produkte beeinträchtigen die Gerinnung und Nierenfunktion mehr. Mit Voluven (130/0,4) wird das beste Nutzen/ Risikoprofil erreicht. Die Tagesmaximaldosis von Voluven 6%(130/0,4) von 50ml/Kg/KG sollte nicht überschritten werden. Die Volumentherapie sollte problemorientiert erfolgen. Die iatrogene Flüssigkeitsüberladung sollte vermieden werden. Die Gabe von Voluven 6%(130/0,4) ist bei einem absoluten Volumenverlust sinnvoll. Volumentherapie mit Voluven Seite 20/25

21 4. Schlusswort und Reflexion Wenn ich nochmals meine Fragen lese, die ich in der Einleitung aufgeführt habe, komme ich zum Schluss, dass ich die für mich relevanten Fragen beantworten konnte. Mit dieser Arbeit konnte ich meine Bedenken und Unsicherheiten im Zusammenhang mit dem Thema Voluven beseitigen. Ich kann nun besser mein Volumenmanagement reflektieren und begründen, in welchen Situationen ich Voluven 6%(130/0,4) appliziere oder eher restriktiv bei deren Anwendung bin. Ein wichtiger Punkt für mich ist auch, dass man Voluven 6%(130/0,4) nicht prophylaktisch einsetzen sollte, sondern nur dann, wenn ein absoluter Volumenmangel besteht. Der Basisbedarf soll mit kristalloider Flüssigkeit abgedeckt werden. Die medikamentös verursachte arterielle Hypotonie soll niedrig dosiert mit Noradrenalin behandelt werden. Wie schon erwähnt, sollte die Volumentherapie problemorientiert erfolgen. Auch die Auseinandersetzung mit der Volumentherapie hat mich sicher einen Schritt weiter gebracht. Für mich ist die Volumentherapie ein wichtiger Bestandteil der Narkoseführung und daher von grosser Bedeutung. Auch schon in der Zeit als Rettungssanitäter hat mich dieses Thema fasziniert und zugleich immer wieder verunsichert durch die verschiedenen Meinungen von Fachpersonen. Mit dieser Arbeit kann ich nun gut argumentieren und das Gelernte in meine tägliche Arbeit einbeziehen. Als schwierig empfand ich bei der Bearbeitung dieses Themas das Auswählen der verschiedenen Literaturen. Das Angebot zum Thema Voluven und Volumentherapie ist umfangreich. Bei früheren Arbeiten war es zum Teil schwierig, Literatur zu beschaffen, nun musste ich eine Selektion der verschiedenen Literaturen treffen. Das Bearbeiten dieser Themen hat mir Spass gemacht, weil ich offene Fragen beantworten und viele hilfreiche Informationen sammeln konnte. Volumentherapie mit Voluven Seite 21/25

22 5. Literaturverzeichnis Kapitel Kozek-Langenecker, Sibylle: Kolloidale Volumentherapie/ Sibylle Kozek-Langenecker 1.Auflage- Bremen:UNI-MED, (UNI-MED SCIENCE) 2. Jakob M, Chappell D. et al. The Third Space - fact or fiction? Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2009, in press 3. Professor Dr. med. Reinhard Larsen, 9.Auflage, 2010, Elsevier Gmbh, Urban&Fischer München 4. Jacob M,. The endothelial glycocalyx affords compatibility of Atarling principle and high cardiac interstitial albumin levels. 5. Starling E. On the absorption of fluid from the connective tissue spaces. J Physiol. Kapitel Rehm M. et al. Changes in bllod volume and hemoatocrit during acute preoperative volume loading with 5% albumin or 6% hetastarch solution in patients before radical hysterectomy. Anesthesiology 2001 Kapitel Boldt J. et al. Comparison oft he effects of gelatin and modern HES solution on renal funcion and inflammatory response in eldery cardiac patients. Br J Anaest 8. Jungheinrich C. et al. Scharpf R (2002) The pharmacokinetics and tolerability of an ntravenous infusion oft he new HES 130/0,4/6%. 9. Univ.-Prof H.Van Aken, Anästhesiologie & Intensivmedizin,2009, Aktiv Druck&Verlag,Ausgabe Juni 10. Cittanova ML. et al. Effectof hydroxyethylstarch in brain- dead kidney donors on renal function inkidney-transplant recipients. Lancet. 1996;348: Hueter L. et al. Hydroxyethylstarch impairs renal function and induces interstitial proliferation, macrophage infiltration and tubular damage in an isolated renal perfusion model. Crit Care. 2009;13:R23 (doi: /cc7726). 12. Kozek-Langenecker S. et al. Effect of hydroxyethyl starches on hemostasis. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007;9: Volumentherapie mit Voluven Seite 22/25

23 13. Haas T. et al. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and fresh frozen plasma on impaired clot formation after 60 % dilution. Anesth Analg. 2008;106: Wilkes M. et al. Albumin versus hydroxyethyl starch in cardiopulmonary bypass surgery: a metaanalysis of postoperative bleeding. Ann Thorac Surg. 2001;72: B. Cheng et al. Colloids for perioperative plasma volume expansion: systematic review with metaanalysis of controlled trials. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007;9: Haas T, Fries D, Velik-Salchner C et al. The in vitro effects of fibrinogen concentrate, factor XIII and fresh frozen plasma on impaired clot formation after 60% dilution. Anesth Analg. 2008;106: Fenger-Eriksen C. et al. Fibri- nogen substitution improves whole blood clot firmness following dilution with hydroxyethyl starch in bleeding patients undergoing radical cystectomy - a randomised placebo-controlled clinical trial. J Thromb Haemost ahead of print 18. Kozek-Langenecker S, Scharbert G. Effect of hydroxyethyl starches on hemostasis. Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007;9: Kapitel Lobo DN et al. (2002) Effect of salt and water balance on recovery of gastrointestinal funcion after elective resecttion: a randomised controlled trial. 20. Brandstrup B, (2003) Effects of intravenous fluid restriction on postoperative complications: comparason oft wo perioperative fluid regimes. 21. Kehlet H. (2009) Perioperative fluid management- what are the issues? Anäst Intensivmed Ertmer C. et al. (2009) Physiologische Grundlagen der perioperativen Flüssigkeitstherapie. Intensivmed up2date 23. Chappell D. et al. (2008) A rational approach to perioperative fluid therapy. Anästhesiologiy Lowell JA et al. (1990) Postoperative fluid overload: not a benign problem. Crit Care Med Zander R (2006) Flüssigkeitstherapie. Bibliomed Med. Verlagsgesellschaft mbh, Melsungen Volumentherapie mit Voluven Seite 23/25

24 26. Wsetphal M. et al. (2009) Hydroxyethyl starches: different productts- different effects. Anesthesiology Tian J et al.(2004) The effects of hydroxyethyl starch on lung capillary permeability in endotoxics rats and possible mechanisms. Anesth Analg Rehm M. et al. (2001) Acute normovolemic hemodilution with 3,5% polygel for patients in the Wertheim-Meigs-operation. Anaesthesist Neff Ta. Et al. (2003) Repetitive large-dose infusion oft he novel hydroxyethyl starch 130/0,4 in patients with severe head injury. Anesth Analg Ellger B. et al. (2006) High dose volume replacement using HES 130/0,4 during major surgery. Impact on coagulation and incidence of postoperative itching. Volumentherapie mit Voluven Seite 24/25

25 6. Selbständigkeitserklärung Hiermit erkläre ich, dass diese Diplom-/ Projektarbeit von mir selbständig erstellt wurde. Das bedeutet, dass ich keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel beigezogen und keine fremden Texte als eigene ausgegeben habe. Alle Textpassagen in der Diplom-/ Projektarbeit, die wörtlich oder sinngemäss aus Quellen entnommen wurden, sind als solche gekennzeichnet. Datum: Unterschrift: 7. Veröffentlichung und Verfügungsrecht Die Z-INA verpflichtet sich, die Diplom-/ Projektarbeit gemäss den untenstehenden Verfügungen jederzeit vertraulich zu behandeln. Bitte wählen Sie die Art der vertraulichen Behandlung: Veröffentlichung ohne Vorbehalte Veröffentlichung nach Rücksprache mit der Autorin/ dem Autor Keine Veröffentlichung Datum: Unterschrift: Bei Paararbeit Unterschrift der 2. Autorin/ des Autors: Die Z-INA behält sich vor, eine Diplom-/ Projektarbeit nicht zur Veröffentlichung frei zu geben. Die Diplom-/ Projektarbeit kann seitens Z-INA veröffentlicht werden Die Diplom-/ Projektarbeit kann seitens Z-INA nicht veröffentlicht werden Datum: Unterschrift: Volumentherapie mit Voluven Seite 25/25