Highlights 09: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen. Gerhard Rogler,, Zürich

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1 Highlights 09: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Gerhard Rogler,, Zürich

2 Highlights 09: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen IBD und Schwangerschaft Verträglichkeit von Thiopurinen anti-tnf Therapie und Thiopurine: Kombinieren oder nicht kombinieren? anti-tnf Therapie: Wann beenden? Calcineurin Antagonisten Verschiedenes

4 A Multi-Center National Prospective Study of Pregnancy and Neonatal Outcomes in Women with Inflammatory Bowel Disease Exposed to Immunomodulators and Biologic Therapy Uma Mahadevan,.. William J. Sandborn, Bruce E. Sands DDW 2009: Abstract 562 Hintergrund: Sicherheit von anti-tnf Therapien in der SS unklar. Prospektive Kohorte: Geburtsfehler, Fehlgeburten, Frühgeburten und erniedrigtes Geburtsgewicht; 300 eingeschlossen, bisher 150 SS beendet 105 ohne IS/TNF-AK, 50 mit IS und 35 mit TNF-AK 7/150 (4.7%) Spontan-Aborte ohne Häufung in IS oder TNF-AK Gruppe. unter IS erhöhtes Risiko für Frühgeburten [OR 4.3 (1.5, 12.5)]. Kongenitale Missbildungen bei 8/150 (5.3%) ohne Häufung in einer Patientengruppe Schlussfolgerung: Bei Schwangeren mit CED sind Immunsuppressiva mit einem erhöhten Risiko an Frühgeburten verbunden

5 Pregnancy Outcome in Inflammatory Bowel Disease for Women Treated with Thiopurine: Cohort from the CESAME Study Jessica Coelho,.. Philippe Marteau DDW 2009: Abstract 141

6 Fertility and Outcomes of Pregnancies Fathered By Male Patients Exposed to Thiopurines Carlos Teruel,.Pilar Lopez-Serrano DDW 2009: Abstract 559

7 Budesonid Induktions- und Remissions-erhaltende Therapie bei M. Crohn Patientinnen in der Schwangerschaft D.B.Beaulieu.Davig G. Binion Retrospektive Analyse von 8 Schwangerschaften Mittleres Alter der Patientinnen 27,7 Jahre 6 striktur., 1 fistul., 1 rein inflamm.. Verlauf Budsonid 6 mg/tag bei 2 Patientinnen, 9 mg/tag bei 2 Patientinnen Behandlungszeit 1 bis 8 Monate Kein Fall von NNR-Suppression bei den Müttern Kein Fall einer gestörten Glucose-Toleranz Kein Fall von kongenitalen Schäden bei den Babies Inflamm Bowel Dis 2009; 15: 25-28

8 Fazit: IBD und Schwangerschaft 5-ASA, Steroide, Budesonid Thiopurine und TNF Antikörper zeigen bei Frauen und bei Männern keine erhöhte Säuglings-Missbildungsrate aber Die Einnahme von Thiopurinen bei Schwangeren führt zu einer erhöhten Rate an Frühgeburten.

10 Verträglichkeit und Sicherheit von 6-Mercaptopurin bei Azathioprin intoleranten Patienten mit IBD C.W. Lees, A.K. Maan, B. Hansoti, J Satsangi, I.D. Arnott 61 Azathioprin intolerante Patienten (31 MC, 30 CU) Intoleranz: Übelkeit, Erbrechen, Grippe-artige Symptome, Neutropenie, Hepatotox.. oder Pankreatitis 6-Mercaptopurin wurde von 59% gut vertragen (36 von 61) (Dosis 1 mg/kg KG) von 61% (17 von 28) mit Übelkeit und Erbrechen unter AZA von 61% (11 von 18) mit Grippe-artigen Symptomen von 33% (3 von 9) mit Hepatotoxizität von 100% (1 von 1) mit Neutropenie Von 0% (0 von 1) mit Pankreatitis Aliment Phamacol Ther 2008; 27:

11 Verträglichkeit und Sicherheit von 6-Mercaptopurin bei Azathioprin intoleranten Patienten mit IBD C.W. Lees, A.K. Maan, B. Hansoti, J Satsangi, I.D. Arnott Fazit: bei Übelkeit, Erbrechen und Grippe-artigen Symptomen ist der Wechsel von AZA auf 6-MP 6 sinnvoll Aliment Phamacol Ther 2008; 27:

12 Adequately Dosed 6-Thioguanine Is a Well Tolerated and Safe Rescue Drug in Azathioprine or 6-Mercaptopurine Intolerant IBD Patients Dirk P. van Asseldonk, Chris J. Mulder DDW 2009: Abstract W1099 Hintergrund: 6-Thioguanin (6-TG) führte in einer Studie zu einer hohen Rate an nodulär regenerativer Hyperplasie (NRH) der Leber. Retrospektive, 113 Patienten: 93% intolerant und 7% Non- responder auf AZA/6-MP. Mittlere Dosis von 6-TG 6 0.3mg/kg/Tag. Behandlungsdauer: 26 Monate (245 Behandlungsjahre) 82 von 113 (73%) Patienten tolerierten 6-TG 6 Bei 42 (51%) der 82 Patienten, die 6-TG 6 tolerierten, wurde Leberbiopsie durchgeführt: Unspezifische Regeneration aber keine NRH bei 9 (21%), Sinusdilation bei 3 (7%) Keine Abnormalitäten bei 30 (72%) Patienten

13 Adequately Dosed 6-Thioguanine Is a Well Tolerated and Safe Rescue Drug in Azathioprine or 6-Mercaptopurine Intolerant IBD Patients Dirk P. van Asseldonk, Chris J. Mulder DDW 2009: Abstract W1099 Fazit: Keine NRH in 245 Behandlungsjahren unter Dosis-adaptierter 6-TG Therapie

14 Azathioprin Therapie über mehr als 4 Jahre bei Patienten mit Steroid-abhängigem Morbus Crohn G.J. Mantzaris..P Polyzou Gruppe A (n = 58): AZA Behandlung über Jahre; Gruppe B (n = 42): AZA Behandlung über Jahre Relaps-Raten Raten (PP): 19,6% und 11,9%; (n.s.); J Crohn s Colitis 2007; 1: 28-34

15 Azathioprin Therapie über mehr als 4 Jahre bei Patienten mit Steroid-abhängigem Morbus Crohn G.J. Mantzaris..P Polyzou Fazit: Eine erfolgreiche Thiopurintherapie ist auch über 4 Jahren hinaus weiterhin effektiv und kann sinnvoll sein J Crohn s Colitis 2007; 1: 28-34

17 SONIC: A Randomized, Double-Blind Trial Comparing Infliximab and I Infliximab plus Azathioprine to Azathioprine in Patients with Crohn's Disease Naïve to Immunomodulators and Biologic Therapy W. Sandborn et al. Am J Gastroenterol. 2008;103(Suppl1):Abstract Klinische Remission ohne Steroide, Woche 26 p< p=0.009 p=0.022 % der Patienten /170 75/169 96/169 AZA + Placebo IFX + Placebo IFX+ AZA

18 SONIC: A Randomized, Double-Blind Trial Comparing Infliximab and I Infliximab plus Azathioprine to Azathioprine in Patients with Crohn's Disease Naïve to Immunomodulators and Biologic Therapy

19 Ein Jahres Daten der SONIC Studie W. Sandborn et al. 100 DDW 2009:Abstract #751f Klinische Remission ohne Steroide, Woche 50 p< p><0.01 P>0.05 % der Patienten /170 75/169 96/169 AZA + Placebo IFX + Placebo IFX+ AZA

20 Beendigung der Immunsuppression beim Morbus Crohn unter regelmässiger Infliximab-Erhaltungstherapie: eine randomisierte Studie G. Van Assche P. Rutgeerts Vorteile und Risiken einer begleitenden Immunsuppression bei Infliximab Erhaltungstherapie bisher unklar und kontrovers diskutiert 6 Monate nach Beginn Infliximab + Azathioprin: 40 über 104 Wochen so weiterbehandelt (Gruppe A) 40 ohne Fortsetzung von Azathioprin (Gruppe B) Notwendigkeit zur Reduktion des Dosierungsintervalls Gruppe A: 60% Gruppe B: 55% Beendigung der Infliximab Therapie Gruppe A: 27,5% Gruppe B: 22,5% CRP-Spiegel Spiegel: Gruppe A: 1,6 mg/l Gruppe B: 2,8 mg/l Infliximab Spiegel Gastroenterology 2008; 134: Gruppe A: 2,87 μg/l Gruppe B: 1,65

21 Infliximab as bridging strategy in steroid dependent Crohn s disease

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24 Infliximab Discontinuation in Crohn S Disease Patients in Stable Remission On Combined Therapy with Immunosuppressors: a Prospective Ongoing Cohort Study (STORI) Edouard Louis, Gwenola Vernier-Massouille, Jean-Charles Grimaud, Yoram Bouhnik, David Laharie, Jean-Louis Dupas, Hélène Pillant, Laurence Picon, Michel Veyrac, Mathurin Flamant, Guillaume Savoye, Raymond Jian, Martine De Vos, Gilles Paintaud, Eric Piver, Jean-Frederic Colombel, Jean-Yves Mary, Marc Lemann DDW 2009: Abstract 961 Hintergrund: Bestimmung des Risikos eines Relapses nach Beendigung einer Infliximab Therapie 115 Patienten (20 GETAID Zentren); mittlere Dauer der IFX und IS Therapie 2.2 Jahre bzw. 2.8 Jahre.

25 Infliximab Discontinuation in Crohn S Disease Patients in Stable Remission On Combined Therapy with Immunosuppressors: a Prospective Ongoing Cohort Study (STORI) Edouard Louis, Gwenola Vernier-Massouille, Jean-Charles Grimaud, Yoram Bouhnik, David Laharie, Jean-Louis Dupas, Hélène Pillant, Laurence Picon, Michel Veyrac, Mathurin Flamant, Guillaume Savoye, Raymond Jian, Martine De Vos, Gilles Paintaud, Eric Piver, Jean-Frederic Colombel, Jean-Yves Mary, Marc Lemann DDW 2009: Abstract 961 Ergebnisse: Nach 12 Monaten: 45 Relapse beobachtet Nikotinabusus, Steroidbehandlung, niediger HB-Wert, höherer CDAI, CDEIS, und erhöhtes Calprotectin mit Relapsrisiko positiv assoziiert. 37 Relaps Patienten erhielten wiederum IFX; Nach 4 Wochen 36/37 wieder in Remission, kein Patient zeigte eine Infusionsreaktion

26 Infliximab Discontinuation in Crohn S Disease Patients in Stable Remission On Combined Therapy with Immunosuppressors: a Prospective Ongoing Cohort Study (STORI) Edouard Louis, Gwenola Vernier-Massouille, Jean-Charles Grimaud, Yoram Bouhnik, David Laharie, Jean-Louis Dupas, Hélène Pillant, Laurence Picon, Michel Veyrac, Mathurin Flamant, Guillaume Savoye, Raymond Jian, Martine De Vos, Gilles Paintaud, Eric Piver, Jean-Frederic Colombel, Jean-Yves Mary, Marc Lemann DDW 2009: Abstract 961 Fazit: In Patienten mit tiefer Remission ist ein Absetzen einer anti-tnf Therapie mit einem nur geringen Risiko assoziiert Das Relaps Risiko kann mittels endoskopischer und serologischer/stuhl-marker vorhergesagt werden Bei Patienten mit Relaps war der erneute Therapiebeginn in > 90% erfoglreich

28 Langfristige Wirksamkeit der Tacrolimus-Therapie bei Patienten mit refraktärer Colitis ulcerosa S. Yamamoto.T. Chiba Bisher nur wenige Daten zu den Langzeiteffekten von Tacrolimus verfügbar 27 Pat. mit refraktärer CU Ziel-Talspiegel zur Remissionsinduktion ng/ml Ziel-Talspiegel zur Remissionserhaltung 5-10 ng/ml Behandlungsdauer 11 Mon., Beobachtungszeit 17 Mon. Ansprechen: bei 21/27 Patienten in 30 Tagen (77,8%) Remission: 19/21 (70,4%) Kumulatives Kolektomiefreies Überleben nach 65 Monaten: 62,3% Komplettes Absetzen von Steroiden: 18/19 Patienten AEs: Tremor 25%; Verschlechterte Nierenfunktion 18,5%, Infektionen 14,8%, Hitzewallungen 11%, Kopfschmerzen 7,4% Aliment. Pharmacol. Ther ; 28:

29 Langfristige Wirksamkeit der Tacrolimus-Therapie bei Patienten mit refraktärer Colitis ulcerosa Fazit: S. Yamamoto.T. Chiba Tacrolimus führt bei 2/3 der Patienten mit schwerer Colitis zu einer steroid-freien Remission Ziel-Talspiegel zur Remissionsinduktion ng/ml Ziel-Talspiegel zur Remissionserhaltung 5-10 ng/ml Damit sinnvolle Alternative zu Cyclosporin!! Aliment. Pharmacol. Ther ; 28:

30 Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Vergleichstsudie zwischen Everolimus und Azathioprin oder Plazebo zur Erhaltung einer Steroid-induzierten Remission bei Patienten mit M. Crohn W. Reinisch, J. Panes, M. Lemann, S. Schreiber, B. Feagan.H. Mayer Wirksamkeit von Everolimus im Vergleich zu Azathioprin und Plazebo Zwischenanalyse bei 75 Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Crohn nach Steroid-induzierter induzierter Remission Everolimus 6 mg/tag Am Ende des 7. Monats Erfolgraten: Everolimus 22%, Azthioprin 39%, Plazebo 29% Am. J. Gastroenterol. 2008; 103:

31 Multizentrische, randomisierte, doppelblinde Vergleichstsudie zwischen Everolimus und Azathioprin oder Plazebo zur Erhaltung einer Steroid-induzierten Remission bei Patienten mit M. Crohn W. Reinisch, J. Panes, M. Lemann, S. Schreiber, B. Feagan.H. Mayer Fazit: Erneuter Hinweis, dass Calcineurin Antagonisten bei CU sehr gut, bei M. Crohn aber nur eingeschränkt wirken Am. J. Gastroenterol. 2008; 103:

33 Hormon-Ersatztherapie nach der Menopause reduziert die Krankheitsaktivität bei Frauen mit IBD Sunanda V. Kane, Deepa Reddy Retrospektive Analyse bei 65 Frauen, 20 mit Colitis ulcerosa, 45 mit Morbus Crohn 23 Patientinnen (35%) hatten Schub vor der Menopause 25 Patientinnen (38%) hatten Schub in den ersten beiden Jahren nach der Menopause Hormon-Ersatztherapie hatte einen signifikanten protektiven Effekt auf das Risiko eine Schubes HR 0,18; 95% CI 0,004-0,72 0,72 Dieser Effekt war Dosis-abhängig und abhängig von der Therapiedauer Am J Gastroenterol 2008; 103:

34 Omega-3 mehrfach ungesättigte Fettsäuren zur Erhaltung der Remission bei Morbus Crohn THE EPIC RANDOMIZED TRIALS Brian G. Feagan, William J. Sandborn, Ulrich Mittmann, Simon Bar-Meir, Geert D Haens, Marc Bradette, Albert Cohen, Christian Dallaire..Paul Rutgeerts Omega 3 freie Fettsäuren EPIC-1: n = 188 EPIC-2: n = 189 Placebo EPIC-1: n = 186 EPIC-2: n = 190 Relaps EPIC-1: 31,6% EPIC-2: 47,8% EPIC ,7% EPIC ,8 % JAMA 2008; 299:

35 Eine randomisierte, doppelbilde, schein-kontrollierte Studie der Granulozyten/Monozyten-Apherese bei aktiver Colitis ulcerosa B.E. Sands, W.J. Sandborn, B. Feagan,..S. Hanauer Bisher nur offene Studien zur Apherese publiziert Hier: randomisierte,, doppelblinde, scheinkontrollierte Studie bei Patienten mit mässig aktiver bis schwerer Colitis ulcerosa (Mayo Score 6-11); 6 reale und Scheinapherese im Verhältnis 2:1 über 9 Wochen (n = 168) Klinisches Ansprechen: Rückgang des Mayo Scores um 3 Punkte bei 44% in der Apherese Gruppe und 39% der Patienten mit Schein-Apherese (p=0,620) Keine Unterschiede ebenfalls für endoskopischen Score, Remission, Lebensqualität Gastroenterology 2008; 135:

36 5-ASA einmal täglich versus dreimal pro Tag bei der aktiven Colitis ulcerosa W. Kruis.R. Müller 1x tägl 3 g 5-ASA 5 (Gruppe A) versus 3 x tägl 1 g (Gruppe B) 380 Patienten mit Schub einer Colitis ulcerosa 8 wöchige Behandlung Hauptzielkriterium klinische Remission ITT: 79,1% in Gruppe 1xtäglich (A) und 75,7% in Gruppe 3 x täglich (B) in klinischer Remission Patienten mit Prokotsigmoiditis 86% (n=97) versus 73% (n=100) p=0,0298 Endoskopische Remission 70% in beiden Gruppen 80% bevorzugen die einmal tägliche Einnahme NW vergleichbar GUT 58: (2009)

37 Highlights 09: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Fazit I 5-ASA, Steroide, Budesonid Thiopurine und TNF Antikörper zeigen bei Frauen und bei Männern keine erhöhte Säuglings-Missbildungsrate Die Einnahme von Thiopurinen bei Schwangeren führt zu einer erhöhten Rate an Frühgeburten bei Übelkeit, Erbrechen und Grippe-artigen Symptomen ist der Wechsel von AZA auf 6-MP sinnvoll 6-TG in der richtigen Dosierung ist eine sichere Alternative Die Kombination von IS und TNF-AK ist alleiniger IFX Therapie um 20% überlegen und damit bei jedem 5. Patienten sinnvoll

38 Highlights 09: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Fazit II Das Risiko eines Relapses bei einer Beendigung einer anti-tnf Therapie ist anhand von Prädiktoren abschätzbar Im Falle eines Relapse ist eine Re-Induktion effektiv Tacrolismus ist effektiv bei Colitis ulcerosa Everolimus ist nicht effektiv bei M. Crohn Hormon-Ersatztherapien bei Frauen in der Menopause mit IBD? Wenig Chancen für die Zukunft der Apherese- Therapie Die 5-ASA Einmaldosis ist der Verteilung auf mehrere Dosen gleichwertig oder sogar überlegen