Studienergebnisse mit Certolizumab Pegol bei Morbus Crohn im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht

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1 Studienergebnisse mit Certolizumab Pegol bei Morbus Crohn im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht Erster PEGylierter, Fc freier anti TNF Wirkstoff vorgestellt in zwei Publikationen Daten bestätigen die Wirksamkeit von Certolizumab Pegol bei Morbus Crohn Kerpen (18. Juli 2007) Die Ergebnisse von zwei Phase III Studien mit dem neuen anti TNFWirkstoff Certolizumab Pegol erscheinen heute in der Ausgabe des renommierten Fachjournals nnew England Joumal of Mediciney (NEJM). Die Studienergebnisse zeigen die Sicherheit und anhaltende Wirksamkeit von Certolizumab Pegol bei mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn. Die Studien PRECISE 1 und PRECISE 2 (Pegyiated antibody fragment Evaluation in Crohn's dlsease Safety and Efficacy) zeigen, dass im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant mehr Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Morbus Crohn auf Certolizumab Pegol ansprachen und der Response über den Studienzeitraum aufrecht erhalten werden konnte. Certolizumab Pegol wurde alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 26 Wochen verabreicht mit nur einer zusätzlichen Gabe in der Induktionsphase in Woche 2. Patienten, die in der offenen Vorbehandlungsphase auf Certolizumab Pegol ansprachen und im Verumarm verblieben, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit auf anhaltendes Ansprechen und Remission in Woche 26 als solche Patienten, die in der PRECISE 2 Studie Placebo erhalten hatten. 1 / 30

2 Certolizumab Pegol ist der erste und einzige PEGylierte Fc freie Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF a) und befindet sich derzeit im Zulassungsverfahren für die Indikation Morbus Crohn bei den Arzneimittelbehörden in Europa (EMEA) und in den USA (FDA). Die PEGylierung des Wirkstoffes erlaubt eine subkutane Gabe alle 4 Wochen, wobei eine Dosissteigerung offensichtlich nicht notwendig zu sein scheint. Im Gegensatz zu konventionellen Antikörpern besitzt Certolizumab Pegol keine Fc Region, welche bei In Vitro Untersuchungen mit möglicher zeltvermittelter Cytotoxizität in Verbindung gebracht wird. Certolizumab Pegol ist monovalent, besitzt also nur eine FabRegion, was dem Risiko von Komplexbildungen entgegenwirkt. Das unterschiedliche molekulare Design von Certolizumab Pegol lässt für die Zukunft auf neue Erkenntnisse hoffen, weiche Bereiche eines anti TNF Antikörpers für die klinische Wirksamkeit notwendig sind und welche überflüssig oder potentiell unerwünscht sind", sagte Dr. med. Guido Schopen, General Manager Inflammation Operations, UCB GmbH, Deutschland. Studienleiter waren Professor Dr. med. William J. Sandborn, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, USA (PRECISE 1) und Professor Dr. med. Stefan Schreiber vom Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Kiel (PRECISE 2). In der Behandlung des mittelschweren bis schweren Morbus Crohn gibt es einen großen Bedarf an anti TNF Therapien, die Patienten den Komfort einer ein Mal 2 / 30

3 monatlichen subkutanen Injektion bei gleichzeitig stabiler Dosierung bieten. Basierend auf den jetzt publizierten Studienergebnissen wird Certolizumab Pegoi eine willkommene Erweiterung unserer Behandlungsmöglichkeiten sein", sagte Professor Schreiber. Die Veröffentlichung der Ergebnisse dieser beiden großen multinationalen Studien im NEJM bietet der Ärzteschaft die Möglichkeit, die Wirksamkeit und Verträglichkeit des PEGylierten anti TNF Wirkstoffes Certolizumab Pegol zur Behandlung des Morbus Crohn besser einzuschätzen und zu beurteilen." PRECISE 1 Studienergebnisse (1) Die PRECISE 1 Studie ist die erste Studie, in der die Langzeitwirkung von Certolizumab Pegol in einer Patientenpopulation untersucht wurde, deren Ansprechen auf die anti TNF Therapie unbekannt war. Die Patienten wurden direkt bei Einschluss in die Studie in eine Certolizumab Pegol oder in eine Placebo Gruppe randomisiert. Im Folgenden wurde untersucht, wie viel Patienten in der jeweiligen Gruppe ein Ansprechen um mindestens 100 Punkte zeigten gemessen durch eine Reduktion des ncrohn's Disease Activity Index (CDAI) (2) gegenüber dem Ausgangswert und ob das nach 6 Wochen bestimmte Ansprechen auch noch am Ende der Studie nach 26 Wochen vorhanden war. 3 / 30

4 In PRECISE 1 zeigte sich, dass ein klinisches Ansprechen in Woche 6 und Woche 26 bei signifikant mehr Patienten unter Certolizumab Pegoi aufrechterhalten werden konnte, als in der Kontrollgruppe. Im Einzelnen sprachen in Woche 6 35 % der Patienten in der Verum Gruppe auf die Behandlung an versus 27 % in der Placebo Gruppe (p=0,02). Der Prozentsatz jener Patienten, die sowohl in Woche 6 als auch in Woche 26 ansprachen, betrug 23 % unter Certolizumab Pegol im Vergleich zu 16 % unter Placebo (p=0,02). Darüber hinaus kam es in Woche 26 bei signifikant mehr Certolizumab Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität als unter Placebo. Die Lebensqualität wurde mittels des»inflammatory Bowel Disease Questionnaire" (IBDQ) gemessen. Dabei handelt es sich um ein validiertes Instrument zur Selbsteinschätzung der Symptomschwere bei Morbus Crohn (3). 4 / 30

5 Studienergebnisse PRECISE 2 (4) In der PRECISE 2 Studie wurden zunächst alle Studienteilnehmer mit 400mg Certolizumab Pegoi zur Woche 0, 2 und 4 behandelt. Patienten, die zur Woche 6 ein Ansprechen um mindestens 100 Punkte gegenüber dem Ausgangswert zeigten gemessen durch eine Reduktion des Crohn's Disease Activitx Index" (CDAI)"' bekamen dann bis Woche 24 doppelblind und randomisiert alle vier Wochen entweder Injektionen von 400mg Certolizumab Pegol oder Placebo. Zur Woche 26 wurden jeweils die Anzahl der Patienten mit Ansprechen in den beiden Gruppen verglichen. Die Auswertung der Studiendaten zeigte, dass 64 % 5 / 30

6 der Patienten nach 6 Wochen der unverblindeten Induktionsphase auf Certolizumab Pegol ansprachen. Während der folgenden Doppelblindphase behielten statistisch signifikant mehr Patienten unter Certolizumab ein klinisches Ansprechen bis Woche 26 als unter Placebo, und zwar unabhängig von ihren CRP Werten* zum Ausgangszeitpunkt (63 % versus 36 %, p<0,001). Zusätzlich erreichten zur Woche 26 mehr Patienten eine Krankheitsremission unter Certolizumab Pegol als unter Placebo (48 % versus 29 %, p<0,001). Eine Krankheitsremission war definiert als ein CDAI Score von 150 oder darunter. Wie in PRECISE 1, kam es auch in dieser Studie bei Certolizumab Pegol Patienten zu einer deutlichen Verbesserung der mittels IBDQ gemessenen Lebensqualität. Sicherheit und Verträglichkeit 6 / 30

7 Das Sicherheits und Verträglichkeitsprofil von Certolizumab Pegol entsprach dem, was von einem anti TNF Wirkstoff zu erwarten war. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse waren in beiden Studien Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Husten und Bauchschmerzen. In PRECISE 1 traten schwere unerwünschte Ereignisse bei 10 % der Certolizumab Pegol und 7 % der Placebo Patienten auf. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle waren mit 3% selten. Schwere Infektionen traten bei 2 % der Certolizumab Pegol Patienten auf, während es unter 7 / 30

8 Placebo weniger als 1 % waren. Nur 8 % der Certolizumab Pegol Patienten entwickelten nachweisbare Antikörper gegen den Wirkstoff. In PRECISE 2 traten schwere unerwünschte Ereignisse während der Induktionsphase bei 7 % der Certolizumab Pegol Patienten auf. Während der Doppelblindphase wurden sie bei 6 % der Certolizumab Pegol Patienten und 7 % der Placebo Patienten nachgewiesen. Lokale Reaktionen an der 8 / 30

9 Injektionsstelle waren selten (2% während der Certolizumab Pegol Induktionsphase und 3 % während der Doppelblindphase versus 15 1o der Placebo Patienten). Schwerwiegende Infektionen traten während der Doppelblindphase bei 3 % der Certolizumab Pegol Patienten und bei weniger als 1 % der Placebo Patienten auf. Nur 9 % der Patienten, die in der Induktionsphase Certolizumab Pegol erhielten, entwickelten zu irgendeinem Studienzeitpunkt Antikörper gegen den Wirkstoff. 9 / 30

10 Das PRECISE Studienprogramm Langzeitstudiendaten bis zu fünf Jahren Die von UCB gesponserten PRECISE Studien (Pegylated antibody fragment Evaluation in Crohn's dlsease Safety and Efficacy) sind Grundlage für das Zulassungsverfahren bei den US amerikanischen und europäischen Behörden. Das weltweit durchgeführte PRECISE Studienprogramm, 10 / 30

11 bestehend aus den beiden placebokontrollierten Studien PRECISE 1 und 2 sowie zwei unverblindeten Extensionsstudien, ist eines der größten und umfassendsten Studienprogramme, das je zu einem anti TNF Wirkstoff in der Indikation Morbus Crohn durchgeführt wurde. An den Studien nahmen insgesamt mehr als Patienten teil. Zusätzlich zu den Studien 11 / 30

12 PRECISE 1 und 2 untersuchen PRECISE 3 und 4 als unverblindete Langzeitstudien die Sicherheit und Verträglichkeit von Certolizumab Pegol über einen Zeitraum von bis zu fünf Jahren. Zwischenergebnisse aus PRECISE 3, die kürzlich auf der Digestive Disease Week (DDW) 2007 in Washington DC, USA, präsentiert wurden, belegen ein langfristiges Ansprechen von bis zu 18 Monaten unter stabilen Dosen von Certolizumab Pegol bei jenen Patienten, die bereits in PRECISE 2 auf den Wirkstoff 12 / 30

13 angesprochen hatten. Über Certolizumab Pegol Certolizumab Pegol ist ein Wirkstoff, der gegenwärtig in der Indikation Morbus Crohn erforscht wird. Es handelt sich dabei um den einzigen PEGylierten 13 / 30

14 anti TNF Wirkstoff. Certolizumab Pegol besitzt kein Fc Fragement mehr, was eine potentielle Antikörper oder Komplement vermittelte Zytotoxizität vermeidet. Der Wirkstoff hat außerdem eine hohe Affinität zu menschlichem TNF alpha und neutralisiert ihn selektiv. Während der vergangenen zehn Jahre hat sich TNF a als eines der 14 / 30

15 Hauptziele der Grundlagenforschung und klinischen Erforschung herauskristallisiert. Das Zytokin spielt eine Schlüsselrolle bei pathologischen Entzündungen und eine erhöhte TNF alpha Produktion konnte bei einer Vielzahl von chronisch entzündlichen Erkrankungen nachgewiesen werden. 15 / 30

16 UCB hat am 28. Februar 2006 ein Biologics Licensing Agreement (BLA)" für Certolizumab Pegol in der Indikation Morbus Crohn bei der US amerikanischen Zulassungsbehörde FDA eingereicht. Die Einreichung des Zulassungsantrages in der gleichen Indikation folgte 16 / 30

17 am 28. April bei der europäischen Zulassungsbehörde EMEA. Kürzlich erschienene Studienergebnisse (RAPID 1 and RAPID 2) konnten die Wirksamkeit und 17 / 30

18 Verträglichkeit von Certolizumab Pegol auch bei rheumatoider Arthritis zeigen (5, 6). Vorbereitungen für eine Zulassungseinreichung in dieser Indikation werden derzeit getroffen. Die Antragstellung in den USA und Europa ist für Ende 2007 geplant. 18 / 30

19 Certolizumab Pegol ist der erste und einzige PEGylierte Fc freie Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF alpha) und befindet sich derzeit unter dem Namen Cimzia im Zulassungsverfahren für die Indikation Morbus Crohn bei den Arzneimittelbehörden in Europa. 19 / 30

20 Über Morbus Crohn Morbus Crohn ist eine chronische Erkrankung, die Entzündungen im Gastrointestinaltrakt 20 / 30

21 verursacht. Diese finden sich meist am Ende des Dünndarms (dem Ileum) und im Dickdarm (dem Colon). Menschen, die unter Morbus Crohn leiden, erleben einen Wechsel von Krankheitsschüben und Remissionen. Morbus Crohn gehört ebenso wie die Colitis ulcerosa zu den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. (7) 21 / 30

22 * C reaktives Protein 22 / 30

23 Literatur 1) Sandborn WJ et al. C ertolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease. NEJM, 19 July / 30

24 2) 2) The CDAI score, or Crohn's Disease Activity Index, measures the severity of Crohn's disease by taking into account a number of factors such as intensity of symptoms, medication and general well being. Patients with higher scores have more active Crohn's disease 24 / 30

25 clinically, while lower scores indicate the disease is less active. 3) The Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) assesses quality of life in patients with inflammatory bowel diseases. 25 / 30

26 4) Schreiber S et al. Mai ntenance therapy with certolizumab pegol for Crohn's disease. NEJM, 19 July ) Keystone E et al. The anti TNF certolizumab pegol in combination with methotrexate is significantly more effective than methotrexate alone in the 26 / 30

27 treatment of patients with aetive rheumatoid arthritis: Preliminary results from the RAPID 1 study. Presented at EULAR, ) Smolen J et al. Efficac y and safety of certolizumab pegol in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate 27 / 30

28 therapy: Results from the RAPID 2 study. Presented at EULAR, ) Crohn's and Colitis Foundation of America. Disease Information Page ( hns accessed on 18 June 2007). 28 / 30

29 Quelle: Pressekonferenz der Firma UCB Pharma zum Thema Evolution in der Entwicklung innovativer anti-tnf Optionen Studienergebnisse mit Certolizumab Pegol eröffnen neue Möglichkeiten in der Therapie des Morbus 29 / 30

30 ) Crohn in Hamburg am (Circle Comm GmbH Agentur für Gesundheitskommunikatio n). 30 / 30