Das Multiple Myelom ist in der Regel eine unheilbare, ZUSAMMENFASSUNG MEDIZIN. Epidemiologie. Definition und prognostische Faktoren ÜBERSICHTSARBEIT

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms Christian Gerecke, Stephan Fuhrmann, Susanne Strifler, Martin Schmidt-Hieber, Hermann Einsele, Stefan Knop ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Das Multiple Myelom ist eine maligne Plasmazellerkrankung mit einer weltweiten Inzidenz von etwa 6 7/ Einwohnern/Jahr und zählt zu den 20 häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland. Methoden: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed mit den Stichworten multiple myeloma and therapy or diagnostic. Berücksichtigt wurden dabei systematische Reviews, Metaanalysen, randomisierte kontrollierte Studien sowie nationale und internationale Therapieempfehlungen bis Dezember Ergebnisse: Die Diagnostik des Multiplen Myeloms umfasst neben der ausführlichen Anamnese und körperlichen Untersuchung verschiedene Laboruntersuchungen einschließlich einer Urindiagnostik mit 24-Stunden-Sammelurin, eine Knochenmarksuntersuchung und eine Skelettdiagnostik. Die Entscheidung für eine systemische Therapie sollte erst nach der Diagnose von Organschäden erfolgen. Die Auswahl der Therapieoptionen wird individuell anhand von biologischem Alter, Komorbiditäten und Risikoprofil des Patienten festgelegt. Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation stellt für Patienten < 70 Jahre ohne wesentliche Begleiterkrankungen nach wie vor die Therapie der Wahl da. Für Patienten, die sich nicht für eine Hochdosistherapie eignen oder ein Rezidiv nach Hochdosistherapie erlitten haben, gibt es verschiedene konventionelle Therapieoptionen. Neben einer systemischen antineoplastischen Therapie ist eine Supportivtherapie zur Vermeidung von therapieinduzierten Toxizitäten und myelomassoziierten Organschäden erforderlich. Schlussfolgerungen: Die aktuellen Therapiefortschritte haben die Behandlung komplexer und kostenintensiver gemacht. Insbesondere durch zielgerichtete Medikamente, wie Proteasomenhemmer oder immunmodulatorische Substanzen, konnte das mediane Gesamtüberleben deutlich verlängert werden. Zitierweise Gerecke C, Fuhrmann S, Strifler S, Schmidt-Hieber M, Einsele H, Knop S: The diagnosis and treatment of multiple myeloma. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl Klinik für Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie und Palliativmedizin, Helios Klinikum Berlin-Buch: Dr. med. Gerecke, Dr. med. Fuhrmann, PD Dr. med. Schmidt-Hieber Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg: Prof. Dr. med. Knop, S. Strifler, Prof. Dr. med. Einsele Das Multiple Myelom ist in der Regel eine unheilbare, maligne hämatologische Systemerkrankung. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) rechnet sie zu den lymphoproliferativen B-Zellerkrankungen. Charakteristisch ist die unkontrollierte Vermehrung monoklonaler Plasmazellen im Knochenmark, die zu einer Produktion funktionsloser, intakter Immunglobuline oder Immunglobulinleichtketten führt. Innerhalb der Plasmazellerkrankungen wird nach der WHO-Klassifikation das Multiple Myelom abgegrenzt von (1): der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz dem solitären Plasmozytom des Knochens der systemischen Leichtketten-Amyloidose dem POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonalen Plasmazellerkrankung und Hautveränderungen). Epidemiologie Das Multiple Myelom macht weltweit etwa 1 % aller Krebserkrankungen und % aller hämatologischen Neoplasien aus. Mit etwa Neuerkrankungen ist es in Deutschland nach den Leukämien und den Non-Hodgkin-Lymphomen die dritthäufigste hämatologische Erkrankung. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 71 Jahren für Männer und bei 74 Jahren für Frauen (2). Das Erkrankungsrisiko steigt in höherem Alter deutlich an, Erkrankungen vor dem 45. Lebensjahr sind äußerst selten (etwa 2 % aller Fälle). Die relative 5-Jahres-Überlebensrate betrug im Zeitraum etwa 45 %. Die Ätiologie des Multiplen Myeloms ist noch weitgehend unverstanden. Neben ionisierender Strahlung, Pestiziden und Benzol werden auch Adipositas und chronische Infektionen als begünstigende Faktoren diskutiert (e1, e2). Definition und prognostische Faktoren Bei den meisten Patienten entwickelt sich das Multiple Myelom auf der Grundlage einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz, die bei 3 5 % aller Menschen über 50 Jahre meist als Zufallsbefund dia gnostiziert wird. Das durchschnittliche Risiko der Progression in ein Multiples Myelom beträgt etwa 1 % pro Jahr (3, 4). Ein weiteres Zwischenstadium zum symptomatischen Multiplen Myelom stellt das smoldering -(asymptomatische) Myelom (SMM) dar, das sich wie die monoklonalen Gammopathie unbestimm- 470 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

2 TABELLE 1 Diagnosekriterien der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) (e18) MGUS smoldering -Myelom symptomatisches Multiples Myelom Plasmazellanteil im Knochenmark < 10 % 10 % 10 % M-Protein im Serum < 30 g/l 30 g/l nachweisbar im Serum und/oder Urin Endorganschäden (CRAB) nein nein vorhanden CRAB-Kriterien: Hyperkalzämie ( hypercalcemia ), Niereninsuffizienz ( renal insufficiency ), Anämie ( anemia ), Knochenläsionen ( bone lesions ) MGUS, monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz ter Signifikanz durch das Fehlen von Organschäden (CRAB-Kriterien) auszeichnet (Tabelle 1). Das smoldering -Myelom unterscheidet sich von der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz durch ein höheres Risiko der Progression in ein Multiples Myelom. In den ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung beträgt das Risiko etwa 10 % pro Jahr (5). Das smoldering -Myelom bedarf noch keiner Therapie, jedoch sollte bei bestimmten Risikofaktoren eine Therapie in Erwägung gezogen werden (e3). Die Indikation zur Einleitung einer Therapie beim Multiplen Myelom richtet sich im Wesentlichen nach den CRAB-Kriterien. In einer im Jahr 2014 publizierten Empfehlung der Internationalen Myeloma Working Group (IMWG) wurden die Diagnosekriterien erneut überarbeitet und für das symptomatische Multiple Myelom erweitert. Zu den bestehenden Kriterien wurden neu definierte Biomarker hinzugefügt, die es erlauben sollen, bisher asymptomatische Patienten mit einem hohen Progressionsrisiko zu behandeln und damit frühzeitig Endorganschäden zu vermeiden (Kasten 1), (6). Gegenwärtig ist es unklar, ob eine Therapieeinleitung auf alleiniger Grundlage dieser, noch nicht ausreichend validierten Biomarker, zu einer Verbesserung der Gesamtprognose von Patienten mit Multiplen Myelom führt. Eine weitere Evaluation dieser Biomarker in prospektiv randomisierten Studien ist deshalb vor dem Hintergrund einer möglichen Überbehandlung notwendig. Die am weitesten verbreitete Einteilung des Multiplen Myelom erfolgt nach Durie und Salmon und wurde bereits vor 40 Jahren eingeführt. Die Stadienzuordnung steht dabei mit der geschätzten Tumormasse in Beziehung und korreliert mit klinischen Parametern. Die prognostische Wertigkeit für den einzelnen Patienten ist jedoch begrenzt (7). Im Jahr 2005 wurde ein neues internationales Stagingsystem (ISS) vorgestellt, das einfach und kostengünstig in der klinische Routine Anwendung findet und einen prädiktiven Stellenwert darstellt (8). Serumalbumin und β2-mikroglobulin konnten als zwei unabhängige prognostische Marker identifiziert werden und bilden drei Subgruppen, wobei das Stadium ISS III mit dem schlechtesten Überleben assoziiert ist (Tabelle 2). Zytogenetische Veränderungen können bei etwa einem Drittel der Patienten mit einem Multiplen Myelom in der konventionellen Chromosomenanalyse und mit der FISH-Analyse sogar bei mehr als 90 %, gefunden werden (e4, e5). Zu den genetischen Veränderungen, die in der FISH-Analyse mit einer schlechten Prognose assoziiert sind, gehören die Immunglobulinschwerketten-Translokationen t(4;14), t(14;16), t(14;20), die 17p-Deletion, die 1p-Deletion, sowie Zugewinne von 1q. In der konventionellen Chromosomenanalyse ist zusätzlich die 13q-Deletion mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (9). Klinisches Bild und Diagnostik Die Symptome, mit denen sich Patienten mit einem Multiplen Myelom vorstellen, sind häufig unspezifisch und können anamnestisch bereits über einen längeren Zeitraum bestehen. Eine unklare Anämie findet sich bei 73 % aller Patienten gefolgt von Knochenschmerzen 58 % und Fatigue 32 %. Etwa 25 % der Patienten berichten über einen unklaren Gewichtsverlust und oft findet man eine eingeschränkte Nierenfunktion (10, e6). Die Diagnostik des Multiplen Myeloms umfasst neben der Anamnese und körperlichen Untersuchung verschiedene Laboruntersuchungen, eine Knochenmarksuntersuchung mit zytogenetischer Analyse sowie eine radiologische Diagnostik zur Erfassung von Knochenveränderungen. Dabei wurde aufgrund der besseren Sensitivität das konventionelle Ganzkörperröntgen Pariser Schema durch die low-dose -Ganzkörper-Computertomographie-Untersuchung weitgehend abgelöst. Die Magentresonanztomographie und die FDG-Positronenemmissionstomographie stellen unterstützende Verfahren dar. Kasten 2 zeigt eine Übersicht der erforderlichen dia - gnostischen Untersuchungen bei Erstdiagnose (11). Erstlinientherapie Patienten mit einer klonalen Plasmazellerkrankung und Zeichen einer manifesten oder drohenden Organschädigung bedürfen, einer adäquaten Systemtherapie. Auch wenn diese in der Regel nicht kurativ ist, hat sich durch moderne Behandlungskonzepte die 5-Jahres-Überlebensrate für Myelom-Patienten im Alter bis zu 75 Jahren auf zuletzt über 50 % erhöht (12). Bei 3 20 % der Patienten kann eine komplette Remission der Erkrankung über viele Jahre anhalten (e7, e8). Bei fehlenden schweren (kardialen und pulmonalen) Begleiterkrankungen ist in Deutschland die Hochdosistherapie mit Melphalan (200 mg/m²) und anschließender Retransfusion autologer Blutstammzellen weiterhin Standard Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

3 KASTEN 1 Definition des symptomatischen Multiplen Myeloms nach den überarbeiteten IMWG-Kriterien (6) klonale Plasmazellen im Knochenmark 10 % oder ein durch Biopsie bestätigtes Plasmozytom des Knochens oder einer extramedullären Manifestation und eines der folgenden Myeloma-defining events : CRAB-Kriterien Hyperkalzämie: Serum-Kalzium > 0,25 mmol/l oberhalb des oberen Normbereiches oder > 2,75 mmol/l (> 11 mg/dl) Niereninsuffizienz: GFR < 40 ml/min oder Serum-Kreatinin > 177 µmol/l Anämie: > 2,0 g/dl unterhalb des unteren Normbereiches oder < 10 g/dl Knochenläsionen: 1 Läsion mittels Röntgenaufnahme, Computertomographie oder Positronenemmissionstomographie Biomarker klonale Plasmazellen im Knochenmark 60 % Verhältnis involvierter/nicht-involvierter freier Leichtketten (FLC) 100 > 1 fokale Läsion in der Bildgebung mit Hilfe der MRT > 5 mm GFR, Glomuläre Filtrationsrate; IMWG, International Myeloma Working Group; MRT, Magentresonanztomographie. CRAB-Kriterien: Abkürzung für Grenzwerte beim Multiplen Myelom zur Beurteilung der Krankheitsfolgen: C, erhöhtes Kalzium im Blut; R, Funktionsstörung der Niere; A, Blutarmut; B, Knochenbeteiligung. (13). Die Altersgrenze von 65 oder 70 Jahren ist dabei weniger durch das chronologische Alter als durch medizinische Fitness und regulatorische Vorgaben bedingt. Zunächst wird eine Induktions-Chemotherapie appliziert. Wichtigste Wirkstoffe sind der Proteasomen - inhibitor Bortezomib und Dexamethason ( VD -Protokoll). Zumeist wird aber wegen besserer Wirksamkeit Bortezomib und Dexamethason mit Cyclophosphamid oder Adriamycin, alternativ auch mit Thalidomid ( VTD ) kombiniert. Im August 2013 wurde die Indikation für Bortezomib durch die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) auf die Indikation nicht vorbehandelte Patienten vor geplanter Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation ausgeweitet. Nach drei bis sechs Induktions-Therapiezyklen erreichen % der Patienten mindestens eine partielle Remission (14 16). Die in den USA in dieser Indikation eingesetzte Induktionstherapie mit dem immunmodulatorischen Wirkstoff Lenalidomid und Dexamethason besitzt demgegenüber in Europa keine Zulassung für transplantationsfähige Patienten. Im Jahr 2014 veröffentlichte die italienische Studiengruppe Ergebnisse zum Vergleich einer Tandem- Hochdosistherapie (also eine doppelt durchgeführte Melphalan-Hochdosistherapie) mit einer konventionellen Behandlung aus sechs Zyklen Melphalan/Prednison und Lenalidomid. Die Zeit bis zum ersten Wiederauftreten von Erkrankungsaktivität oder Tod (progressionsfreies Überleben) war in der mit Hochdosistherapie behandelten Gruppe im Median um 20 Monate verlängert. Das Gesamtüberleben nach vier Jahren lag nach Hochdosistherapie bei 82 % versus 65 % nach konventioneller Therapie (17). Ob angesichts besser wirksamer Induktionsregime eine einmalige oder die Tandem- Hochdosistherapie eingesetzt werden soll, ist noch nicht durch prospektive, randomisierte kontrollierte Studien beantwortet. Die Leitlinien sind diesbezüglich uneinheitlich. Bei unzureichendem Ansprechen (das heißt Nichterreichen einer kompletten Remission) hat die zweite Hochdosistherapie einen akzeptierten Stellenwert. Bei Patienten mit sehr hohem Risiko (17p-Deletion, extramedulläre Erkrankung) wurde der Vorteil einer kombiniert durchgeführten autologen/allogenen Stammzelltransplantation gezeigt (Knop et al.: Autologous followed by allogeneic versus tandem-autologous stem cell transplant in newly diagnosed FISH-del13q Myeloma. Blood 2014; 124: abstract 43). Zur Verlängerung der Zeit bis zum Rezidiv, werden remissionsverbessernde oder -erhaltende Konzepte intensiv untersucht. Der Einsatz von Zytostatika, Steroiden, Interferon und auch Thalidomid wurde wegen signifikanter Nebenwirkungen und teils unzureichender Wirksamkeit weitgehend verlassen. Die Gabe von Lenalidomid bis zur ersten Progression zeigte in mehreren Untersuchungen eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (17 19). Aufgrund gehäuft auftretender Zweittumoren, inkonsistenter Ergebnisse hinsichtlich einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und bislang fehlender Zulassung ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bislang kein Therapiestandard. Auch für Patienten im Alter von über 65 bis zu 75 Jahren in kognitiv und physisch sehr gutem Zustand soll die Hochdosistherapie als kurz dauernde, ein langes progressionsfreies Intervall bietende Erstlinienbehandlung erwogen werden. Auch wenn über die Gabe der Standarddosis von 200 mg/m 2 bei Patienten ab 70 Jahren berichtet wurde, kann eine Dosisreduktion auf 140 mg/m² zur Reduktion von Toxizitäten führen. Die Nebenwirkungen scheinen in der Altersgruppe ab 65 Jahren deutlich zuzunehmen und die mit Standarddosis behandelten Patientenzahlen sind klein (20, e9, e10). Eine umfassende Evaluation des Patienten bezüglich Komorbiditäten sowie kognitiver und physischer Verfassung kann eine Eignung für intensivere Therapieformen und auftretende Nebenwirkungen abschätzen (21). Eine randomisierte kontrollierte Studie der Deutschen Studiengruppe Multiples Myelom wird demnächst abgeschlossen. Sie vergleicht eine Dauertherapie mit Lenalidomid/Dexamethason mit einer Tandem-Hochdosistherapie von Melphalan 140 mg/m 2. Für die Gruppe der über 75-Jährigen ist eine sogenannte konventionelle Therapie das Behandlungsverfahren der Wahl. Eine im Jahr 2007 erschienene, randomisierte kontrollierte Studie zeigte die Überlegenheit von Melphalan und Prednisolon (MP) und Thalidomid (MPT) gegenüber dem bisherigen MP und einer stark ab geschwächten Hochdosistherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens (22). Das MPT-Schema wurde daraufhin in dieser Indikation zugelassen. Im Folgejahr erschienen die Ergebnisse einer weiteren randomisierten 472 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

4 kontrollierten Studie: Die Kombination aus Prednisolon und Bortezomib zeigte eine deutliche Überlegenheit des VMP-Schemas (Bortezomib, Melphalan, Prednison) gegenüber dem Standard in allen zeitbezogenen Endpunkten (23). Die gute Wirksamkeit war in dieser ersten Studiengeneration allerdings mit hohen Raten toxizitätsbedingter Therapieabbrüche assoziiert. Für Bortezomib wurden deshalb alternative Applikationsschemata entwickelt (zum Beispiel Gabe einmal statt zweimal pro Woche; subkutan statt intravenös). Lenalidomid ist wirksamer als Thalidomid, verursacht aber mehr hämatologische Nebenwirkungen. Mit einer Kombination, die kein Melphalan mehr enthält, hielt Lenalidomid erfolgreich Einzug in die Therapie des älteren Patienten: Die französische Studiengruppe verglich Lenalidomid und Dexamethason, kontinuierlich bis zur ersten Progression gegeben, mit 18 Zyklen Lenalidomid und Dexamethason und dem Standard aus zwölf Zyklen Mephalan, Prednison, Thalidomid (24). Das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben waren für den experimentellen Arm besser als für den bisherigen Standard. Modifiziertes Bortezomib, Melphalan, Prednison (neun Zyklen) und bis zum Progress gegebenes Lenalidomid und Dexamethason sind die bevorzugten Erstlinientherapien bei Patienten, für die eine Hochdosistherapie nicht in Frage kommt. Ein direkter Vergleich beider Regime wäre wünschenswert, um eine Aussage zur möglichen Überlegenheit einer der Kombinationen treffen zu können. Die Grafik zeigt einen Therapiealgorithmus für neu dia - gnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom. TABELLE 2 Internationales Staging System (ISS) Stadium I II III Laborparameter Serumalbumin 35 g/l β2-mikroglobulin < 3,5 mg/l weder I noch III β2-mikroglobulin > 5,5 mg/l Rezidivtherapie Die Therapie bei rezidiviertem/refraktärem Multiplen Myelom richtet sich nach Alter, Begleiterkrankungen sowie den vorausgegangenen Behandlungen. Der optimale Zeitpunkt hinsichtlich des Therapiebeginns ist Gegenstand intensiver Diskussion. Bei langsam ansteigendem Paraprotein kann abgewartet werden, während bei neuen Myelom-bedingten Organschäden und/oder raschem Paraproteinanstieg eine Rezidivtherapie eingeleitet werden sollte (25). Patienten im Rezidiv mit gutem Allgemeinzustand ohne wesentliche Begleiterkrankungen können eine Hochdosistherapie mit Melphalan und autologer Stammzelltransplantation erhalten (e11 e13). Proteasomeninhibitoren, immunmodulierende Substanzen sowie klassische Chemotherapeutika spielen in der Rezidivtherapie eine wesentliche Rolle. Der Proteasomeninhibitor Bortezomib gehört bei Patienten mit r/r-multiplem Myelom zu den am häufigsten verwendeten Wirkstoffen (26). Bortezomib in Kombination mit Glukokortikosteroiden aber auch andere Schemata (zum Beispiel kombiniert mit Bendamustin) wurden in der Rezidivtherapie untersucht (27). Klinische Studien zeigten, dass auch bei erfolgreicher Bortezomibvorbehandlung diese Substanz im Rezidiv erneut wirksam sein kann (28). Neuere Proteasomeninhibitoren, wie zum Beispiel Carfilzomib oder Ixazomib, zeigten in verschiedenen Kombinationen bei Patienten mit (r/r)-multiplem Myelom ebenfalls vielversprechende Ergebnisse (e14). Eine kürzlich publizierte randomisierte kontrollierte Studie zeigte einen Vorteil im progressionsfreien Überleben bei Patienten mit (r/r)-multiplem Myelom, die eine Therapie mit Carfilzomib in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason erhielten im Vergleich zum Therapieschema mit Lenalidomid und Dexamethason allein (e15). Auf dieser Grundlage wurde die Kombinationstherapie im Dezember 2015 für das (r/r)-multiplem Myelom zugelassen (e15). Lenalidomid und Pomalidomid gehören zu den immunmodulierenden Medikamenten, die beim rezidivierten/refraktären Multiplem Myelom zugelassen sind. Zwei große randomisierte kontrollierte Studien wiesen nach, dass das Therapieschema mit Lenalido- KASTEN 2 Diagnostik des Multiplen Myeloms Laborparameter im Serum Differenzialblutbild, Elektrolyte, Kreatinin, LDH, CrP, β2-mikroglobulin plasmatische Gerinnung, Gesamtprotein, Albumin Serumelektrophorese mit densitometrischer Bestimmung des M-Proteins quantitative Bestimmung der Immunglobuline (IgG, IgA, IgM, IgD) Bestimmung der freien Leichtketten (inklusive des FLC-Quotienten), Immunfixationselektrophorese Laborparameter im Urin 24-h-Sammelurin, Bestimmung der freien Leichtketten Immunfixationselektrophorese, Albumin Knochenmarkdiagnostik Zytologie und/oder Histologie, zytogenetische Untersuchungen (Chromosomenanalyse und FISH) zur Erfassung ungünstiger zytogenetischer Aberrationen Bildgebende Diagnostik low-dose -Ganzkörper-Computertomographie unterstützend Magnetresonanztomographie, gegebenenfalls Positronenemissionstomographie medianes Überleben (Monate) Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

5 GRAFIK Geeignet für HDT? ja Lebensjahre keine relevanten Komorbiditäten eingeschränkt > Lebensjahre tolerable Komorbiditäten nein > Lebensjahre schwere Komorbiditäten Induktion 3-fach-Kombination VTD VCD, PAD Studienprotokolle Induktion 3-fach-Kombination VTD VCD, PAD Studienprotokolle VMP Rd MPT Studienprotokolle MEL 200 mg/m 2 + ASCT (Single- oder Tandem-Transplantation) bei < CR 2. ASCT MEL 140 mg/m 2 + ASCT (Single- oder Tandem-Transplantation) bei < CR 2. ASCT Erhaltung/Konsolidierung nur im Rahmen von Studien Risikoadaptierter Therapiealgorithmus für neu diagnostizierte Patienten mit behandlungsbedürftigem Multiplen Myelom MEL, Melphalan; MPT, Melphalan, Prednison und Thalidomid; PAD, Velcade, Adriamycin, Dexamethason; Rd, Lenalidomid, Dexamethason; VCD, Velcade, Cyclophosphamid, Dexamethason; VMP, Velcade, Melphalan, Prednisolon; VTD, Velcade, Thalidomid, Dexamethason; ASCT, autologe Stammzelltransplantation, CR, komplette Remission; HDT Hochdosistherapie mid und Dexamethason eine sehr wirksame Therapie ist und gegenüber Dexamethason das Gesamtüberleben bei Patienten mit rezidiviertem Multiplen Myelom signifikant verbessert (29). Die Zulassung von Pomalidomid nach Vorbehandlung mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien (hierunter Bortezomib und Lenalidomid) erfolgte auf Grundlage einer randomisierten kontrollierten Studie, die Pomalidomid und niedrigdosiertes Dexamethason mit hochdosiertem Dexamethason bei Patienten mit r/r-multiplem Myelom verglich (30). Bendamustin, Doxorubicin, Cyclophosphamid oder Melphalan werden in der Therapie des r/r-multiplen Myeloms ebenfalls häufig verwendet, meist in Kombination mit Glukokortikosteroiden und/oder einer der neuen Wirkstoffe. Zahlreiche neue Wirkstoffe mit unterschiedlichen Angriffspunkten werden gegenwärtig bei Patienten mit r/r Multiplem Myelom in klinischen Studien untersucht. Der anti-cs1-(slamf7)-antikörper Elotuzumab und der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat gehören zu den Substanzen, deren klinische Entwicklung am weitesten fortgeschritten ist. In einer Studie, die Lenalidomid und Dexamethason mit oder ohne Elotuzumab untersuchte, zeigten Patienten, die mit Elotuzumab behandelt wurden ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (31). Detaillierte Auswertungen zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor. Der Histon-Deacetylase-Hemmer Panobinostat wurde am 3. September 2015 durch die European Medicine Agency (EMA) zur Therapie des vorbehandelten Multiplen Myeloms in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason zugelassen (32). Von Elotuzumab wird eine baldige Zulassung in Deutschland zur Rezidivtherapie des Multiplen Myeloms erwartet. Supportive Therapie Die supportive Therapie umfasst die Behandlung myelombedingter Komplikationen sowie Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie. Zu nennen sind vor allem Schmerzen, in Folge skelettaler Veränderungen (Osteolysen und Frakturen), oder peripherer Neuropathie, Infektionen infolge Neutropenie und/oder Antikörpermangel, Hyperkalzämie und venöse Thromboembolien. Die medikamentöse Schmerztherapie folgt dem bekannten WHO-Stufenschema (33). Die Gabe von nichsteroidalen Antirheumatika (NSAR) sollte nur unter regelmäßiger Kontrolle der häufig eingeschränkten Nierenfunktion erfolgen (34). Zusätzlich werden die symptomatisch meist führenden Osteolysen, aber auch Weichteilplasmozytome in der Regel bestrahlt (34). Zur Verzögerung weiterer skelettaler 474 Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016

6 Ereignisse, Schmerzreduktion und auch Korrektur einer Hyperkalzämie wird parallel zur systemischen Therapie eine regelmäßige Bisphosphonatgabe (Pamidron-, Zoledron- oder Clodronsäure) begonnen (35). Vor Beginn der Bisphosphonattherapie ist eine sorgfältige Überprüfung des Zahnstatus zur Vermeidung Bisphosphonat-assoziierter Kiefernekrosen obligat (36). Als Therapiedauer werden zwei Jahre empfohlen, wobei bei Erreichen einer sehr guten partiellen Remission oder einer Vollremission die Therapie bereits nach einem Jahr beendet werden kann. Bei schlechterem Ansprechen wird die Therapie weiter fortgesetzt, wobei eine Gesamtdauer von mehr als zwei Jahren bei Fehlen klinischer Daten kritisch abgewogen werden muss (37, 38). Als Nebenwirkung der Therapie mit Bortezomib und Thalidomid können Beschwerden aufgrund einer peripheren Neuropathie (PNP) auftreten, die eine Dosisreduktion oder Therapiemodifikation dieser Medikamente notwendig machen können (37). Eine medikamentöse Prävention ist nicht möglich, supportiv können physikalische Maßnahmen, trizyklische Antidepressiva und Antikonvulsiva (zum Beispiel Gabapentin oder Pregabalin) eingesetzt werden (37). Infektionen sind die Haupttodesursache von Patienten mit Multiplem Myelom. Trotz des erhöhten Infektionsrisikos wird eine generelle antibiotische Prophylaxe nicht empfohlen, kann aber patientenindividuell in bestimmten Situationen (prolongierte Neutropenie, wiederholt infektiöse Komplikationen) durchgeführt werden (34). In der Anfangsphase einer Therapie mit immunmodulierenden Substanzen wurden ebenfalls gehäuft Infektionen beobachtet, so dass auch diese Patienten von einer antimikrobiellen Prophylaxe profitieren könnten (e16). Bei prolongierten Neutropenien oder rezidivierenden bakteriellen Infektionen können Granulozyten-Kolonien stimulierendem Faktoren (G-CSF) und intravenöse Immunglobuline verabreicht werden. Eine Zosterprophylaxe mit Aciclovir ist begleitend zur Bortezomibgabe als Primärprophylaxe bis sechs Wochen nach der letzten Bortezomibgabe notwendig (39). Nach einer Hochdosistherapie sowie bei Gabe höherer Steroiddosen (> 20 mg Prednisolonäquivalent/ Tag für mindestens 4 Wochen) sollte eine Pneumocystisprophylaxe mit Cotrimoxazol (und bei Unverträglichkeit mit Pentamidin inhalativ) durchgeführt werden. Patienten mit Multiplen Myelom haben ein erhöhtes Risiko für venöse Embolien. Die Inzidenz liegt zwischen 8 und 22/1 000 Patienten/Jahr (e17). Das Risiko wird durch patientenspezifische Risikofaktoren (Immobilität, Hyperviskosität, venöse Thrombosen in der Vorgeschichte) beeinflusst und steigt durch die Therapie mit immunmodulierenden Wirkstoffen oder hochdosierten Steroiden (> 480 mg Dexamethason/Monat) weiter an (36). Abhängig von der Anzahl der Risikofaktoren ist deshalb eine Prophylaxe mit Acetylsalicylsäure, niedermolekularem Heparin oder Vitamin-K-Antagonisten obligat (40). KERNAUSSAGEN Beim Multiplen Myelom handelt es sich um eine von monoklonalen Plasmazellen ausgehende maligne hämatologische Systemerkrankung, welche meist ältere Patienten betrifft und sich durch den Nachweis von monoklonalen Immunproteinen im Serum und/oder Urin auszeichnet. Die Therapieindikation basiert auf dem Nachweis von Endorganschäden (CRAB-Kriterien) und neu definierten Biomarkern. Die Diagnostik umfasst obligat Blut- und Urindiagnostik, eine Knochenmarks - diagnostik sowie bildgebende Verfahren. Patienten < 70 Jahre ohne schwerwiegende Komorbiditäten sollten nach Induktionstherapie eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten. Für ältere Patienten stehen neben einer altersadaptierten Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation verschiedene etablierte medikamentöse Therapieoptionen zur Verfügung. Supportive Maßnahmen wie Schmerztherapie, die Gabe von Bisphosphonaten sowie die Bestrahlung skelettaler/extramedullärer Läsionen sind neben der antineoplastischen Therapie ein wichtiger Bestandteil der Behandlung von Patienten mit Multiplem Myelom. Danksagung Wir danken Herrn Prof. Dr. med. Wolf-Dieter Ludwig für seine konstruktiven Anmerkungen bei der Erstellung der vorliegenden Arbeit. Interessenkonflikt Prof. Knop erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Amgen GmbH, Bristol- Meyer Squibb, Celgene und Janssen. Erstattung von Teilnahmegebühren bekam er von Celgene. Er erhielt Honorare für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Amgen, Bristol-Myers Squibb und Celgene. Für die Durchführung von klinischen Auftragsstudien wurde er von Janssen honoriert. S. Strifler wurden Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Takeda und Celgene. Prof. Einsele erhielt Honorare für Beratertätigkeiten und für Publikationen, Erstattung von Teilnahmegebühren für Kongresse, Reise- und Übernachtungskosten sowie für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Fortbildungsveranstaltungen von Celgene, Amgen, Janssen und Novartis. PD Dr. Schmidt-Hieber erhielt Gelder für die Durchführung klinischer Studien von Janssen, Bristol-Myers Squibb und Millennium Pharmaceuticals. Dr. Fuhrmann bekam Gelder für die Durchführung von klinischen Studien von Janssen. Dr. Gerecke erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al.: WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, France: IARC Press; Robert Koch-Institut: Krebs in Deutschland 2009/2010. (9 th edition) (last accessed on 22 September 2015). 3. Landgren O, Kyle RA, Pfeifer RM, et al.: Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009; 113: Kyle RA, Therneau TM, Rajkumar SV, et al.: Prevalence of monoclonal gammopathy of undetermined significance. N Engl J Med 2006; 354: Rajkumar SV, Landgren O, Mateos MV: Smoldering multiple myeloma, Blood 2015; 125: Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al.: International myeloma working group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15: Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli

7 7. Durie BG, Salmon SE: A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment and survival. Cancer 1975; 36: Greipp PR, San Miguel JF, Durie BG, et al.: International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: Avet-Loiseau H, Attal M, Campion L, et al.: Long term analysis of the IFM 99 trials for myeloma t(4;14), del 17p, 1q gains play a major role in defining long-term survival. J Clin Oncol 2012; 30: Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al.: Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: Dimopoulos M, Kyle R, Fermand JP, et al.: Consensus recommendations for standard investigative workup: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 3. Blood 2011; 117: Pulte D, Jansen L, Castro FA, et al.: Trends in survival of multiple myeloma patients in Germany and the United States in the first decade of the 21st century. 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8 Zusatzmaterial zu: Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms Christian Gerecke, Stephan Fuhrmann, Susanne Strifler, Martin Schmidt-Hieber, Hermann Einsele, Stefan Knop Dtsch Arztebl Int 2016; 113: DOI: /arztebl eliteratur e1. Brown LM, Gridley G, Check D, et al.: Risk of multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance among white and black male United States veterans with prior autoimmune, infectious, inflammatory and allergic disorders. Blood 2008; 111: e2. Wallin A, Larsson SC: Body mass index and risk of multiple myeloma: A meta-analysis of prospective studies. Eur J Cancer 2011; 47: e3. Mateos MV, Hernández MT, Giraldo P, et al.: Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma. N Engl J Med 2013; 369: e4. Drach J, Schuster J, Nowotny H, et al.: Multiple myeloma: high incidence of chromosomal aneuploidy as detected by interphase fluorescence in situ hybridization. Cancer Res 1995; 55: e5. Sawyer JR: The prognostic significance of cytogenetics and molecular profiling in multiple myeloma. Caner Gen 2011; 204: e6. Kariyawasan CC, Hughes DA, Jayatillake MM, Mehta AB: Multiple myeloma: causes and consequences of delay in diagnosis. Q J Med 2007; 100: e7. San-Miguel JF, Mateos MV: Can multiple myeloma become a curable disease? Haematologica 2011; 96: e8. Barlogie B, Mitchell A, van Rhee F, et al.: Curing myeloma at last: defining criteria and providing the evidence. Blood 2014; 124: e9. Merz M, Neben K, Raab MS, et al.: Autologous stem cell transplantation for elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma in the era of novel agents. Ann Oncol 2014; 25: e10. Auner HW, Garderet L, Kröger N: Autologous haematopoietic cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2015; 171: e11. Cook G, Williams C, Brown JM, et al.: High-dose chemotherapy plus autologous stem-cell transplantation as consolidation therapy in patients with relapsed multiple myeloma after previous autologous stem-cell transplantation (NCRI Myeloma X Relapse [Intensive trial]): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: e12. Lee CK, Barlogie B, Zangari M, et al.: Transplantation as salvage therapy for high-risk patients with myeloma in relapse. Bone Marrow Transplant 2002; 30: e13. Alvares CL, Davies FE, Horton C, Patel G, Powles R, Morgan GJ: The role of second autografts in the management of myeloma at first relapse. Haematologica 2006; 91: e14. Kumar SK, Bensinger WI, Zimmerman TM, et al.: Phase 1 study of weekly dosing with the investigational oral proteasome inhibitor ixazomib in relapsed/refractory multiple myeloma. Blood 2014; 124: e15. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al.: Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2015; 372: e16. Palumbo A, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al.: Prevention of thalidomide- and lenalidomide-associated thrombosis in myeloma. Leukemia 2008; 22: e17. De Stefano V, Za T, Rossi E: Venous thromboembolism in multiple myeloma. Semin Thromb Hemost 2014; 40: e18. International Myeloma Working Group: Criteria for the classifica - tion of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: Deutsches Ärzteblatt Jg. 113 Heft Juli 2016 Zusatzmaterial I