Onkologische Therapieoptionen bei Niereninsuffizienz. Stellenwert der High Cut Off Dialyse beim multiplen Myelom

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1 Onkologische Therapieoptionen bei Niereninsuffizienz Stellenwert der High Cut Off Dialyse beim multiplen Myelom 3. Brandenburger Nephrologie Kolleg Juni 2013 Dr. med. Annegret Kunitz Innere Medizin m.s. Hämatologie / Onkologie Charite, Campus Virchow Klinikum Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Dörken U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

2 Multiples Myelom Inzidenz: 4 6 / / Jahr medianes Alter: 65. J 10% der hämatologischen Erkrankungen Klinik: Osteolysen, Anämie, Hyperkalzämie, Nierenversagen, Infektionshäufung klinische Trias: M Gradient, Osteolysen, Plasmazellvermehrung niedrig malignes Non Hodgkin Lymphom mit klonaler Expansion terminal differenzierter B Lymphozyten (Plasmazellen) 1 2% extramedulläre Myelome, 8% im Verlauf der Erkrankung Entwicklung: MGUS SM MM Plasmazellleukämie

3 Diagnose Hauptkriterien monoklonale Gammopathie IgG > 35g/l IgA > 20g/dl Bence Jones-Proteinurie > 1g/24h Knochenmarkinfiltration >10% Plasmazellen Nebenkriterien Knochenmarkinfiltration < 10% Plasmazellen monoklonale Paraproteinanämie in geringerer Konzentration als Hauptkriterium Osteolysen histologischer Myelomnachweis in sonstigen Biopsien CRAB Antikörpermangel IgM <0.5 g/l IgA < 1 g/l IgG < 6 g/l

4 Morgan Nat Rev 2012

5 Myelomentwicklung Morgan Nat Rev 2012

6 Keats Blood 2012

7 Prognose Ludwig JCO 2010

8 M Protein (g/dl) Krankheitsverlauf des multiplen Myeloms 100 asymptomatisch symptomatisch MGUS refraktäres Rezidiv 20 Hochdosistherapie Therapie in Kombination mit neuen Substanzen Zeit modifiziert nach Durie 1992

9 Rate an CR 1. Rezidiv 2. Rezidiv 3. Rezidiv Krankheitsverlauf des multiplen Myeloms 1. Therapie 60 80% 2. Therapie 20 40% 3. Therapie 10 15% 4. Therapie 60 80% 5 Jahre 9 10 Monate 6 7 Monate < 5 Monate

10 Therapie multiples Myelom Kumar Blood 2011

11 Therapie multiples Myelom Kumar Blood 2011

12 5-JÜL: abhängig vom Alter und Diagnose Palumbo Blood 2011

13 Therapieprinzipien Zytoreduktion Steroide, Zytostatika, neue Substanzen Monotherapie, Kombinationstherapie Hochdosischemotherapie und autologe Stammzelltransplantation Strahlentherapie schmerzhafte Osteolysen drohende Frakturen extraossäre Myelomanteile

14 Therapieprinzipien supportive Therapie Transfusionen, rekombinante Wachstumsfaktoren Immunglobuline bei primären und sekundären Antikörpermangelsyndrom antibiotische Prophylaxe Schmerztherapie Stabilisierungs OP Bisphosphonate Psychoonkologie Sozialdienst

15 Klassifikation 1975 Salmon / Durie

16 Klassifikation 2005 ISS Greipp JCO 2005

17 Aktuelle Therapiestrategie Induktion Stammzellmobilisierung Erhaltung Vel / Dex Vel / Cyclo / Dex Vel / ADM / Dex Vel / Thal / Dex Thal / Dex Thal / Cyclo / Dex Len / Dex Len / ADM / Dex G-CSF Cyclo Cyclo / Eto HD Mel 200mg/m² HD Mel 200mg/m² Vel Len Thal Interferon Erreichen einer raschen Krankheitskontrolle, Normalisierung myelombedingter Komplikationen Erreichen einer Langzeitremission, Lebenszeitverlängerung Verlängerung PFS / OS aktueller Gegenstand laufender Studien

18 Therapiesubstanzen: Bortezomib / Velcade Klasse: Proteasominhibitor Indikation: Erstlinientherapie in Kombination mit MP Rezidiv / refraktäres multiples Myelom Gabe: intravenös / subkutan Nebenwirkungen: Polyneuropathie zyklische Thrombopenie VZV Reaktivierung (10%) (Aciclovirprophylaxe) selten pulmologische Komplikationen (Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, ARDS) Dosierung: 1.3mg/m² an d1, 4, 8, 11, q21w Begleittherapie: Dexamethason 20mg d1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12

19 Therapiesubstanzen: Thalidomid Klasse: IMID Zulassung: Erstlinientherapie in Kombination mit MP Rezidiv / refraktäres multiples Myelom Dosierung: mg / d p.o. Nebenwirkungen: Infektionen, PNP, Somnolenz, Fatigue, thrombembolische Komplikationen (Begleittherapie mit niedermolekularem Heparin / ASS) teratogenes Potential!!!!

20 Therapiesubstanzen: Lenalidomid Klasse IMID Zulassung: rezidiviertes / refraktäres multiples Myelom Dosierung: 5 25mg / d p.o. (Anpassung an GFR) Nebenwirkungen: Neutropenie, Thrombopenie (Dosisreduktion), thrombembolische Komplikationen (Begleittherapie mit niedermolekularem Heparin / ASS) teratogenes Potential!!!

21 Therapieindikation C Hyperkalzämie R renale Funktionsbeeinträchtigung Kreatinin >2mg/dl A Anämie Hb >2g/dl weniger als normal B bone lesions andere Kriterien: symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, rezidivierende bakterielle Infektionen symptomatisches Myelom IMMER behandlungsbedürftig

22 Multiples Myelom und Nierenfunktion Funktionseinschränkung der Niere häufigste Komplikation bei Erstdiagnose GFR < 60ml/min > 50% Kreatinin > 1.5mg/dl ca. 30% Kreatinin > 2mg/dl ca. 20% akutes Nierenversagen (AKI) 30 50% Dialysepflichtigkeit 1 13% während des Krankheitsverlaufes > 50% der Patienten von signifikanter Nierenfunktionsbeeinträchtigung betroffen in 40% der Fälle AKI erste klinische Manifestation

23 Klassifikation der chronischen Niereninsuffizienz Dimopoulos JCO 2010

24 Nephrotoxizität freier Leichtketten Produktion im Knochenmark und lymphatischen System ~ 500mg / d, κ : λ ~ 2 : 1 Verteilung intra- und extravasal Eliminierung: Niere, RHS Plasmahalbwertzeit: κ 2 4h λ 3 6h renale Elimination: κ (MW 24 kd) ~ 40% der GFR λ (MW 48 kd) ~ 20% der GFR anurisches AKI: Plasmahalbwertzeit 2 3 Tage

25 Nephrotoxizität freier Leichtketten Konformität der klonalen Leichtkette in der variablen Region bestimmt die Nephrotoxizität Hutchison Kidney Int. 2010

26 Nephrotoxizität freier Leichtketten Heher Blood 2010

27 Nephrotoxizittät freier Leichtketten Aufnahme sflc über Megalin-Cubulin- Rezeptor in proximalen Tubuluszellen exzessive Endozytose führt zur Aktivierung von NFκB Transkription, proinflammatorischer Zytokine und tubulointerstitieller Fibrose Basnayake Kidney Int. 2011

28 Castnephropathie Entstehung der Cast Nephropathie bestimmt durch: individueller isoelektrischer Punkt der FLC ph des distalen Tubulus Affinität der CDR3 Region der FLC zum Tamm-Horsfall-Protein tubuläre Flußrate Hutchison Kidney Int. 2010, Davenport NDT 2012

29 MM und Niereninsuffizienz Kofaktoren Dehydratation Hyperkalzämie Kontrastmittel Infektionen NSAID Hyperurikämie Antibiotika Hyperviskosität

30 MM und Niereninsuffizienz Prognose prognostische Relevanz S crea <130 µmol (n = 550) AKI mit Dialysepflichtigkeit: publiziertes OS 3 4 Monate S crea µmol (n = 110) erhöhtes Risiko für Todesfälle Nierenversagen Ausdruck einer hohen Tumorlast und fortgeschrittener Erkrankung S crea > 200 µmol (n = 115) Knudsen Eur J Haematol 2000

31 MM und Niereninsuffizienz Prognose n = 1435 Pat. > 65J in 4 europäischen Ph III Studien Therapie: MP (n = 332) MPT (n = 332) VMP (n = 387) VTP/VMPT (n = 384) Medianes OS: 50 Monate Kreatinin > 2mg/dl bleibt unabhängiger Risikofaktor Bringhen, Haematologica 2012

32 MM und Niereninsuffizienz Therapie sofortige Therapieeinleitung bei myelombedingtem Nierenversagen Therapie grundsätzlich gleich der Nierengesunder Einschränkung der Nierenfunktion kein Ausschlußkriterium zur Durchführung einer Hochdosischemotherapie und autologen Stammzelltransplantation engmaschige Überwachung zur Vermeidung von Frühtodesfällen Effektivitätsdaten einzelner Substanzen limitiert, da Kreatininwert > 2.5mg/dl häufig Ausschlußkriterium in Studien

33 Responsebeurteilung IMWG guideline Kyle Leukaemia 2009

34 Definition der renalen response Dimopoulos JCO 2010

35 Therapie Chemotherapie GFR 30-50ml/min GFR 30 10ml/min GFR <10ml/min Low dose Melphalan HD Melphalan 100% (GFR 40 49) 50% (GFR 30 39) 50% (-75%) 50% (-75%) (?) 50% 50% Cyclophosphamid 75% (GFR <45) 75% 50% oder % + HD Thalidomid 100% 100% 100% Bortezomib 100% 100% 100% Lenalidomid 10mg/d 15mg jeden 2. Tag 5mg/d Bendamustin 100% 100% 100% (?) Carfilzomib 100% 100% 100% Pomalidomid 100%?? Carlson Br J Haematol 2005, Badros Leukaemia 2013, Dimopoulos ASH 2012

36 GMMG-HD4 / HOVON-65 PAD PAD VAD VAD Sonneveld JCO 2012

37 Rezidivtherapie: Bortezomib

38 Rezidivtherapie: Lenalidomid

39 Terminale Niereninsuffizienz dialysepflichtige Patienten deutlich schlechtere Prognose Wiederherstellung der Nierenfunktion bei dialysepflichtigen Patienten schwierig, da sehr kleine Fallzahlen, unter HDT bis 24% rasches Ansprechen von essentieller Bedeutung zur Verkürzung der Expositionszeit der Niere gegenüber toxischen Leichtketten neue Substanzen mit Zeit bis zum Ansprechen von 1 2 Monaten, früher Einsatz in der Therapie zusätzlicher Einsatz von High Cut Off-Membranen zur effektiven Elimination freier Leichtketten (κ > λ)

40 Reduktion sflc assoziiert mit renal recovery Hutchison JASN 2011

41 MM und Plasmapherese kanadische Zentren 104 Patienten mit AKI durch MM 5 7 Plasmapheresen / 10 Tage parallel VAD / MP Clark Ann Inter Med 2005

42 Reduktion sflc durch Hämodialyse Hutchison JASN 2007

43 Reduktion sflc und renal recovery mit HCO HD Hutchison NDT 2012

44 sflc Elimination mit HCO Dialyse

45 Reduktion sflc und renal recovery mit HCO HD Hutchison NDT 2012

46 HCO Dialyse renal recovery Heyne Ann Haematol 2012

47 EuLITE MYRE

48 Diagnosealgorithmus Hutchison Kidney Int. 2010

49 Therapieprinzipien myelominduzierte Nephropathie Davenport NDT 2012

50 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!