Multiple Sklerose. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe. 2. Klinisches Bild und Verlaufsformen. 1. Einleitung

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1 Multiple Sklerose Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe Prof. Dr. med. Tjalf Ziemssen, Neurologische Universitätsklinik Dresden VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung 2. Klinisches Bild und Verlaufsformen Die Multiple Sklerose (MS) ist in Deutschland die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) bei jungen Erwachsenen. Sie manifestiert sich meist zwischen dem 25. und 40. Lebensjahr mit einem schubförmig remittierenden Verlauf. Frauen sind etwa dreimal so häufig betroffen wie Männer [Koch-Hendriksen und Sorensen 2010]. Derzeit leben in Deutschland fast Patienten mit MS [Petersen et al. 2014]. Die Erkrankung führt bei vielen Betroffenen zu bleibender Behinderung und Frühverrentung [DGN / KKNMS 2014]. Bei MS handelt es sich um eine chronische entzündliche Auto immunerkrankung des ZNS, die mit einer Demy elinisierung der Nerven und Axonschädigungen verbunden ist [Compston und Coles 2008]. Da die MS das gesamte ZNS betrifft, ist das klinische Bild individuell sehr heterogen und verändert sich im Verlauf der Erkrankung. Häufige Symptome sind Sensibilitätsstörungen, Paresen, Visusbeeinträchtigung, Ataxie, Fatigue oder Blasen- / Darmstörungen. Zudem kann die MS mit kognitiven Einschränkungen oder psychiatrischen Auffälligkeiten verbunden sein [Wiendl und Kieseier 2010]. Die MS kann zwar nicht geheilt, aber immer besser behandelt werden. Zur Charakterisierung der individuellen MS und des Behandlungserfolgs werden die Schubrate, die Behinderungsprogression, MRT-Läsionen und die Hirnatrophie herangezogen. Bislang bestand das Behandlungsziel vor allem in der Reduzierung der Schubrate und der Verzögerung der Behinderungsprogression. Mit neuen Medikamenten wie Fingolimod oder Natalizumab wird jetzt das neue Ziel der bestmöglichen Krankheitskontrolle angestrebt ein Zustand ohne feststellbare Krankheitsaktivität (ohne Schübe, ohne Behinderungsprogression und ohne MS-Aktivität im MRT) [Bevan und Cree 2014, Fox und Rhoades 2014]. Um neurologische Schädigungen bereits im Frühstadium der MS zu vermeiden, wird eine frühzeitige Einstellung/Umstellung auf aktive Immuntherapeutika empfohlen [DGN / KKNMS 2014]. Dadurch kann das klinische Langzeitergebnis von MS-Patienten mit einiger Wahrscheinlichkeit deutlich verbessert werden [Fox und Rhoades 2014] Klassifizierung und Verlauf Die vorliegende Fortbildung, welche das erste Modul einer vierteiligen Fortbildungsreihe darstellt, informiert über die MS, die Bedeutung der Schubrate für den Verlauf der Erkrankung und über die leitliniengerechte Behandlung. Des Weiteren gibt sie einen Überblick zu allen derzeit zugelassenen Medikamenten für die verlaufsmodifizierende Behandlung der schubförmig remittierenden MS (RRMS). Die Multiple Sklerose kann in vier Stadien und Verlaufsformen klassifiziert werden: das klinisch isolierte Syndrom (KIS) die schubförmig remittierende MS (RRMS) die sekundär progrediente MS (SPMS) die primär progrediente MS (PPMS) Das KIS ist häufig das erste Anzeichen einer MS. Bei mehr als 80% der Patienten wird zu Beginn ein schubförmig remittierender Verlauf beobachtet, in dem sich akute neurologische Verschlechterungen mit einer vollständigen oder teilweisen Rückbildung der Symptome und stabilen gesundheitlichen Phasen abwechseln (Abbildung 1) [Wiendl und Kieseier 2010]. Ohne Behandlung treten anfangs jährlich etwa 1,8 Schübe auf, im weiteren Verlauf werden die Schübe dann seltener [Tremlett et al. 2008]. Bei mindestens 50 % der Patienten geht eine unbehandelte MS nach durchschnittlich 10 Jahren in die sekundäre Progredienz über. Nur bei 10 bis 15 % der Patienten wird eine PPMS beobachtet, bei der sich die neuro logischen Symptome von Beginn an ohne Schübe kontinuierlich verschlechtern [DGN / KKNMS 2014]. Bei der PPMS lässt sich im Vergleich zur RRMS relativ häufig kernspintomographisch eine Atrophie des Rückenmarks nachweisen [Bieniek et al. 2006]. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 1

2 RRMS: schubförmig remittierend SPMS: sekundär progredient PPMS: primär progedient PPMS: mit aufgesetzten Schüben beispielsweise durch einen chirurgischen Eingriff oder Komorbiditäten, wie weitere immunologische Erkrankungen oder Diabetes mellitus sowie eine Entbindung und die postpartale Phase gehören zu den Triggerfaktoren für Exazerbationen [Djelilovic-Vranic et al. 2012]. Der Einfluss von Stress oder psychisch belastenden Lebensereignissen auf den Verlauf der MS wird kontrovers diskutiert [Nielsen et al. 2014] Krankheitsaktivität, Schub und Magnet resonanz- tomographie (MRT) Zur Evaluierung der MS können die Schubrate, die Behinderungsprogression, MRT-Läsionen und das Ausmaß der Hirnatrophie herangezogen werden. Im klinischen Alltag werden schwere Schübe mit nachfolgender Behinderung, aber auch Schübe mit geringer Symptomatik und rascher Rückbildung beobachtet [Hirst und Robertson 2012]. Eine Unterscheidung zwischen milden und schweren Schüben ist nach Ansicht vieler Experten jedoch nicht sinnvoll, da Schübe jeder Ausprägung auf eine anhaltende MS-Aktivität hinweisen [Hutchinson 2012]. Bei einem Schub handelt es sich um eine klinische Manifestation fokaler Läsionen. Oft repräsentiert er jedoch nur einen kleinen Ausschnitt der Gesamtereignisse, da die neurologischen Symptome eher mit dem Läsionsort im ZNS als mit der Entzündungs aktivität oder der Herdgröße zusammenhängen [Edan 2012]. Zur Beurteilung der MS-Aktivität wird die klinische Evaluierung deshalb durch die MRT ergänzt. Mit diesem Verfahren können sowohl aktive Entzündungsherde als auch klinisch stumme Läsionen bildlich dargestellt werden [DGN / KKNMS 2014] Definition des Schubs 3.4. Schubrate als Studienendpunkt Ein Schub wird als Auftreten neuer oder reaktivierter neurologischer Symptome definiert, die länger als 24 Stunden andauern und nach einem Zeitraum von mindestens 30 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten. Zudem sind Schubsymptome nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (Uhthoff-Phänomen) oder durch Infektionen erklärbar [DGN / KKNMS 2014]. Die Beachtung dieser Definition ist von großer Bedeutung. Die Anzahl der Schübe innerhalb eines bestimmten Zeitraums ist entscheidend für die Indikation einer verlaufsmodifizierenden Therapie und wird auch zur Beurteilung des Behandlungserfolgs herangezogen [DGN / KKNMS 2014]. Der Schub ist eng mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose verknüpft. In Studien wurde beobachtet, dass sich der neurologische Zustand von MS-Patienten nach jedem Schub verschlechterte [Lublin et al. 2003, Weinshenker 1989] und dass neurologische Defizite nach einem ersten Schub mit der Geschwindigkeit der Behinderungsprogression korrelierten [Leray et al. 2010, Confavreux 2003]. In epidemiologischen Untersuchungen prädiktierten häufige Schübe und kurze Abstände zwischen den Schüben innerhalb der ersten 2 bis 5 Erkrankungsjahre eine kürzere Zeit bis zum Eintritt schwerer Behinderungen und bis zum Übergang in eine SPMS [Scalfari et al. 2010, Leray et al. 2010, Confavreux 2003, Lublin et al. 2003]. Mit einer Schubprävention kann die Behinderungsprogression maßgeblich verlangsamt werden. Die Reduzierung der Schubrate wird deshalb in den meisten klinischen Studien als primärer Endpunkt definiert [Fahrbach et al. 2013]. Als weiterer Endpunkt kann die Zeit bis zum nächsten Schub nach einem ersten neurologischen Ereignis dienen [Jacobs et al. 2000]. Abbildung 1: Verlaufsformen der Multiplen Sklerose [Wiendl und Kieseier 2010] 3. Schubrate 3.2. Ursachen / Auslöser Die MS wird durch komplexe Wechselwirkungen genetischer Dispositionen mit Umwelteinflüssen verursacht [ Compston und Coles 2008]. Die fluktuierende Krankheitsaktivität steht mit Veränderungen der Immunaktivität in Zusammen hang [Buljevac et al. 2002]. In Studien wird seit langem ein Zusammen hang zwischen Infektionen vor allem von Atemwegsinfektionen und dem Auftreten von Schüben beobachtet [Djelilovic-Vranic et al. 2012, Buljevac et al. 2002, Panitch 1994]. Aber auch größere körperliche Belastungen, 2

3 In der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und des Kompetenznetzes Multiple Sklerose (KKNMS) zur Diagnose und Therapie der MS von 2014 wird eine frühzeitige Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten oder Glatirameracetat bei der Diagnose empfohlen. Bleibt die Krankheitsaktivität trotz einer Basistherapie bestehen, kann auf intensivere Therapien umgestellt werden. Versagt eine verlaufsmodifizierende Therapie bei milder / moderater Verlaufsform, werden die Patienten wie eine aktive MS behandelt. Bei aktiver und hochaktiver RRMS kann sofort mit wirksameren Medikamenten als First-Line-Therapie begonnen werden (Tabelle 1) [DGN / KKNMS 2014]. Ein aktiver Verlauf ist gekennzeichnet durch zwei funktionell relevante Schübe in den letzten zwei Jahren oder durch einen Schub mit schlechter Remission. Eine rasch fortschreitende hochaktive RRMS liegt vor, wenn im vorangegangenen Jahr mindestens2 Schübe mit Behinderungsprogression aufgetreten sind und im kraniellen MRT mindestens eine Gadolinium anreicherndeläsion oder eine signifikante Zunahme der T2-Läsionen im Vergleich zu einer 6 bis 12 Monate alten MRT nachweisbar sind [DGN / KKNMS 2014]. Im neu gestalteten Stufenschema der MS Therapie (Tabelle 1) wird zwischen milden / moderaten und aktiven oder hochaktiven Verlaufsformen der MS unterschieden. Dies trägt den regulatorischen Entscheidungen Rechnung, die schon früh- Tabelle 1: Stufenschema zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der RRMS [modifiziert nach DGN/KKNMS 2014] Indikation Aktive und hochaktive Verlaufsform Die Behandlung der MS beinhaltet das Management der Symptome, die Behandlung des akuten Schubs und eine verlaufsmodifizierende Therapie. Zur Behandlung des akuten Schubs gelten Glukokortikosteroide (intravenös [i.v.] oder oral) als Therapiestandard. Bei funktionell beeinträchtigenden Schüben, die auf eine Hochdosis-Kortisonstoßtherapie nicht ansprechen, kommt die Plasmapherese zum Einsatz [DGN / KKNMS 2014]. Traditionell besteht das wichtigste Ziel der verlaufsmodifizierenden Behandlung in der möglichst langen Verzögerung von Behinderungs entwicklungen [Bergvall et al. 2014, Fahrbach et al. 2013]. Neue Medikamente ermöglichen jetzt jedoch eine wirksame frühzeitige und langfristige Kontrolle der MS-Aktivität, so dass nun immer öfter das Ziel der bestmöglichen Krankheitskontrolle angestrebt wird. In der angelsächsischen Literatur wird hierfür der Begriff No Evidence of Disease Activity (NEDA) benutzt, was übersetzt heißt keine feststellbare Krankheitsaktivität ohne Schübe, ohne Behinderungsprogression und ohne MS-Aktivität im MRT [Bevan und Cree, Fox und Rhoades 2014]. Als weiterer Parameter zur Beurteilung der NEDA wird die Reduzierung der Hirnatrophie in Zukunft sehr wahrscheinlich an Bedeutung gewinnen [De Stefano et al. 2014]. zeitig die Einstellung oder Umstellung von Basis therapien auf aktive Immuntherapeutika ermöglichen [DGN / KKNMS 2014]. Milde / moderate Verlaufsform 4. Behandlungsgrundsätze Therapien 1. Wahl Alemtuzumab Fingolimod Natalizumab 2. Wahl Mitoxantron 3. Wahl Experimentelle Verfahren Dimethylfumarat Glatirameracetat IFN-beta-1a (i.m.) IFN-beta-1a (s.c.) IFN-beta-1b (s.c.) PEG-IFN-beta-1a (s.c.) Teriflunomid i.m. = intramuskulär s.c. = subkutan IFN = Interferon PEG-IFN = pegyliertes Interferon 5. V erlaufsmodifizierende Therapie milde/moderate RRMS Interferon-beta-Präparate und Glatirameracetat haben sich seit mehr als 20 Jahren als wirksame und verträgliche Basis therapeutika erwiesen. Allerdings bleibt die MS unter diesen Substanzen bei bis zu 40 % der Patienten weiterhin aktiv [Tananescu et al. 2014]. Dimethylfumarat und Teriflunomid erweitern das therapeutische Spektrum als neue, oral applizier bare Substanzen mit vergleichbarer Wirksamkeit Glatirameracetat Glatirameracetat wird subkutan (s.c.) appliziert und ist zur Behandlung ambulanter Patienten mit RRMS zugelassen [DGN / KKNMS 2014]. Bei Glatirameracetat handelt es sich um ein synthetisches Polypeptid aus vier Aminosäuren (Glutamin, Lysin, Alanin und Tyrosin), das dem basischen Myelinprotein (BMP) ähnelt und der Demyelinisierung entgegenwirkt. Zu den wichtigsten immunmodulierenden Wirkungen gehört eine Verschiebung des Verhältnisses von proinflammatorischen Typ-1-T-Helferzellen zu antientzündlichen Typ-2-T-Helferzellen [Ziemssen und Schrempf 2007, Zhang et al. 2002]. In einer Zulassungsstudie der Phase-III mit 251 Patienten betrug die jährliche Schubrate 0,59 unter Glatirameracetat und 0,84 unter Plazebo. Somit ergab sich eine Reduzierung um 30 % im Vergleich zu Plazebo [Johnson et al. 1995]. Vergleichbare Ergebnisse wurden in einer Metaanalyse zu drei doppelblinden randomisierten plazebokontrollierten Studien mit 540 Patienten beobachtet. Hier lag die gepoolte Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 3

4 jährliche Schubrate bei 1,14 unter Plazebo und bei 0,82 unter Glatirameracetat (p = 0,004). Die Reduzierung betrug demnach 28 % [Martinelli Boneschi et al. 2003]. Seit 2015 steht in Deutschland zusätzlich eine neue Formulierung von Glatirameracetat zur Verfügung, die dreimal wöchentlich als 40 mg-dosis appliziert wird. Die verlässliche Wirksamkeit und Verträglichkeit bleiben bestehen, mit dem Vorteil einer niedrigeren Injektionsfrequenz. Glatirameracetat 40 mg reduziert im Vergleich mit Plazebo die jährliche Schubrate um 34% [Khan et al. 2013]. reduzierte sich die jährliche Schubrate entsprechend um 8 % im Vergleich zu Plazebo, und mit Interferon-beta-1b (8 Mio I.E.) um 34 % im Vergleich zu Plazebo. Somit zeigte sich in dieser Untersuchung ein dosisabhängiger Effekt (Abbildung 2) [IFNB 1993]. An der Phase-III-Zulassungsstudie für Peginterferon-beta1a (ADVANCE) nahmen MS-Patienten teil. Mit dem pegylierten Interferon-beta-1a wurde in einem Studienzeitraum von 48 Wochen eine jährliche Schubratenreduktion um 36 % im Vergleich zu Plazebo erreicht (jährliche Schubraten: 0,256 vs. 0,397) [Calabresi et al. 2014] Interferon-beta-1a / Interferon-beta-1b / Peginterferon-beta-1a In einer Phase-III-Zulassungsstudie mit 560 Patienten wurde nach ein und zwei Jahren unter Interferon-beta-1a (22 μg, s.c.) eine Schubrate von durchschnittlich 1,82 beobachtet. Bei höher dosiertem Interferon-beta-1a (44 μg, s.c.) betrug sie 1,73. Unter Plazebo war die Schubrate mit 2,56 signifikant höher (p < 0,005). Somit wurde mit Interferon-beta-1a eine Risikoreduzierung von 27 % bzw. 33 % im Vergleich zu Plazebo erzielt [PRISMS 1998]. Die Wirksamkeit von Interferon-beta-1b wurde in einer randomisierten doppelblinden Phase-III-Zulassungsstudie mit 372 MS-Patienten in zwei Dosierungen im Vergleich zu Plazebo geprüft. Nach zwei Jahren betrug die jährliche Schubrate unter Plazebo 1,27, unter Interferon-beta-1b (1,6 Mio I.E. [ Millionen internationale Einheiten]) 1,17 und unter Inter feron-beta-1b (8 Mio I.E.) 0,84 (Interferon-beta-1b 8 Mio I.E. vs. Plazebo: p = 0,0001; Interferon-beta-1b 1,6 Mio I.E. vs. Plazebo: p=0,0101; Interferon-beta-1b 8 Mio I.E. vs. Interferon-beta-1b 1,6 Mio I.E.: p = 0,0086). Mit Interferon-beta-1b (1,6 Mio I.E.) 4 p = 0,0001 2,0 p = 0,0101 Jährliche Schubrate Auch Interferon-beta-1b (s.c.), Interferon-beta-1a intramuskulär (i.m.) und Interferon-beta-1a (s.c.) sind zur Anwendung bei RRMS zugelassen. Als neue Option steht seit Juli 2014 auch Peginterferon-beta-1a (s.c.) zur Verfügung, das nur alle zwei Wochen appliziert werden muss [EMA 2014]. Bei den Interferon-Präparaten handelt es sich um gentechnisch hergestellte Varianten des körpereigenen Fibroblasteninterferons [DGN / KKNMS 2014]. Die Interferone binden an spezifische Zelloberflächenrezeptoren und lösen eine Signalwegkaskade aus, die eine Sekretion antiviraler, antiproliferativer und immun modulierender Substanzen bewirkt [Dhib-Jalbut 2002]. Da es sich bei den Interferonen um potentiell immunogene Substanzen handelt, kommt es zu einer individuell unterschiedlich ausgeprägten Bildung neutralisierender Antikörper (NAB). Anhaltend hohe NAB-Serumspiegel sind mit einem Wirkungsverlust der Interferonpräparate assoziiert [DGN / KKNMS 2014]. 1,5 1,43 1,27 1,12 1,0 p = 0,0086 1,33 1,17 1,03 0,97 0,84 0,72 0,5 0 Plazebo 1,6 Mio IE 8 Mio IE Abbildung 2: Jährliche Schubraten innerhalb der ersten beiden Behandlungsjahre [IFNB 1993] 5.3. Dimethylfumarat Dimethylfumarat wurde 2014 als Basistherapeutikum zur Be handlung der RRMS zugelassen [DGN / KKNMS 2014]. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch erforscht [Ruggieri et al. 2014]. Die Wirksamkeit von Dimethylfumarat zur Reduzierung der Schubrate wurde in den zwei Plazebokon t rollierten Phase-III-Zulassungsstudien DEFINE und CONFIRM nach gewiesen. In beiden Studien erhielten Patienten im Alter von 18 bis 55 Jahren zweimal täglich 240 mg D imethylfumarat (2 x 240 = 480 mg) oder dreimal täglich 240 mg Dimethyl fumarat (3 x 240 = 720 mg) versus Plazebo. In DEFINE war der Anteil der Patienten, die einen Schub erlitten hatten, in beiden Dimethylfumarat-Gruppen signifikant geringer (27 % unter 480 mg; 26 % unter 720 mg) als unter Plazebo (46 %), (p < 0,001 für beide Vergleiche). Die jährliche Schubrate betrug nach zwei Jahren 0,17 unter 480 mg und 0,19 unter 720 mg Dimethylfumarat, während unter Plazebo eine Schubrate von 0,36 beobachtet wurde. Dies entspricht einer relativen Reduzierung der jährlichen Schubrate um 53 % bzw. 48 % im Vergleich zu Plazebo (p < 0,001 für beide Vergleiche) [Gold et al. 2012].

5 In der Studie CONFIRM wurde zusätzlich Glatirameracetat als aktiver Vergleichsarm untersucht. Ein direkter Vergleich von Dimethylfumarat und Glatirameracetat war im Studiendesign jedoch nicht vorgesehen. In CONFIRM waren die jährlichen Schubraten nach zwei Jahren mit 0,22 unter Dimethylfumarat (480 mg), 0,20 unter Dimethylfumarat (720 mg) und 0,29 unter Glatirameracetat signifikant geringer im Vergleich zu Plazebo (0,40). Die relativen Reduzierungen der jährlichen Schubrate lagen bei 44 % unter Dimethylfumarat (480 mg) (p < 0,001), bei 51 % unter Dimethylfumarat (720 mg) (p < 0,001) und bei 29 % unter Glatirameracetat im Vergleich zu Plazebo (p = 0,01) [Fox et al. 2012] Teriflunomid Teriflunomid wurde 2013 zur Behandlung Erwachsener mit RRMS zugelassen. Diese Substanz inhibiert selektiv das Enzym Dihydroorotat-Dehydrogenase, was wiederum zu einer Hemmung der Proliferation aktivierter T- und B-Lymphozyten führt [Bar-Or et al. 2014]. Teriflunomid reduzierte in der dreiarmigen Phase-III-Studie TEMSO mit Patienten in Dosierungen von 7 mg / Tag und 14 mg / Tag in einem Studienzeitraum von 108 Wochen die jährliche Schubrate. Sie betrug 0,54 unter Plazebo und 0,37 unter Teriflunomid (7 oder 14 mg / Tag). Die relative Risikoreduzierung lag bei 31,2 % bzw. 31,5 % im Vergleich zu Plazebo (p < 0,001 für beide Vergleiche) [O Connor et al. 2011]. In die Phase-III-Studie TOWER wurden zwischen 2008 und 2011 insgesamt Patienten eingeschlossen. Die Behandlungsdauer mit Teriflunomid (7 mg / Tag oder 14 mg / Tag) oder Plazebo variierte und endete 48 Wochen nach Rekrutierung des letzten Patienten. Bei Studienende betrug die jährliche Schubrate unter Teriflunomid (14 mg / Tag) 0,32 (p = 0,0001 vs. Plazebo), unter Teriflunomid (7 mg / Tag) 0,39 (p = 0,0183 vs. Plazebo) und unter Plazebo 0,50. Die jährliche Schubrate verringerte sich somit unter Teriflunomid (14 mg / Tag) um 36 % und unter Teriflunomid (7 mg/ Tag) um 22 % im Vergleich zu Plazebo [Confavreux et al. 2014]. In der einfach verblindeten Phase-III-Studie TENERE mit 324 Patienten wurden unter Teriflunomid (14 mg / Tag) und Interferon-beta-1a vergleichbare jährliche Schubraten beobachtet [Vermersch et al. 2014]. 6. Verlaufsmodifizierende Behandlung Aktive und hochaktive RRMS Die folgenden Medikamente haben sich in Studien und im klinischen Alltag als signifikant wirksamer im Vergleich zu den Interferon-beta-Präparaten oder Glatirameracetat erwiesen und werden deshalb zur Therapie der aktiven und hochaktiven MS empfohlen Fingolimod Das oral applizierbare Fingolimod ist für zwei Patientengruppen zugelassen: Als Monotherapie für Patienten, bei denen trotz Behandlung mit mindestens einem Basismedikament eine hohe Krankheitsaktivität vorliegt. Dies sind Patienten, die unter einem Interferon-beta-Präparat, Glatirameracetat, Teri flunomid oder Dimethylfumarat im vorhergehenden Jahr mindestens einen Schub erlitten hatten und mindestens 9 T2-hyperintense Läsionen oder mindestens eine Gadolinium anreichernde Läsion im kraniellen MRT aufweisen. Als First-Line-Monotherapie für Patienten mit rasch fortschreitender hochaktiver RRMS. Bei Fingolimod handelt es sich um einen S phingosin-1phosphat-rezeptor-modulator, der die Freisetzung von Lympho z yten aus den Lymphknoten hemmt [Cohen et al. 2010]. Die Wirksamkeit zur Reduzierung der Schubrate wurde im Vergleich zur Plazebo und zur Standardmedikation mit Interferon-beta-1a (i.m.) nachgewiesen. In der 12-monatigen doppelblinden randomisierten PhaseIII-Studie FREEDOMS erhielten Patienten mit mindestens einem vorherigen Schub einmal täglich oral Fingolimod (0,5 mg), Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) oder Plazebo. Die jährlichen Schubraten betrugen 0,18 unter Fingolimod (0,5 mg), 0,16 unter Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) und 0,40 unter Plazebo (p < 0,001 für beide Dosierungen im Vergleich zu Plazebo). Unter der zugelassenen Dosierung von Fingolimod (0,5 mg) verringerte sich die jährliche Schubrate somit um 54 % im Vergleich zu Plazebo [Kappos et al. 2010]. In der 12-monatigen doppelblinden randomisierten PhaseIII-Studie TRANSFORMS erhielten Patienten mit mindestens einem vorherigen Schub einmal täglich oral Fingolimod (0,5 mg), Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosierung) oder einmal wöchentlich 30 μg Interferon-beta-1a (i.m.). In den beiden Fingolimod-Gruppen waren die jährlichen Schubraten mit 0,20 (95 %KI 0,16 0,26) unter Fingolimod (1,25 mg; nicht zugelassene Dosis) und 0,16 (95 % KI 0,12 0,21) unter Fingo Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 5

6 Adjustierte jährliche Schubrate 0,5 0,4 relative Reduzierung p < 0,001 0,3 00,3 0,33 52 % 0,2 0,16 0,1 0 Interferon-beta-1a n = 431 0,20 Fingolimod (0,5 mg) Fingolimod (1,25 mg)* n = 429 n = 420 Abbildung 3: Adjustierte jährliche Schubrate nach einem Behandlungsjahr [modifiziert nach Cohen et al. 2010]. *nicht zugelassene Dosis Mittlerweile liegen für die Wirksamkeit von Fingolimod auch Daten aus dem klinischen Alltag vor. In einer retrospektiven amerikanischen Real-World -Studie wurde der Unterschied der Schubraten nach einem Wechsel von Interferonen auf Fingolimod (132 Patienten) oder auf Glatirameracetat (132 Patienten) untersucht. Vor der Umstellung hatten 33,3 % der Patienten beider Gruppen mindestens einen Schub erlitten. Während der Post-Index-Periode war der Anteil von Patienten mit mindestens einem Schub in der Fingolimod-Gruppe (12,9 %) geringer als in der Glatirameracetat-Gruppe (25,0 %). Die jährliche Schubrate wurde unter Fingolimod (0,19) im Vergleich zu Glatirameracetat (0,51) um 62 % gesenkt [ Bergvall et al. 2014]. In der deutschen Registerstudie Post-Authorization Noninter ventional German safety study of GilEnyA in RRMS patients (PANGAEA) wird seit 2011 die Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod im klinischen Alltag untersucht. Aus einer Analyse der Patientendaten nach 12 Monaten (n = 2.239) geht hervor, dass die jährliche Schubrate innerhalb eines Behandlungsjahres mit Fingolimod signifikant um 72 % reduziert werden konnte. Die jährliche Schubrate betrug zu Baseline 1,5 und nach einem Jahr 0,4 unabhängig von einer vorherigen Behandlung mit Interferon oder Glatirameracetat. Bei vorheriger Behandlung mit Natalizumab betrug die jährliche Schubrate 1,1 zu Baseline und nach 12 Monaten 0,4. [Ziemssen et al. 2014]. Diese Daten zeigen, dass mit Fingo limod eine wirksame Schubreduktion, unabhängig von einer 6 vorherigen Behandlung, erzielt werden kann Natalizumab Natalizumab wird i.v. appliziert und ist prinzipiell für die gleichen Patientengruppen zugelassen wie Fingolimod. Der humane monoklonale Antikörper Natalizumab hemmt die Migration von Lymphozyten durch die Blut-Hirnschranke über eine Blockierung des Oberflächenadhäsionsmoleküls Alpha4-Integrin [Hoepner et al. 2014]. Allerdings ist Natalizumab mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) verbunden. Daher muss vor und während der Behandlung der Serologie-Status des John-Cunningham-Virus (JCV), dem (opportunistischen) Erreger der PML, abgeklärt werden [DGN / KKNMS 2014]. Zudem kommt es im Zusammenhang mit Natalizumab zur Bildung von NAB, welches mit einem Nachlassen der Wirkung verbunden ist und auch mit allergischen Reaktionen einhergehen kann [KBV 2009]. In der Phase-III-Studie AFFIRM erhielten 627 Patienten alle 4 Wochen Natalizumab (300 mg, i.v.), und 315 Patienten erhielten Plazebo (i.v.). Der Studienzeitraum erstreckte sich über mehr als 2 Jahre. Nach einem Jahr hatte Natalizumab die Schubrate um 68 % im Vergleich zu Plazebo reduziert (p < 0,001) [Polman et al. 2006]. In der Phase-III-Studie SENTINEL erhielten Patienten, die zuvor trotz einer Behandlung mit Interferon-beta-1a mindestens einen Schub erlitten hatten, Interferon-beta-1a in Kombination mit Natalizumab (300 mg i.v., 589 Patienten) oder Interferon-beta-1a in Kombination mit Plazebo (i.v., 582 Patienten) alle vier Wochen über einen Zeitraum von bis zu 116 Wochen. Die Kombination war im Vergleich zu Interferon- beta-1a allein nach zwei Jahren mit einer um 55 % niedrigeren jährlichen Schubrate verbunden (jährliche Schubraten: 0,34 vs. 0,75; p < 0,001) (Abbildung 4). Unter Natalizumab kam es zu zwei PML-Fällen, von denen einer tödlich endete [Rudick et al 2006]. 1,0 0,8 Jährliche Schubrate limod (0,5 mg) signifikant niedriger als unter Interferon-beta-1a (Abbildung 3). Hier betrug die jährliche Schubrate 0,33 (95 % KI 0,26 0,42; p < 0,001 für beide Vergleiche). Die jährliche Schubrate konnte unter der zugelassenen Dosis Fingolimod (0,5 mg) im Vergleich zur aktiven Vergleichsmedikation Interferon-beta-1a um 52 % gesenkt werden [Cohen et al. 2010]. 0,75 relative Reduzierung p < 0,001 0,6 55 % 0,4 0,34 0,2 0 Interferon-beta-1a n = 582 Natalizumab n = 589 Abbildung 4: Reduzierung der jährlichen Schubrate nach 2 Jahren [erstellt nach Rudick et al. 2006]

7 Derzeit wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Natalizumab im klinischen Alltag im Rahmen der offenen multizentrischen multinationalen Observationsstudie Tysabri observational program (TOP) bei einer Zielpopulation von MS-Patienten in Europa, Kanada und Australien untersucht. Mittlerweile liegen Zwischenergebnisse für 563 belgische Patienten aus dem Zeitraum von 2007 bis 2012 vor. Diese Patientenkohorte war im Vergleich zur Studienpopulation in AFFIRM bei Behandlungsbeginn älter, bereits länger an MS erkrankt, und wies eine höhere jährliche Schubrate auf. Die Wirksamkeit von Natalizumab war dennoch in beiden Studien vergleichbar. In der belgischen Kohorte wurden zwei PML-Fälle diagnostiziert [van Pesch et al. 2014] Alemtuzumab Alemtuzumab (i.v.) ist zur Behandlung der aktiven und hochaktiven RRMS zugelassen [Hersh und Cohen 2014]. Allerdings empfehlen die Leitlinienexperten der DGN / KKNMS, aufgrund der invasiven Wirkungsweise und des Nebenwirkungsprofils in klinischen MS-Studien, bis auf weiteres nur von einer Einsatzmöglichkeit in der erweiterten Eskalationsstufe zur Schubprophylaxe der RRMS auszugehen [DGN / KKNMS 2014]. Der humanisierte monoklonale Antikörper Alemtuzumab bindet an das Leukozyten-Antigen CD52 und induziert darüber eine rasche Depletion der im Blut zirkulierenden B- und T-Lymphozyten [Hersh und Cohen 2014]. In der Phase-III-Zulassungsstudie CARE MS I erhielten zuvor noch nicht behandelte MS-Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren über einen Zeitraum von zwei Jahren Alemtuzumab (12 mg / Tag; i.v.) oder Interferon-beta-1a (44 μg / Tag; s.c.). In die Primäranalyse wurden 187 Patienten aus der mit Interferon-beta-1a und 376 Patienten aus der mit Alemtuzumab behandelten Gruppe eingeschlossen. In dieser Studie konnte die jährliche Schubrate mit Alemtuzumab im Vergleich zu Interferon-beta-1a um 54 % gesenkt werden (jährliche Schubraten: 0,18 vs. 0,39), (Abbildung 5) [Cohen et al. 2012]. 0,4 relative Reduzierung Jährliche Schubrate 0,4 0,39 54 % 0,3 0,2 0,18 0,1 0 Interferon-beta-1a n = 187 In die Phase-III-Studie CARE MS II wurden Patienten im Alter zwischen 18 und 50 Jahren eingeschlossen, die zuvor unter Interferon-beta oder Glatirameracetat mindestens einen Schub erlitten hatten. In CARE MS II erhielten die Teilnehmer zwei Jahre lang im Verhältnis 1:2:2 Interferon-beta-1a (44 μg / Tag; s.c.) oder Alemtuzumab (12 mg / Tag; i.v.) oder Alemtuzumab (24 mg / Tag; i.v.; nicht zugelassene Dosis). Die Behandlung mit Alemtuzumab (24 mg / Tag) wurde während des Studienzeitraums abgebrochen. Der Abbruch erfolgte unabhängig von den Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten aufgrund einer Protokolländerung zur Beschleunigung der Patientenrekrutierung für die beiden anderen Gruppen. In die Primäranalyse wurden 202 (87 %) von 231 Patienten der Interferon-beta-1a-Gruppe sowie 426 (98 %) von 436 Patienten eingeschlossen, die Alemtuzumab (12 mg / Tag) erhalten hatten. Die jährlichen Schubraten betrugen 0,52 unter Interferon-beta-1a und 0,26 unter Alemtuzumab. Die Reduzierung der jährlichen Schubrate lag somit bei 50 % [Coles et al. 2012] Mitoxantron Mitoxantron (i.v.) ist seit 2002 zur Eskalationstherapie nicht an den Rollstuhl gebundener MS-Patienten mit progressiv schubförmiger Verlaufsform und anhaltender Krankheits aktivität nach Versagen oder Unverträglichkeit einer immunmodulatorischen Vorbehandlung zugelassen. In der kontrollierten doppelblinden randomisierten Zulassungsstudie erhielten 194 Patienten mit progredienter RRMS oder einer SPMS über 24 Monate alle 3 Monate rando misiert 5 mg / m2 oder 12 mg / m2 Mitoxantron oder Plazebo. Nach zwei Jahren konnten die Daten von 188 Patienten ausge wertet werden. Zu diesem Zeitpunkt wurde unter Mitoxantron (12 mg / m2) eine signifikante Reduzierung der Gesamtzahl behandelter Rückfälle im Vergleich zu Plazebo beobachtet (0,38 [0,18 0,59]; p = 0,0002) [Hartung et al. 2002]. Bei Anwendung von Mitoxantron besteht jedoch ein erhöhtes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse wie Kardiotoxizitäten oder der Entwicklung einer behandlungsbedingten akuten Leu kämie [Cocco und Marrosu 2014]. Die maximal über die Lebenszeit zulässige kumulative Gesamtdosis liegt bei 140 mg / m2 Körperoberfläche. Allerdings sollte eine Applikation über eine Gesamtdosis von 100 mg / m2 Körperoberfläche im Einzelfall unter strenger Nutzen- RisikoAbwägung in Rücksprache mit einem MS-Zentrum erfolgen [DGN / KKNMS 2014]. Alemtuzumab n = 376 Abbildung 5: Reduzierung der jährlichen Schubrate nach 2 Jahren [erstellt nach Cohen et al. 2012] Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 7

8 7. Fazit 8. Literatur Die MS ist die häufigste neurologische Erkrankung mit Beginn im jungen Erwachsenenalter. Als häufigste Verlaufsform wird die RRMS beobachtet. Häufige Schübe können vor allem in den ersten Erkrankungsjahren mit einer raschen Entwicklung bleibender Behinderungen verbunden sein. Eine frühzeitige verlaufsmodifizierende Behandlung verringert die Schubrate und verbessert die Prognose. Im neu gestalteten Stufenschema der MS-Therapie wird zwischen milden / moderaten und aktiven oder hochaktiven Verlaufsformen der MS unterschieden. Dies trägt den regulatorischen Entscheidungen Rechnung, die schon frühzeitig die Einstellung oder Umstellung von Basistherapien auf aktive Immuntherapeutika ermöglichen [DGN / KKNMS 2014]. Zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der milden / moderaten RRMS stehen Interferon-beta-1a (i.m., s.c.), Interferon-beta-1b (s.c.) und Glatirameracetat (s.c.) als altbewährte Medikamente zur Verfügung. Das Spektrum der Interferon-beta-Präparate wurde durch Peginterferon-beta-1a (s.c.) erweitert, das nur alle zwei Wochen appliziert werden muss. Dimethylfumarat und Teriflunomid stehen als neue orale Medikamente für die verlaufsmodifizierende Behandlung der milden / moderaten RRMS zur Verfügung. Zur verlaufsmodifizierenden Behandlung der (trotz Vortherapie) aktiven RRMS haben sich orales Fingolimod und Natalizumab (i.v.) in klinischen Studien und im klinischen Alltag als wirksame und verträgliche Medikamente der ersten Wahl zur Reduzierung der Schubrate erwiesen. Alemtuzumab gehört ebenfalls zu den verlaufsmodifizierenden Medikamenten der ersten Wahl bei (hoch)aktiver RRMS, wird derzeit jedoch als Option in der erweiterten Eskalationsstufe zur Schubprophylaxe bei RRMS empfohlen. Als wichtigstes Behandlungsziel galt bis vor kurzem die Verzögerung der Behinderungsprogression. Mit neuen Medikamenten wie Fingolimod oder Natalizumab erreichte jedoch in Studien ein großer Anteil der Teilnehmer einen klinisch und radiologisch symptomfreien Zustand, so dass immer häufiger die vollständige Krankheitsfreiheit als neues Behandlungsziel und somit eine Verbesserung der Langzeitprognose von MS-Patienten angestrebt wird. In den folgenden CMEModulen wird näher auf die weiteren klinischen und radiologischen Parameter eingegangen. [1.] ar-or A, Pachner A, Menguy-Vacheron F et al. Teriflunomide and its mechanism of B action in multiple sclerosis. Drugs 2014;74: [2.] ergvall N, Makin C, Lahoz R et al. Relapse rates in patients with multiple sclerosis B switching from interferon to fingolimod or glatirameracetat: a US claims database study. PLoS ONE 2014;9(2):e88472 [3.] evan CJ und Cree BAC. Disease activity free status A new endpoint for a new era B in multiple sclerosis. JAMA Neurol 2014;71(3): [4.] B ieniek M, Altmann DR, Davies GR et al. 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10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur Epidemiologie der Multiplen Sklerose (MS) ist falsch? a) b) c) d) e) Die MS ist die häufigste chronisch entzündliche Erkrankung des ZNS bei jungen Erwachsenen. Sie manifestiert sich meist in einem Alter zwischen 25 und 40 Jahren. Männer sind etwa dreimal öfter betroffen als Frauen. Die MS verläuft meist schubförmig remittierend. Die Erkrankung führt bei vielen Patienten zu bleibender Behinderung und Frühverrentung. 2. Welche Aussage ist richtig? Die Anzahl der MS-Patienten beträgt in Deutschland derzeit etwa a) b) c) d) e) Welche Aussage zum klinischen Bild und zum Krankheitsverlauf ist falsch? a) Die MS ist mit einer Demyelinisierung der Nerven und mit Axonschädigungen verbunden. b) Da die Erkrankung das gesamte ZNS betrifft, ist das klinische Bild sehr einheitlich. c) Erstes Anzeichen der MS ist häufig ein klinisch isoliertes Syndrom (KIS). d) Bei mehr als 80% der Patienten wird zu Beginn ein schubförmig remittierender Verlauf beobachtet. e) Bei mindestens 50% der Patienten geht eine unbehandelte MS nach etwa 10 Jahren in die sekundäre Progredienz über. 4. Welche Aussage zur Definition oder den Ursachen des Schubs ist richtig? a) Der Schub wird definiert als Auftreten neuer oder reaktivierter neurologischer Symptome, die länger als 72 Stunden andauern. b) Neue oder reaktivierte neurologische Symptome müssen nach einem Zeitraum von mindestens 20 Tagen zum Beginn vorausgegangener Schübe auftreten. c) Die Schubsymptome sind durch Veränderungen der Körpertemperatur erklärbar. d) Die Anzahl der Schübe in einem bestimmten Zeitraum wird zur Beurteilung eines Behandlungserfolgs herangezogen. e) Die fluktuierende Krankheitsaktivität steht nicht mit der Immunaktivität in Zusammenhang. 5. Welche Aussage zur Krankheitsaktivität oder zur Schubrate ist falsch? a) In der Schubsymptomatik wird das neurologische Gesamtgeschehen deutlich. b) Der Schub ist eng mit dem Krankheitsverlauf und der Prognose verknüpft. c) Häufige Schübe und kurze Abstände zwischen zwei Schüben innerhalb der ersten 2 bis 5 Jahre prädiktieren einen frühzeitigen Eintritt schwerer Behinderungen. d) Mit der Schubprävention kann die Behinderungsprogression maßgeblich verlangsamt werden. e) Die Reduzierung der Schubrate wird in den meisten Studien als primärer Endpunkt definiert. 10

11 6. Welche Aussage zu den Behandlungsgrundsätzen ist falsch? a) Die Behandlung der MS beinhaltet das Management der Symptome, die Behandlung des akuten Schubs und eine verlaufsmodifizierende Therapie. b) Traditionell besteht das wichtigste Ziel der verlaufsmodifizierenden Behandlung in der möglichst langen Verzögerung der Behinderung. c) Als neues Behandlungsziel wird immer öfter ein Zustand ohne Schübe, ohne Behinderungsprogression und ohne MS-Aktivität im MRT angestrebt. d) Die Hirnatrophie spielt für die Beurteilung der Krankheitsaktivität keine Rolle. e) In der aktuellen Leitlinie der DGN/KKMNS wird eine frühzeitige Behandlung mit Interferon-beta-Präparaten oder Glatirameracetat bei der Diagnose empfohlen. 7. Welcher Wirkstoff gilt bei der aktiven und hochaktiven Verlaufsform der RRMS als Therapieoption der 1.Wahl? a) Interferon-beta-1a b) Interferon-beta 1b c) Mitoxantron d) Dimethylfumarat e) Fingolimod 8. Welche Aussage zur Therapie der milden / moderaten RRMS ist richtig? a) Unter Interferon-beta oder Glatirameracetat bleibt die MS bei bis zu 40% der Patienten weiterhin aktiv. b) Dimethylfumarat und Teriflunomid stehen als neue subkutan applizierbare Alternativen zur Behandlung der milden / moderaten RRMS zur Verfügung. c) Mit Glatirameracetat kann die Schubrate im Vergleich zu Plazebo um etwa 50% gesenkt werden. d) Das neue Peginterferon-beta-1a hat den Vorteil, dass es oral appliziert werden kann. e) In der Zulassungsstudie zu Interferon-beta-1b wurde eine dosisunabhängige Wirksamkeit im Hinblick auf die Reduzierung der Schubrate beobachtet. 9. Welche Aussage zu Fingolimod oder Natalizumab ist falsch? a) Fingolimod wird oral appliziert. b) Fingolimod und Natalizumab sind für Patienten zugelassen, bei denen trotz einer Basistherapie eine hohe Krankheitsaktivität vorliegt. c) Fingolimod und Natalizumab sind als First-Line-Monotherapie für Patienten mit rasch fortschreitender aktiver RRMS zugelassen. d) Natalizumab ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator. e) Bei der Anwendung von Natalizumab besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML). 10. Welche Aussage zu Alemtuzumab oder Mitoxantron ist richtig? a) Alemtuzumab wird subkutan verabreicht. b) Alemtuzumab induziert eine rasche Depletion der im Blut zirkulierenden B- und T-Lymphozyten. c) Mit Alemtuzumab konnte in Studien die Schubrate in vergleichbarer Größenordnung zu Interferon-beta-1a gesenkt werden. d) Mitoxantron ist mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil verbunden. e) Die maximal über die Lebenszeit zulässige kumulative Gesamtdosis von Mitoxantron liegt bei 200 mg / m2 Körper fläche. Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe 11

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13 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Außendienst-Stempel Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: EFN bzw. Barcode Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Frau: a b c d e Herr: 4 Titel, Vorname, Name 5 Straße, Hausnummer 6 7 PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de

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15 Evaluation der Fortbildung Modul 1: MS: Krankheitsaktivität und Schübe Diese Fortbildung wurde durch die bayrische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungszertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax-Nr Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: ja nein % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de