Multiple Sklerose Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression

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1 Multiple Sklerose Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression Prof. Dr. Mathias Mäurer, Chefarzt der Klinik für Neurologie, Stiftung Juliusspital Würzburg VNR: Gültigkeitsdauer: Einleitung Die Multiple Sklerose (MS) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Die Erkrankung wird durch autoreaktive T-Lymphozyten, die gegen Bestandteile der Myelinscheide gerichtet sind, hervorgerufen [Wingerchuk und Carter 2014]. Diese Zellen überwinden die Blut-Hirn-Schranke und führen zu einer lokalen Entzündungsreaktion, die neben einer Demyelinisierung auch zu einem axonalen Schaden und einer fokalen Neurodegeneration führt [Conway und Cohen 2010, Ganguly et al. 2013]. Im Verlauf der Erkrankung führt diese wiederholte Entzündung zu körperlichen und neuropsychologischen Symptomen und schließlich zu anhaltender Behinderung. Die Multiple Sklerose kann als zweiphasige Erkrankung gesehen werden. In der ersten Phase, die unterschiedlich lang andauern kann, dominieren wahrscheinlich inflammatorische Prozesse das Krankheitsgeschehen. Diese Phase ist einer Immuntherapie relativ gut zugänglich. Später im Krankheitsverlauf scheinen neurodegenerative Prozesse eine Rolle zu spielen, die derzeit nur unzureichend einer therapeutischen Intervention zugänglich sind. Interessanterweise verläuft die Erkrankung mit Eintritt in diese neurodegenerative Phase relativ uniform progredient [Leray et al. 2010]. Die Symptome in der progredienten Phase der Erkrankung sind vielfältig und umfassen Beeinträchtigungen der Mobilität und Motorik, der Sensorik, des Visus und der Koordination. Zusätzlich können kognitive Dysfunktionen, Erschöpfung, Schmerzen und Einschränkungen in der Blasen- und Mastdarmentleerung sowie der Sexualfunktion auftreten [DGN/KKNMS 2014, Wingerchuk und Carter 2014]. In über 80 % der Fälle beginnt die MS als schubförmig-remittierende Erkrankung (Relapsing-Remitting MS; RRMS). Ziel einer modernen MS-Therapie, für die inzwischen eine ganze Anzahl effektiver Behandlungsformen zur Verfügung steht, ist eine möglichst vollständige Unterdrückung von klinisch messbarer Krankheitsaktivität. Da es in vielen Fällen nicht realistisch ist, eine vollständige Freiheit von Krankheitsaktivität als Therapieziel zu formulieren, hat sich in der wissenschaftlichen Medizin der englische Begriff No Evidence of Disease Activity NEDA (zu übersetzen als Fehlen von Anzeichen für Krankheitsaktivität ) durchgesetzt und steht derzeit als Behandlungsziel immer mehr im Vordergrund [Bevan und Cree 2014, Fox und Rhoades 2012, Havrdova et al. 2009]. NEDA basiert aktuell auf drei klassischen Parametern, die vor allem in klinischen Studien, aber mittlerweile auch flächendeckend in der klinischen Versorgungssituation erhoben werden: Der Abwesenheit von Schüben, der Abwesenheit von Behinderungsprogression sowie der Abwesenheit Gadolinium-aufnehmender bzw. neuer oder sich vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen im MRT [Arnold et al. 2014, Nixon et al. 2014, Rotstein et al. 2015]. Der Diskurs der letzten Jahre hat allerdings gezeigt, dass diese (mittlerweile auch als NEDA-3) bezeichnete Definition unter Umständen zu kurz greift, denn es ist evident, dass man in den Bereichen kognitive Funktion und Fatigue gerne auch keine Anzeichen für eine Aktivität der Erkrankung sehen und diese Parameter zur Kontrolle eines Ansprechens auf die Therapie heranziehen würde. Klinisch ist die Integration von Parametern, die Aufschluss über Erschöpfbarkeit und kognitive Funktion geben, mehr als gewünscht, wie auch jüngst deutsche Publikationen zum Management der MS belegen [Stangel et al. 2013]. Vor diesem Hintergrund hat die Messung der Hirnatrophie, die mit der kognitiven Funktion korreliert, immer mehr Bedeutung gewonnen. Auch wenn dieser Parameter in der Realität noch nicht flächendeckend bestimmt werden kann, so wird er doch innerhalb klinischer Studien regelmäßig erhoben und zunehmend als vierter wichtiger Parameter (keine Zunahme der Atrophie) in das NEDA-Konzept integriert (NEDA-4). Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 1

2 Ziel der Fortbildungsreihe ist die Erläuterung der einzelnen Parameter, die in das NEDA-4-Konzept Eingang finden. Das vorliegende Modul 2 gibt einen Überblick zum Thema Behinderungsprogression bei der RRMS und wie die derzeit verfügbaren Therapieoptionen diesen klinisch wichtigen Parameter beeinflussen. 2. Klinisches Bild und Verlaufsformen 2.1. Erfassung der Behinderungsprogression Klassischerweise erfolgt die Quantifizierung der Behinderung mithilfe der von John F. Kurtzke 1987 eingeführten Expanded Disability Status Scale (EDSS), die einen Index neurologischer Veränderung mit der Zeit darstellt [Kurtzke 1983]. Die EDSS ist in Halbschritten von 0 (keine Beeinträchtigungen) bis 10 (Tod des Patienten) skaliert und basiert auf einer standardisierten neurologischen Untersuchung unter Einbeziehung der folgenden acht funktionellen Systeme (FS): Pyramidenbahn, Zerebellum, Hirnstamm, Sensorium, Blasen- und Mastdarmfunktionen, Sehfunktionen, zerebrale Funktionen sowie andere Funktionen. Zusätzlich fließen Einschränkungen der Gehfähigkeit und des alltäglichen Lebens in die Bewertung ein (Abbildung 1 a, b) [Cohen et al. 2012b]. (a) Neurologische Untersuchung (b) Untersuchungswert funktionelle Systeme: Pyramidenbahn, Zerebellum, Hirnstamm, Sensorium, Blasen- und Mastdarmfunktionen, Sehfunktionen, zerebrale sowie andere Funktionen Gehfähigkeit (Distanz und Bedarf von Hilfsmitteln) Beeinträchtigung täglicher Aktivitäten 2.2. Behinderungsprogression als Studienendpunkt Klinische Studien zu neuen Behandlungsoptionen für RRMS-Patienten finden zunehmend seltener gegen einen Plazebo-Arm und häufiger gegenüber einer Vergleichsmedikation statt. Dies verringert das Auftreten von Ereignissen, auf die gängige Studienendpunkte bislang ausgelegt waren (z. B. Anzahl neuer Schübe, neue Läsionen oder Behinde- EDSS- Wert (0 10) Eine anerkannte Bewertungsskala für die Behinderungsprogression der MS ist außerdem der Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). Dieser wurde durch einen Arbeitskreis der National Multiple Sclerosis Society erarbeitet [Cutter et al. 1999]. Als entscheidende Parameter für die Quantifizierung des Behinderungsgrads werden die Funktion der oberen Extremitäten, die Gehfähigkeit sowie die kognitive Funktion ausgewertet (Tabelle 1). Tabelle 1: Bewertungsgrundlagen des MSFC; modifiziert nach Cohen et al. 2012b. Funktion der oberen Extremitäten Test Nine-Hole-Peg-Test Maßeinheit Zeit bis zur Beendigung (Sekunden) Gehfähigkeit 25-Foot-Walk Benötigte Zeit für ca. 7,6 Meter Gehstrecke (Sekunden) Kognitive Funktion Paced-Auditory- Serial-Addition-Test Anzahl korrekter Antworten (von insgesamt 60) Die Ergebnisse der drei Komponenten des MSFC werden jeweils in einen Z-Wert umgewandelt, für den die Daten einer zusammengefassten Studienpopulation als Referenz dienen. Der Mittelwert der drei Z-Werte ergibt den MSFC. Dieser korreliert unter anderem mit der EDSS, dem MRT-Befund und den patientenbezogenen Daten wie der Lebensqualität [Cohen et al. 2012b]. Nachteil der EDSS ist die hohe Inter-Rater-Variabilität. Zudem wird der mittlere Bereich der Skala (EDSS 4,0 7,5) hauptsächlich durch die Gehfähigkeit des Patienten bestimmt und erfasst kognitive Einschränkungen nur unzureichend [Cohen et al. 2012b]. Jedoch ist die EDSS seit Jahren allgemein akzeptiert. Dem MSFC fehlt mitunter die Akzeptanz, da die Berechnung der Z-Werte klinisch wenig intuitiv erscheint und die Referenzpopulation intransparent ist [Cohen et al. 2012b]. Auch das Fehlen einer visuellen Test-Komponente wurde als nachteilig angesehen. Inzwischen sind jedoch geeignete visuelle Tests verfügbar, wie der Sloan Low-Contrast Letter Acuity-Test [Balcer und Frohman 2010], dessen Integration in den MSFC die Erfassung der MS-bedingten Behinderung verbessert [Schinzel et al. 2014]. 0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0 9,0 10,0 Keine Minimale Moderate Relativ Beeinträchtigung Hilfsmittel An den An Bett oder Bettlägerig Tod Behinderung Behinderung Behinderung schwere täglicher zum Gehen Rollstuhl Rollstuhl Behinderung Aktivitäten benötigt gebunden gebunden Abbildung 1: (a) Bewertungsgrundlagen und (b) Einteilung der EDSS; modifiziert nach Cohen et al. 2012b. 2

3 rungsprogression mittels steigender EDSS-Werte). Vielfach wird inzwischen sogar eine Rückbildung vorhandener Läsionen und auch manifester Behinderungen in klinischen Studien beobachtet [Cohen et al. 2012b, CAMMS223 Trial Investigators et al. 2008]. Um die seltener werdenden Ereignisse zu erfassen, müsste eine entsprechende Vergrößerung der Studien population bzw. Ausdehnung der Studiendauer erfolgen. Eine sinnvolle Alternative zur Erhöhung der Sensitivität stellt die Einführung zusammengesetzter Endpunkte (Composite Endpoints) dar. Auf diese Weise kann die Kombination von kleinen oder nicht-signifikanten Behandlungseffekten aus verschiedenen Bereichen einen signifikanten Effekt offenlegen [Cohen et al. 2012b]. Das NEDA-Konzept, definiert als die Abwesenheit Gadolinium-aufnehmender bzw. neuer oder sich vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen und klinischer Aktivität (Schübe, Behinderungsprogression) sowie, im Falle einer NEDA-4-Definition, der Abwesenheit einer pathologischen Hirnatrophie, ist ein wichtiges Beispiel für einen zusammengesetzten Endpunkt. 3. Verlaufsmodifizierende Therapie milde / moderate RRMS Das aktuelle Leitlinienschema der DGN unterscheidet zwischen der Therapie der milden/moderaten RRMS und der Therapie der aktiven und hochaktiven Verlaufsformen der RRMS. Im Folgenden werden verschiedene Therapieoptionen mit Schwerpunkt auf die Wirkungen auf die Behinderungsprogression dargestellt Glatirameracetat Glatirameracetat ist für die Behandlung der RRMS zugelassen und wird entweder einmal täglich als 20 mg-dosis subkutan (s. c.) injiziert [DGN/KKNMS 2014] oder dreimal wöchentlich als 40 mg-dosis in einer neuen Formulierung [Khan et al. 2013]. Eine Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit Glatirameracetat, in der 251 Patienten randomisiert und über zwei Jahre beobachtet wurden, zeigte einen signifikanten Effekt von Glatirameracetat auf die Behinderungsprogression gegenüber Plazebo: Bei Betrachtung der Anteile an Patienten, die bis Studienende keine Veränderung, eine Verbesserung oder eine Verschlechterung des EDSS-Wertes um 1 erfuhren, zeigten signifikant mehr Patienten unter Glatirameracetat eine Verbesserung des EDSS-Wertes, während unter Plazebo eine Verschlechterung eintrat (p = 0,037). So konnte beispielsweise eine Verbesserung des EDSS-Wertes um 1 Punkt bei 24,8 % der Glatirameracetat-Patienten beobachtet werden, aber nur bei 15,2 % der Probanden, die Plazebo erhielten [Johnson et al. 1995]. Ergebnisse einer US-amerikanischen Langzeitstudie mit Glatirameracetat-Patienten offenbarten in der 15-Jahres-Analyse einen stabilen bzw. verbesserten EDSS-Wert (Änderung von 0,5 Punkten) bei 57 % der Probanden. Somit hatten die Patienten, die im Durchschnitt bereits seit 22 Jahren unter RRMS litten und bis zu 15 Jahren Glatirameracetat anwendeten, über diesen Zeitraum eine verringerte Behinderungsprogression [Ford et al. 2010] Interferon-beta-1a / Interferon-beta-1b / Peginterferon-beta-1a In der Phase-III-Zulassungsstudie mit wöchentlich intramuskulär (i. m.) appliziertem Interferon-beta-1a als Studienpräparat (6 MIU, entsprechend 30 pg) wurde im Vergleich zu Plazebo eine signifikante Verzögerung der Behinderungsprogression (p = 0,02) beobachtet, gemessen als 1 Punkt auf der EDSS über 6 Monate anhaltend. Dabei erfuhren während der 2-jährigen Studiendauer 34,9 % der Patienten in der Plazebo-Gruppe eine Progression gegenüber 21,9 % in der Interferon- beta-1a- Gruppe. Während bei 11,4 % der Plazebo- Patienten eine anhaltende Verschlechterung des EDSS-Wertes um 2,5 Punkte bis Studienende auftrat, war dies nur bei 2,4 % der Interferon-beta-1a-Patienten der Fall [Jacobs et al. 1996]. In der PRISMS-Studie (Zulassungsstudie Interferon-beta-1a s. c.) erhielten die Patienten dreimal wöchentlich entweder Plazebo oder 22 µg (6 MIU) bzw. 44 µg (12 MIU) Interferon-beta-1a. Dabei zeigte sich, dass Interferon-beta-1a die Behinderungsprogression verzögerte (Verschlechterung des EDSS-Wertes um durchschnittlich 0,48 Punkte unter Plazebo vs. 0,23 bzw. 0,24 Punkte unter 22 µg bzw. 44 µg Interferonbeta-1a). Die Zeit bis zur ersten Progression während der Studie, gemessen als 1 oder mehr Punkte auf der EDSS anhaltend über mindestens 3 Monate, wurde durch Interferon-beta-1a signifikant verlängert (11,9 Monate unter Plazebo vs. 18,5 bzw. 21,3 Monate unter 22 µg bzw. 44 µg Interferon-beta-1a; jeweils p < 0,05 gegenüber Plazebo) [Ebers 1998]. Die Wirksamkeit von Interferon-beta-1b wurde in einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie mit 372 Patienten untersucht. Es konnte kein Einfluss auf die Behinderungsprogression festgestellt werden: Der EDSS-Wert veränderte sich sowohl in der Plazebo-Gruppe als auch in der Interferonbeta- 1b- Gruppe kaum in Bezug auf die Ausgangswerte [IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993]. Allerdings war die Behinderungsprogression bei dieser frühen Studie noch kein Schwerpunkt der Untersuchung. Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 3

4 Zusätzlich steht seit 2014 pegyliertes Interferon-beta-1a (Peginterferon) für die Behandlung der RRMS zur Verfügung. In der Zulassungsstudie ADVANCE, einer zweijährigen doppelt-verblindeten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie, erhielten Patienten entweder Plazebo oder s. c. appliziertes Peginterferon-beta-1a in einer Dosis von 125 µg alle 2 oder alle 4 Wochen. Der Anteil der Patienten mit einer über 12 Wochen anhaltenden Zunahme der Behinderungsprogression bei Studienende lag bei 10,5 % in der Plazebo-Gruppe und bei jeweils 6,8 % in den Peginterferon-beta-1a-Gruppen, wobei die Hazard-Ratio ein signifikant niedrigeres Risiko für eine Progression der Behinderung unter Peginterferon zeigte (jeweils p = 0,038 gegenüber Plazebo) [Calabresi et al. 2014]. Im zweiten Jahr der ADVANCE-Studie wurde das Dosierungsschema der Peginterferon-Probanden beibehalten. Die ursprünglich in die Plazebo-Gruppe randomisierten Patienten erhielten im zweiten Jahr ebenfalls 125 µg Peginterferonbeta-1a (alle 2 oder 4 Wochen). Bei den Patienten, die bereits im ersten Jahr mit der Peginterferon-beta-1a-Therapie in der Dosierung alle 2 Wochen begonnen hatten, zeigte sich eine statistisch signifikante, stärkere Reduktion der drei- (33 %, p = 0,0257) und der sechsmonatigen (41 %, p = 0,0137) Behinderungsprogression gegenüber den Patienten, die im ersten Jahr Plazebo erhielten [Kieseier et al. 2015] Dimethylfumarat Dimethylfumarat (BG-12) erhielt 2014 die Zulassung als Wirkstoff für Patienten mit RRMS und wird zweimal täglich zu je 240 mg oral angewendet. Dimethylfumarat zeigte in der randomisierten, Plazebokon trollierten Phase-III-Studie DEFINE, in der die Studienteilnehmer 240 mg Dimethylfumarat zweimal bzw. dreimal täglich (nicht zugelassene Dosis) erhielten, eine Effektivität gegenüber Plazebo: Während in der Plazebo-Gruppe 27 % der Patienten von einer Behinderungsprogression (definiert als eine EDSS-Verschlechterung um 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert bzw. um 1,5 Punkte bei einem Basiswert von 0) über mindestens 12 Wochen betroffen waren, lag der Anteil in der Gruppe mit zweimal täglicher Gabe Dimethylfumarat bei 16 % und mit dreimal täglicher Gabe bei 18 %. Dabei zeigte sich eine signifikante Reduktion des Risikos für eine Progression der Behinderung von 38 % (p = 0,005) in der Gruppe der zweimal täglichen Dimethylfumarat- Anwendung und von 34 % (p = 0,01) bei dreimal täglicher Dimethylfumarat-Anwendung [Gold et al. 2012]. Dieses Ergebnis konnte in der Plazebo-kontrollierten Phase-III- Studie CONFIRM nicht reproduziert werden [Fox et al. 2012] Teriflunomid Teriflunomid ist der aktive Metabolit des antirheumatischen Medikaments Leflunomid und erhielt im August 2013 die Zulassung für die Therapie der RRMS. Es wird oral in einer Dosis von 14 mg eingesetzt. In der randomisierten, Plazebo-kontrollierten TEMSO-Studie wurden insgesamt Patienten über einen Zeitraum von 108 Wochen beobachtet. Die Studienergebnisse belegten für 14 mg Teriflunomid eine signifikante Wirkung auf die Behinderungsprogression (definiert als Verschlechterung um 1 Punkt bzw. um 0,5 Punkte bei einem Basiswert von > 5,5 über mindestens 12 Wochen anhaltend): In dieser Gruppe zeigten 20,2 % der Patienten eine Zunahme der Behinderung (p = 0,03) gegenüber 27,3 % in der Plazebo-Gruppe und 21,7 % in der Gruppe mit der geringeren Teriflunomid-Dosis [O Connor et al. 2011]. Diese Resultate konnten in der kürzlich veröffentlichten, randomisierten Phase-III-Studie TOWER bestätigt werden. Von den insgesamt in die Analysen eingegangenen Patienten zeigten die Patienten aus der Gruppe mit einmal täglicher oraler Dosis von 14 mg Teriflunomid ein signifikant verringertes Risiko für eine anhaltende Zunahme der Behinderung über drei Monate (um mindestens 1 Punkt auf der EDSS) gegenüber Plazebo (p = 0,0442), nicht aber die Patienten, die 7 mg Teriflunomid erhielten [Confavreux et al. 2014]. 4. Verlaufsmodifizierende Behandlung aktive und hochaktive RRMS Im Folgenden werden die Wirkstoffe, die laut Leitlinien für die Therapie der aktiven und hochaktiven Verlaufsformen der RRMS zum Einsatz kommen sollten, bezüglich ihrer Wirkung auf die Behinderungsprogression näher erläutert. Erste Wahl bei der Behandlung sind Fingolimod, Natalizumab und Alemtuzumab. Alternativ kann als zweite Wahl Mitoxantron eingesetzt werden Fingolimod Fingolimod ist in einer Dosis von 0,5 mg zur Behandlung der RRMS zugelassen. Die Zulassung in Europa besteht als primäres Therapeutikum für Patienten mit rasch fortschreitender, schwerer RRMS-Verlaufsform oder für Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität unter Basis-Therapie [DGN/ KKNMS 2014]. Die Wirksamkeit von Fingolimod in Bezug auf die Behinderungsprogression konnte in mehreren klinischen Studien belegt werden. In der randomisierten, Plazebo-kontrollierten 4

5 FREEDOMS-Studie, die von insgesamt Teilnehmern komplettiert wurde, zeigte sich sowohl unter der 0,5 mg Dosis als auch unter der 1,25 mg Dosis (nicht zugelassen) ein signifikant reduziertes Risiko für eine Behinderungsprogression (definiert als Anstieg des EDSS-Wertes um 1 Punkt bzw. 0,5 Punkte ab einem Basiswert von 5,5 gemessen über drei Monate) über die zweijährige Studiendauer (p = 0,02 jeweils für beide Dosen gegenüber Plazebo) (Abbildung 2). Die kumulierte Wahrscheinlichkeit für eine Progression der Behinderung gemessen über drei Monate betrug dabei 17,7 % unter der 0,5 mg Dosis Fingolimod, 16,6 % unter der 1,25 mg Dosis und 24,1 % unter Plazebo [Kappos et al. 2010]. 30 analysiert. Aus einer Analyse der Patientendaten nach 36 Monaten geht hervor, dass über die Zeit mehr als 80 % der Patienten einen stabilen EDSS-Wert hatten. Zudem zeigten > 10 % der Patienten eine mindestens über 6 Monate anhaltende Verbesserung des EDSS-Wertes (definiert als eine über 6 Monate stabil anhaltende Verringerung des EDSS um 1 Punkt [bei einem EDSS-Wert 3] bzw. um 0,5 Punkte [bei einem EDSS-Wert > 3]) während der ersten 24 Monate der PANGAEA-Studie [Ziemssen et al. 2015] Natalizumab Der humanisierte Antikörper Natalizumab ist für die Therapie der RRMS zugelassen und wird in einer Dosis von 300 mg intravenös (i. v.) alle 4 Wochen verabreicht. Behinderungsprogression, gemessen über 3 Monate (%) Plazebo Fingolimod 0,5 mg Fingolimod 1,25 mg 5 P = 0,02 für Fingolimod vs. Plazebo Zeit bis zur ersten Progression (Tage) Abbildung 2: Wirksamkeit von Fingolimod gegenüber Plazebo bezogen auf die Verzögerung der Behinderungsprogression; modifiziert nach Kappos et al Die klinische Wirksamkeit von Natalizumab auf die Behinderungsprogression bei RRMS-Patienten konnte in verschiedenen Studien nachgewiesen werden. Unter anderem ergab die randomisierte, Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie AFFIRM nach zweijähriger Studiendauer eine signifikante Reduktion des Risikos einer Behinderungsprogression um 42 % (p < 0,001) in der Natalizumab-Gruppe gegenüber Plazebo. Dabei betrug die kumulierte Wahrscheinlichkeit einer Progression 17 % in der Natalizumab-Gruppe, während sie in der Plazebo-Gruppe bei 29 % lag (p < 0,001) (Abbildung 3) [Polman et al. 2006]. 0,4 Eine anhaltende Wirksamkeit auf die Behinderungsprogression konnte auch in der Verlängerung der FREEDOMS-Studie (4 Jahre) gezeigt werden. Ein früher Behandlungsbeginn mit Fingolimod war hierbei von Vorteil verglichen mit einem späteren Wechsel von Plazebo auf Fingolimod [Kappos et al. 2015a]. Die TRANSFORMS-Studie, in der Patienten über 12 Monate beobachtet wurden, konnte eine Überlegenheit beider Fingolimod-Dosen (0,5 und 1,25 mg täglich) gegenüber Interferon-beta-1a (einmal wöchentlich 30 µg i. m.) in Bezug auf die Schubrate zeigen, allerdings ergab sich unter Fingolimod kein Hinweis auf eine Reduktion der Behinderungsprogression gegenüber Interferon-beta-1a [Cohen et al. 2010]. Auch in der Verlängerung der TRANSFORMS-Studie konnte kein signifikanter Unterschied in der Behinderungsprogression zwischen Fingolimod und Interferon-beta-1a festgestellt werden [Cohen et al. 2015]. Aktuell werden in einer deutschen Registerstudie (PANGAEA) Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod im klinischen Alltag, d. h. außerhalb randomisierter Studien, Anteil der Patienten mit anhaltender Behinderungsprogression 0,3 0,2 0,1 P<0,001 Plazebo Natalizumab 0, Wochen Abbildung 3: Wirksamkeit von Natalizumab gegenüber Plazebo bezogen auf die Verzögerung der Behinderungsprogression; modifiziert nach Polman et al Diese Ergebnisse konnten in der randomisierten, Plazebo-kontrollierten Phase-III-Studie SENTINEL bestätigt werden. In die Auswertung der zweijährigen Studie wurden Patienten aufgenommen, welche vor Studienbeginn eine mindestens einjährige Interferon-beta-1a-Therapie erhalten hatten. Die Patienten wurden auf zwei Studienarme randomisiert, wobei Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 5

6 eine Gruppe Natalizumab (300 mg i. v. alle vier Wochen) sowie eine Interferon-beta-1a-Therapie erhielt, während die Vergleichsgruppe neben der Interferon-Gabe Plazebo (i. v.) verabreicht bekam. Dabei resultierte die Kombinationstherapie in einer 24%igen Reduktion des relativen Risikos für eine Behinderungsprogression nach zwei Jahren (p = 0,02). Die kumulierte Wahrscheinlichkeit für eine Progression lag nach 2 Jahren bei 23 % unter der Kombinationstherapie und bei 29 % unter einer Interferon-beta-1a-Monotherapie [Rudick et al. 2006]. Vergleichbar zu Fingolimod wird auch Natalizumab außerhalb von randomisierten Studien im klinischen Alltag geprüft. In der auf 10 Jahre angelegten, multinationalen, prospektiven Beobachtungsstudie TOP wird die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit von Natalizumab bei Patienten mit RRMS untersucht. In einer fünfjährigen Zwischenanalyse konnten die Daten von Patienten analysiert werden. Es zeigte sich unter Natalizumab eine Stabilisierung der Behinderungsprogression: Der durchschnittliche EDSS-Wert änderte sich über den Zeitraum der Behandlung nicht (3,5 zu Beginn der Behandlung und in den folgenden 4 Jahren jeweils 3,3) [Butzkueven et al. 2014] Alemtuzumab Der monoklonale Antikörper Alemtuzumab ist seit September 2013 für die Therapie der RRMS mit einer einmal jährlichen Dosis von 60 mg (12 mg i. v. an jeweils 5 aufeinanderfolgenden Tagen) im ersten Jahr und 36 mg (12 mg i. v an jeweils 3 aufeinanderfolgenden Tagen) im zweiten Behandlungsjahr zugelassen. Die randomisierte, zweijährige Phase-III-Studie CARE-MS I mit insgesamt 563 analysierten Patientendaten konnte keinen signifikanten Effekt von Alemtuzumab (12 mg i. v./tag) auf die Behinderungsprogression gegenüber Interferon-beta-1a (44 μg s. c., dreimal wöchentlich) feststellen. Vermutlich ist dies auf die unerwartet niedrige Anzahl an Patienten zurückzuführen, die in der Interferon-beta-1a-Gruppe den Endpunkt der anhaltenden Behinderungszunahme gemessen am EDSS-Wert erreichten [Cohen et al. 2012a]. In die randomisierte, zweijährige Phase-III-Studie CARE-MS II wurden die Daten von 628 mit Interferon oder Glatirameracetat vorbehandelten Teilnehmern, verteilt auf einen Interferon-beta-1a-Arm (44 μg s. c., dreimal wöchentlich) und eine Alemtuzumab-Gruppe (12 mg i. v./tag), analysiert. In dieser Studie trat eine Behinderungsprogression bei 20 % der Patienten unter Interferon-beta-1a auf gegenüber 13 % in der Alemtuzumab-Gruppe (p = 0,008). Dies entspricht einer Verbesserung von 42 % unter Alemtuzumab. Dabei besserte sich die mittlere Behinderung gegenüber dem Ausgangswert (jeweils 2,7) um 0,17 EDSS-Punkte unter 12 mg Alemtuzumab (p = 0,004), während sich die EDSS-Punkte unter Interferon-beta-1a um 0,24 verschlechterten (p = 0,0064). Dies entspricht einem Nettonutzen für Alemtuzumab von 0,41 EDSS-Punkten (p < 0,0001; Abbildung 4) [Coles et al. 2012]. EDSS-Werte 3,25 3,00 2,75 2,50 Interferon-beta-1a Alemtuzumab 12 mg 2, Monate Abbildung 4: Änderung des EDSS-Wertes über 24 Monate unter Behandlung mit Alemtuzumab oder Interferon-beta-1a; modifiziert nach Coles et al Daclizumab Daclizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der die Bindung von Interleukin 2 (IL-2) an die Untereinheit des IL-2-Rezeptors (CD25) verhindert und über seine immunmodulatorischen Effekte Einfluss auf die Pathologie der MS nimmt [Rote Liste 2016]. Daclizumab ist seit 2016 für die Therapie der RMS auch als Erstlinientherapie zugelassen und wird einmal monatlich mit einer Dosierung von 150 mg s.c. injiziert. In der randomisierten, doppelblinden, Plazebo-kontrollierten SELECT-Studie erhielten Patienten über einen Zeitraum von 52 Wochen einmal monatlich 150 mg Daclizumab, 300 mg Daclizumab oder Plazebo. Die Therapie mit Daclizumab führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Risikos einer 3-monatigen, anhaltenden Behinderungsprogression nach 52 Wochen um 57 % (p = 0,021) mit der 150 mg Dosierung gegenüber Plazebo (Reduktion mit der 300 mg Dosierung: 43 %; p = 0,091) [Gold et al. 2013]. Die randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte DECIDE- Studie untersuchte über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren (96 bis 144 Wochen) die Wirksamkeit und Sicherheit von Daclizumab (s.c. 150 mg alle 4 Wochen) gegenüber Interferon-beta-1a (i.m. 30 µg einmal wöchentlich). Zu Studien ende konnte in Bezug auf die 3-monatige bestätigte Behinderungsprogression kein Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt werden (16 % unter Daclizumab und 20 % unter Interferon-beta-1a [p = 0,16]), sekundäre Analysen deuten 6

7 jedoch darauf hin, dass die 6-monatige bestätigte Behinderungsprogression unter Daclizumab (13 %) stärker reduziert wird als unter Interferon-beta-1a (18 %; p = 0,03) [Kappos et al. 2015b] Mitoxantron Mitoxantron wird alle drei Monate mit 12 mg/m 2 Körperoberfläche i. v. appliziert. Allerdings beträgt die maximal über die Lebenszeit zulässige kumulative Gesamtdosis 140 mg/m 2 Körperoberfläche, wobei 100 mg/m 2 Körperoberfläche nur im Einzelfall unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung überschritten werden sollten [DGN/KKNMS 2014]. Dieser Umstand ist auf Sicherheitsbedenken zurückzuführen, insbesondere wegen des Risikos irreversibler Kardiotoxizität und akuter Leukämie. Daher ist die Anwendung von Mitoxantron in der RRMS heutzutage immer weniger verbreitet [Tullman 2013]. Für die Zulassung von Mitoxantron wurden die Daten aus einer zweijährigen Phase-III-Studie analysiert, an der 188 Patienten verteilt auf drei Studienarmen teilnahmen. Etwa die Hälfte dieser Patienten litt an einer RRMS, die übrigen Studienteilnehmer unter SPMS. Dabei erhielten die Patienten entweder 12 mg/m 2 bzw. 5 mg/m 2 Mitoxantron i. v. oder Plazebo. Unter der Dosis von 12 mg/m 2 zeigte sich ein signifikanter Effekt gegenüber Plazebo in Bezug auf den zusammengesetzten primären Studienendpunkt (p < 0,0001), welcher unter anderem die Veränderung des EDSS-Wertes und der Gehfähigkeit nach 24 Monaten beinhaltete [Boster et al. 2008, Goodin et al. 2003, Hartung et al. 2002]. Allerdings wird dieser Effekt aufgrund methodischer Mängel in Bezug auf den primären Studienendpunkt und die Verblindung infrage gestellt [Goodin et al. 2003]. 5. Fazit Die schubförmige Multiple Sklerose ist aktuell mit einer Vielzahl therapeutischer Strategien behandelbar. Aufgrund der Komplexität und der Variabilität der Erkrankung ist es nicht möglich, eine individuelle Prognose zum weiteren Verlauf und der Behinderungsprogression für jeden Patienten zu stellen. Daher sollte durch den Einsatz sämtlicher zur Verfügung stehender Mittel versucht werden, die Krankheit möglichst früh zu stabilisieren und eine Freiheit von Krankheitsaktivität zu erzielen. Klinische Studien belegen, dass ein frühzeitiges Eingreifen mithilfe von hochaktiven Wirkstoffen wie Fingolimod, Natalizumab oder Alemtuzumab die Progression der Behinderung verlangsamen oder sogar rückgängig machen kann. Daher erfolgt eine zunehmende Ausrichtung der Therapieziele auf das Fehlen von Anzeichen für Krankheitsaktivität (NEDA) und damit in Richtung einer Alltagssituation, die möglichst frei von Beeinträchtigungen oder einer Progression von Behinderung ist. Für einzelne der hochwirksamen verlaufsmodifizierenden Therapien stehen inzwischen neben Ergebnissen aus klinischen Studien Daten aus Observationsstudien zur Verfügung. Diese demonstrieren die Effektivität und Verträglichkeit auch im klinischen Alltag. Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 7

8 6. Literatur Arnold DL, Calabresi PA, Kieseier BC, et al. Effect of peginterferon beta-1a on MRI measures and achieving no evidence of disease activity: results from a randomized controlled trial in relapsing-remitting multiple sclerosis. BMC Neurol 2014;14(1):240 Balcer LJ, Frohman EM. Evaluating loss of visual function in multiple sclerosis as measured by low-contrast letter acuity. Neurology 2010;74 Suppl 3:S16 23 Bevan CJ, Cree BA. Disease activity free status: a new end point for a new era in multiple sclerosis clinical research? JAMA Neurol 2014;71(3): Boster A, Edan G, Frohman E, et al. Intense immunosuppression in patients with rapidly worsening multiple sclerosis: treatment guidelines for the clinician. Lancet Neurol 2008;7(2): Butzkueven H, Kappos L, Pellegrini F, et al. Efficacy and safety of natalizumab in multiple sclerosis: interim observational programme results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85(11): Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, et al. 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9 Nixon R, Bergvall N, Tomic D, et al. No evidence of disease activity: indirect comparisons of oral therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Adv Ther 2014;31(11): O Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2011;365(14): Polman CH, O Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354(9): Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, et al. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol 2015;72(2): Rote Liste ; abgerufen am: Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354(9): Schinzel J, Zimmermann H, Paul F, et al. Relations of low contrast visual acuity, quality of life and multiple sclerosis functional composite: a cross-sectional analysis. BMC Neurol 2014;14:31 Stangel M, Penner IK, Kallmann BA, et al. Multiple Sclerosis Decision Model (MSDM): Entwicklung eines Mehrfaktorenmodells zur Beurteilung des Therapie-und Krankheitsverlaufs bei schubförmiger Multipler Sklerose. Aktuelle Neurologie 2013;40(09): Tullman MJ. A review of current and emerging therapeutic strategies in multiple sclerosis. Am J Manag Care 2013;19(2 Suppl):S21 27 Wingerchuk DM, Carter JL. Multiple sclerosis: current and emerging disease-modifying therapies and treatment strategies. Mayo Clin Proc 2014;89(2): Ziemssen T, Schwarz HJ, Fuchs A, et al. 36 month PANGAEA: A 5-year non-interventional study of safety, efficacy and pharmacoeconomic data for fingolimod patients in daily clinical practice. Neurology 2015;84(14 Supplement):P Impressum Autor Prof. Dr. med. Mathias Mäurer Chefarzt der Klinik für Neurologie Stiftung Juliusspital Würzburg Juliuspromenade Würzburg Redaktion Dr. Maren Klug KW medipoint, Bonn Satz Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Veranstalter CME medipoint, München Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung. Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 9

10 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur Multiplen Sklerose ist falsch? a) Die Multiple Sklerose wird durch autoreaktive T-Lymphozyten hervorgerufen. b) Bei der Erkrankung findet eine Autoimmunreaktion gegen Bestandteile der Myelinscheide statt. c) Infolge einer lokalen Entzündungsreaktion im Zentralnervensystem kommt es zu einer diffusen Neurodegeneration. d) Inflammatorische Prozesse sind Hauptmerkmale der ersten Krankheitsphase. e) Ein relativ uniform progredienter Verlauf kennzeichnet die zweite Phase der Erkrankung. 2. Welche Beeinträchtigung ist kein typisches Symptom einer MS-Erkrankung? a) Visuelle Fehlleistungen b) Koordinationsstörungen c) Kognitive Dysfunktionen d) Hyperkinesen der Extremitäten e) Einschränkungen der Sexualfunktion 3. Welche Aussage über das Therapieziel NEDA ist richtig? a) NEDA wird definiert als die vollständige Freiheit von Krankheitsaktivität. b) NEDA basiert auf zwei klassischen Parametern. c) Die Bestimmung der kognitiven Funktion ist einer der klassischen NEDA-Parameter. d) Die Messung der Hirnatrophie ist ein bedeutender Parameter bei NEDA-4. e) Eine Messung der Hirnatrophie wird bereits flächendeckend in Praxen durchgeführt. 4. Welche Aussage zu den Bewertungsskalen für die Behinderungsprogression der MS ist falsch? a) Die EDSS stellt einen Index der neurologischen Veränderung mit der Zeit dar. b) Pyramidenbahn, Zerebellum und Hirnstamm sind drei der acht funktionellen Systeme, die zur Bestimmung des EDSS untersucht werden. c) Für die Quantifizierung des Behinderungsgrads werden beim MSFC die Einschränkungen im alltäglichen Leben bewertet. d) Zur Errechnung des MSFC werden die Daten einer zusammengefassten Studienpopulation als Referenzwert benötigt. e) Der MFSC korreliert unter anderem mit der Lebensqualität der Patienten. 5. Welche Aussage zu Vor- und Nachteilen von EDSS und MSFC ist richtig? a) Ein Vorteil der EDSS ist die hohe Inter-Rater-Kongruenz. b) Der mittlere Bereich der EDSS wird hauptsächlich durch die kognitiven Einschränkungen bestimmt. c) Die Gehfähigkeit wird durch die EDSS nur unzureichend erfasst. d) In der klinischen Praxis wird der MSFC seit Jahren gut akzeptiert. e) In den MSFC können visuelle Test-Komponenten integriert werden. 10

11 6. Welche Aussage zu klinischen Studien zur Behandlung der RRMS ist falsch? a) Die Wirkstoffe werden in klinischen Studien immer häufiger gegenüber einer Vergleichsmedikation untersucht. b) Ein Rückgang vorhandener Läsionen wird nur selten in klinischen Studien beobachtet. c) Inzwischen wird in klinischen Studien auch die Rückbildung manifester Behinderungen beobachtet. d) Die Ausdehnung der Studiendauer und eine Vergrößerung der Studienpopulation sind oft notwendig, um Ereignisse wie eine Schubratenreduktion zu erfassen. e) Durch die Auswertung eines zusammengesetzten Endpunkts, wie z. B. NEDA, kann die Sensitivität einer Studie erhöht werden. 7. Welche Aussage zur verlaufsmodifizierenden Therapie der milden/moderaten RRMS ist falsch? a) Glatirameracetat ist in zwei unterschiedlichen Formulierungen für die Behandlung der milden/moderaten RRMS zugelassen. b) Zur Wirksamkeit von Glatirameracetat in der Langzeitbehandlung stehen bisher keine Studiendaten zur Verfügung. c) In frühen Studien zur Wirksamkeit von Interferon-beta-1b wurde die Behinderungsprogression nicht schwerpunktmäßig analysiert. d) Dimethylfumarat wird zweimal täglich oral angewendet. e) Teriflunomid wird einmal täglich oral angewendet. 8. Welcher Wirkstoff sollte laut Leitlinien zur Behandlung der aktiven und hochaktiven RRMS eingesetzt werden? a) Glatirameracetat b) Interferon-beta c) Dimethylfumarat d) Alemtuzumab e) Teriflunomid 9. Welche Aussage zu dem Wirkstoff Fingolimod ist falsch? a) Fingolimod ist in einer Dosis von 0,5 mg zur Behandlung der RRMS zugelassen. b) Fingolimod kann bei Patienten mit rasch fortschreitender, schwerer RRMS-Verlaufsform oder Patienten mit anhaltender Krankheitsaktivität unter Basis-Therapie eingesetzt werden. c) Ein früher Behandlungsbeginn mit Fingolimod ist bezüglich der Behinderungsprogression von Vorteil. d) Gegenüber Interferon-beta-1a ist Fingolimod hinsichtlich der Behinderungsprogression unterlegen. e) In einer Registerstudie zeigte sich, dass mehr als 80% der Patienten unter Fingolimod im klinischen Alltag einen stabilen EDSS-Wert aufweisen. 10. Welche Aussage zur Behandlung der aktiven und hochaktiven RRMS mit Antikörpern ist richtig? a) Natalizumab wird alle drei Monate mit 12 mg/m 2 Körperoberfläche i. v. appliziert. b) Die zusätzliche Gabe von Natalizumab bei einer Interferon-beta-1a-Therapie kann das Risiko für eine Behinderungsprogression signifikant verringern. c) Eine langfristige Stabilisierung der Behinderungsprogression unter Natalizumab konnte im klinischen Alltag bisher nicht nachgewiesen werden. d) Der Wirkstoff Alemtuzumab muss einmal jährlich an 10 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden. e) In der Studie CARE-MS II zeigte sich unter Interferon-beta-1a eine geringere Behinderungsprogressionsrate als unter Alemtuzumab. Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression 11

12 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression VNR: Gültigkeitsdauer: Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Bayern: Ab 7 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: Außendienst-Stempel EFN bzw. Barcode Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben 1 2 a b c d e Frau: Herr: 3 4 Titel, Vorname, Name Straße, Hausnummer PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de

13 Evaluation der Fortbildung Modul 2: MS: Krankheitsaktivität und Behinderungsprogression Diese Fortbildung wurde durch die bayerische Landesärztekammer für den Erwerb des Fortbildungszertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax-Nr Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: ja nein H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CME medipoint, Tel: / info@cme-medipoint.de