Der Placeboeffekt und seine Auswirkungen auf Forschung und klinische Praxis

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1 Der Placeboeffekt und seine Auswirkungen auf Forschung und klinische Praxis Prof. Christian Schmahl Psychosomatische Klinik am ZI Mannheim Überblick Begriffsklärung Theorien zu Mechanismen des Placeboeffektes Konsequenzen für die Forschung Konsequenzen für den klinischen Alltag 1

2 Begriffsklärung I Placebo = ich werde gefallen Im engl. liturgischen Sprachgebrauch to sing a placebo = bezahlte Trauerrede bei einer Beerdigung halten bzw. im Mittelalter Bezeichnung für einen Schmeichler, Heuchler oder Intrigant In dt. Medizinterminologie erst seit 1945 vorher Nosokomialmittel, Falsum oder Leerpräparat Begriffsklärung II Anwendung als pharmakologisch inaktive Substanzen in randomisierten kontrollierten Studien (=RCT) Teilweise Anwendung als unreine Placebo- Behandlung (Vitamine etc.) Keine reine Placebo-Behandlung, da rechtlich nicht gedeckt und nicht rezeptierbar 2

3 Beobachtungen aus der Placeboforschung Unterschiede in der Wirksamkeit von Placebos (Buckalew, Coffield et al., 1982) Kapseln mit bunten Kügelchen > bunte Tabletten > weiße Tabletten mit Kanten > runde weiße Tabletten i.v. > i.m. > p.o. Signifikanter Vorteil im Spontanverlauf bei Pat. mit unklaren Thoraxschmerzen, wenn EKG und unspezifische Laboruntersuchungen gemacht werden (Sox et al., 1981) Beobachtungen der Placeboforschung Reduktion unspezif. Symptome (Schlappheit, Hustenreiz, Müdigkeit), bei fester Diagnose, ohne dass sich daraus eine spezifische Behandlungsmöglichkeit ergab (Thomas, 1987) Schmerzplacebos wirken mit der Info kostet 2,5 Dollar signifikant besser als mit der Info kostet 10 Cent (Waber 2008) Beobachtung aus der Praxis: - Pat. bevorzugen teure Orginalpräparate anstatt billigerer Generika - die zusätzliche Information darüber, dass der Wein teuer war, lässt ihn besser abschneiden... 3

4 Wie stark ist der Placebo-Effekt? Bsp. Schmerztherapie: Maßeinheit ist die Schmerzreduktion durch eine Dosis Morphin Injektion mit NaCl war in etwas so effektiv wie 8mg Morphin (Levine et al.,1984) Bei Analgesie: Placebo-Effekte von 20-40%; Reduktion des Schmerzes auf einer Analogskala (0-10) um ca. 2 Punkte im ø bzw. 5 Punkte bei Placebo-Respondern (Benedetti, 1996) BSP Depressionen: Kirsch et al Metaanalyse amerikanischer SSRI- Studien Rote Dreiecke = Verteilung des SSRI-Improvement Graue Kreise = Verteilung des Placebo-Improvement Grüne Fläche = Bereich in dem das klinische Improvement der SSRI dem der PCB überlegen ist. 4

5 Akupunktur ein Superplacebo?? German Acupuncture Trial (GERAC, Heinz et.al 2007) 2201 Pat. mit chron. Rücken- und Knieschmerzen randomisiert in: Akupunktur Scheinakupunktur KG/NSAR Besserung 53,1% 51,0% 29,1% Akupunkturverfahren sind der Standardtherapie hochsignifikant überlegen. Jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen Verum- und Scheinakupunktur! Komponenten des Placeboeffktes bei Patienten mit Reizdarmsyndrom John Kaptchuck et al. 4/2008 5

6 Studiendesign (RCT n=262) Gruppe I Warteliste Gruppe II Scheinakupunktur mit minimalem Behandlerkontakt Gruppe III Scheinakupunktur mit empathischem / hoffnungsstiftendem Behandlerkontakt 6

7 Fazit Das ärztliche Verhalten ist in jeglicher medizinischer Behandlung ein sehr wichtiger Wirkfaktor Ziel unserer Veranstaltungen ist es Ihnen Tipps zu geben, wie sie die Droge Arzt effektiv einsetzen können Wer reagiert auf Placebos? Gibt es Menschentypen, die besonders für Placebo- Wirkungen empfänglich sind? Nein, es sind keine Untergruppen feststellbar. Bei jedem Menschen können Placebo-Wirkungen auftreten (Wickramasekera, 1985). 7

8 Noch einmal zum Begriff Placebo... Begriffsbedeutung von Placebo und der Begriff Placeboeffekt sind Widerspruch in sich selbst Frage: Können unsere Gedanken und Gefühle unsere Körperfunktionen beeinflussen? Theorien zu Mechanismen des Placeboeffektes 8

9 Mechanismen des Placebo-Effektes Klassisches Konditionieren Klassisches Konditionieren Bsp:Kopfschmerz: Brausetablette mit ASS (unkonditionierter Reiz UCS) Abklingen der Schmerzen (unkonditionierte Reaktion UCR) Einnahme einer Brausetablette ohne ASS bei Kopfschmerz ebenfalls schmerzlindernde Wirkung. Brausetablette (Sprudeln, Geschmack etc...) ist jetzt ein konditionierter Reiz (CS) Schmerzlinderung ist konditionierte Reaktion (CR) 9

10 Mechanismus Konditionierung Nitrospray Placebo-Spray (Lang,1969) Reflextachykardie Reflextachykardie Konditionierung nicht nur bei Einnahme von Substanzen, sondern auch durch Kontakt mit Räumen, Ärzten und den damit verbundenen Prozeduren, Gerüchen etc. Die individuelle Lerngeschichte ist entscheidend! Exkurs: Operantes Konditionieren Verhaltensweisen werden stabilisiert durch positive Verstärker (=angenehme Konsequenz) durch negative Verstärker (=unangenehmer Zustand lässt nach) Verhaltensweisen werden gelöscht durch Nichtbeachtung durch Bestrafung (=aversive Konsequenz) Verzicht auf Süßigkeiten: Lob für gebesserten HbA1c Einnahme von Allopurinol: Gichtanfälle werden seltener Exzessives Jammern: wird nicht übermäßig beachtet Häufige Diätfehler: Gewichtszunahme wird kritisch zurück gemeldet 10

11 Konditionierungen laufen weitgehend unbewusst ab. Es handelt sich um einen Lernvorgang, der nicht beim ersten Mal funktioniert. Die Erwartungstheorie / Expectancy Theory Die Erwartung im Hinblick auf Besserung verstärkt die Wirkung in dieser Richtung (Goldstein, 1962) Unterschied zur Konditionierung: Erwartung ist bewusster Prozess (Informationen sammeln durch Beobachtung und Überzeugung durch andere), der auch schon beim ersten Mal Wirkung zeigen kann 11

12 Erwartungstheorie Neurobiologische Beobachtungen am Bsp. Schmerz: Erwartung eines potenten Schmerzmittels aktivieren das absteigende schmerzmodulierende Opioidnetzwerk Top-Down-Pathway Limbisches Vorderhirn (ACC; Hypothalamus; Amygdala) Periaquaductales Grau im Mittelhirn Rostrale, ventromediale Medulla oblongata Hinterhörner des Rückenmarks (vermittelt u.a. durch Endorphine) 12

13 Differenzierung von Erwartungseffekt und Konditionierung (Amanzio & Benedetti, 1999) Pbn. erhalten regelmäßig ein i.v.-schmerzmittel (=Konditionierung) und dann ein i.v.-placebo. Dieser Placebo-Effekt ist nicht durch Naloxon hemmbar. Den Pbn. wird ein besonders potentes Schmerzmittel angekündigt (=Erwartungseffekt). Sie erhalten ein Placebo. Dieser Placebo-Effekt ist durch Naloxon hemmbar. PET-Bilder im Vergleich (Petrovic, 2002) A = Gabe eines Opiates B = Placebo + Erwartung eines starken Schmerzmittels C = Überlappung von A+B 13

14 Es existieren Verbindungen zwischen Hirnrinde, limbischem System und Rückenmark. Über diese können Gefühlszustände und damit verbundene Gedanken und Erwartungen unsere Schmerzwahrnehmung beeinflussen. Die Belohnungs-Theorie / Reward Theory Erwartung einer Belohnung führt zu Aktivierung dopaminproduzierender Zellen im Mittelhirn (wichtigste Struktur Nucleus accumbens) Das Dopaminsystem ist verbunden mit dem limbischen System und dem Opioidnetzwerk 14

15 Bsp. für dopaminvermittelte Placebo-Effekte Placebo ( Sie erhalten ein potentes neues Parkinsonmedikament ) induziert bei Parkinsonpatienten eine Dopaminausschüttung im nigrostriatalen System Die Ausschüttung von Dopamin ist vergleichbar mit einer therapeutischen Dosis L-Dopa und führt auch zu einer klinischen Besserung (de la Fuente, 2001). Vernetzung von Opioid- und Dopaminsystem Das Dopaminsystem ist anatomisch verbunden mit dem limbischen System (= Gefühlsapparat ) und dem Opioidsystem Wahrscheinlich beeinflussen sich Dopamin- und Opioidsystem in ihrer Wirkung beim Erwartungseffekt gegenseitig im Sinne eines Synergismus 15

16 Kultureller Kontext und Glauben beeinflussen die Erwartung Nicht nur rationale Überlegungen, sondern auch soziale und kulturelle Glaubensinhalte, die dem Heilungsprozess eine Bedeutung geben, spielen eine wichtige Rolle für die Ausprägung von Erwartungen. Mechanismen des Placebo-Effektes Zusammenfassung Konditionierung (unbewusst eingeübt ) Erwartung (bewusster Vorgang mit Kognitionen und damit verbundenen Gefühlen) a) Dopaminsystem Wirkung eher auf affektive Erkrankungen und motorische Störungen b) Opioidsystem Wirkung auf die Schmerzantizipation und -empfindung 16

17 Zum Begriff Placebo... Es handelt sich um den Einfluss aller Faktoren, die um die Behandlung herum existieren Kognitive und motivationale Faktoren wirken über neuro-chemische Systeme, die mit Bildgebung sichtbar gemacht werden können Es ist angemessener, von einem Kontexteffekt als vom Placeboeffekt zu sprechen Zum Begriff Placebo... Der Kontexteffekt stößt messbare neurobiologische Prozesse an, die man als Selbstbehandlungs- oder Selbstheilungskräfte bezeichnen kann. Die Fähigkeit, positive Erfahrungen oder positive Erwartungen in Genesungsprozesse umzumünzen ist ein evolutionärer Selektionsvorteil. 17

18 Konsequenzen für die Forschung Erwartungseffekt und randomisierte placebokontrollierte Studien Was passiert mit dem Erwartungseffekt, wenn Pat. darüber aufgeklärt werden, dass sie mit 50%iger Wahrscheinlichkeit ein Placebo bekommen? Der Erwartungseffekt wird abgeschwächt! Die Medikamentenwirkung im Studiensetting wird (wg. des verminderten Erwartungseffektes) geringer Mora et al

19 Das Kaffee-Experiment mit 100 studentischen Kaffeetrinkern (Kirsch & Weixel, 1988) Gruppe 2 Gruppe 1 Sie erhalten nach einem Randomisierungsverfahren entweder entkoffeinierten oder koffeinhaltigen Kaffee Sie erhalten frisch gebrühten koffeinhaltigen Kaffee Design/Ergebnisse des Experiments Untersuchte Variablen Wirkung auf Stimmungslage, Konzentration, Reaktionszeit und Herz/Kreislauf Durchführung alle erhalten entkoffeinierten Kaffee Ergebnisse Es gab in beiden Gruppen die erwartete Koffeinwirkung in Gruppe 2 war die Wirkung jedoch signifikant schwächer die Erwartungstheorie wird unterstützt (natürlich auch die Konditionierungstheorie) 19

20 Placebo vs. Open-Hidden Paradigma Wenn Pat. in RCTs über Placebokontrolle aufgeklärt werden, führt das zur Reduktion des Erwartungseffektes Der Effekt einer Behandlung in klinischen Studien ist geringer als unter realen Bedingungen Das Open-Hidden- Paradigma misst den Effekt einer Substanz a) unter Ausschaltung des Kontexteffektes b) unter gezieltem Einsatz des Kontexteffektes Das Open-Hidden Paradigma bei Postthorakotomieschmerz (Benedetti, 2003) Gruppe 1 Nicht sichtbarer Perfusor infundiert ein Schmerzmittel Gruppe 2 Ein Arzt hängt die selbe Schmerzmittelinfusion an und gibt dem Pat. die Information, dass es sich um ein wirksames Mittel handelt 20

21 Ergebnisse (Benedetti, 2003) Das Open-Hidden Paradigma Vorteile Man kann sowohl den Kontexteffekt als auch den spezifischen Effekt genau bestimmen Nachteil Probleme mit der praktischen Umsetzung; nur für bestimmte (i.v.) Medikamente geeignet Die gemessene Wirksamkeit kommt der wirklichen Wirksamkeit näher 21

22 Konsequenzen für den klinischen Alltag Konsequenzen für die Klinik Es gibt keine besonders empfänglichen Menschentypen für den Kontexteffekt Man kann mit Placebo-Behandlung nicht testen, ob jemand einen echten oder eingebildeten Schmerz hat Der Kontexteffekt hängt von der aktuellen Situation (=Arzt/Pat.- Interaktion), der individuellen Lerngeschichte und Faktoren wie Hoffnung,Vertrauen und Glauben ab Das Medizinsystem generiert damit selbst wichtige Voraussetzungen für den Kontexteffekt 22

23 Konsequenzen für die Klinik Schlechte Erfahrungen bei medizinischen Behandlungen führen zu einem negativen Kontexteffekt (Nocebo) und beeinträchtigen die Wirksamkeit zukünftiger Behandlungen Ein positiver Kontexteffekt führt zu einer Steigerung der Wirksamkeit von Behandlungen und Medikamenten. Dies hilft Kosten, Medikamentendosen und damit auch Nebenwirkungen zu sparen! Konsequenzen für die Klinik Positive Erfahrungen im Medizinsystem schaffen! Den Kontexteffekt bei jeder Behandlung nutzen! 23

24 Konsequenzen für die Klinik Positive Kontexteffekte entwickeln sich besonders in der Arzt-Patienten-Interaktion. Diese wird von Pat. oft bemängelt. Intensivere Ausbildung in ärztlicher Gesprächsführung! Bessere Entgelte für das ärztliche Gespräch! Den positiven Kontexteffekt stärken Aufbau eines therapeutischen Bündnisses (Eingehen auf emotionale Aspekte, Validieren...) Offenheit und Transparenz Kompetenz (regelmäßig fortbilden!!) Sorgfältige Auswahl der passenden Therapie Verlässlichkeit / Kontinuität 24

25 Verlässlichkeit / Kontinuität Wenn es gelingt, durch genannte Maßnahmen den Kontexteffekt positiv zu nutzen, führt ein Abbruch der Therapie zu überproportionaler Verschlechterung Grund: Pat. erwartet Verschlechterung, weil ihm die besonders wirksame, evtl. einzigartige Behandlung genommen wird (Bsp: Heroinstudie in Holland) Das Anfängerproblem Man macht viele Dinge zum ersten Mal und fühlt sich manchmal wie ein Hochstapler Um sich vor peinlichen Misserfolgserlebnissen zu schützen und um dem Recht des Patienten auf Information nachzukommen, würde man am liebsten sagen: eigentlich kann ich das noch gar nicht... Wenn man diesem Handlungsimpuls nachgibt, tut man Patienten selten einen Gefallen, sondern schafft Verunsicherung 25

26 Ethische Implikationen Selbstbestimmungsrecht und Recht auf Information auf der Seite des Patienten Nutzung des potentiell hilfreichen Kontexteffektes um dem Patienten zu helfen Balance Kontexteffekte nutzen Glaubwürdige Kompetenz ausstrahlen Eigene Grenzen transparent machen 26

27 Fazit Der Placebo-Effekt existiert und sollte als Kontexteffekt bezeichnet werden Er wird generiert durch Konditionierung / Erwartung sowie soziale und kulturelle Glaubensinhalte Die Erwartungswirkung wird über das dopaminerge und über das Opioidnetzwerk vermittelt Fazit (ff) Durch Einsatz bildgebender Verfahren (fmrt; PET) wird der Kontext-Effekt aus der mystischen Ecke in den Bereich der Neurowissenschaften gerückt Kontexteffekt wirkt auch bei jeder Echtbehandlung mit Positive Kontexteffekte entstehen durch ärztliche bzw. therapeutische Kernkompetenzen 27