Warum ändert sich die Leistungsanpassung auf definierte Trainingsreize? - Epigenetik und andere Mechanismen"

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1 Warum ändert sich die Leistungsanpassung auf definierte Trainingsreize? - Epigenetik und andere Mechanismen" Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Abteilung für Molekulare und Zelluläre Sportmedizin

2 Was bestimmt die Leistungsanpassung Belastungsstimulus e = f(x1.xi) Prä-disposition Matrix m = f(g,y,s,a,m,t,h,n,i,..) Signaltransduktion s = f(e,m, ) mechano-bio-psycho Antwort a = f(s) Anpassung z = f(a)

3 Wechsel der Anpassung auf einen konstanten Trainingsreiz Entwicklung für Calcineurin, Fasertyp I und IIa über den Studienzeitraum von 45 Tagen Mean; Box: Mean±SE; Whisker: Mean±SD % % % % 45d % % % 0 0% 27d 0d 80 % Calcineurin % Typ I % Typ IIa % H L Belastungsgruppe H (High Load); L (Low Load)

4 Muskelfasershift Änderung der Muskelzusammensetzung Saltin Spektrum der Wissenschaft 2001 Art der Anpassung ist auch von der Belastung und Entlastung abhängig

5 Was bestimmt die Effekte körperlicher Aktivität Belastungsstimulus e = f(x1.xi) Talent? Prä-disposition Matrix m = f(g,y,s,a,m,t,h,n,i,..) Signaltransduktion s = f(e,m, ) mechano-bio-psycho Antwort a = f(s) Anpassung z = f(a)

6 Prä-Dispositionsmatrix individuell veränderbar

7 Veränderungen Wo? - vom Mensch zum Molekül

8 Ernährungsstatus Beeinflusst Trainingsanpassung Metabolischer Stress durch Nahrungsentzug oder Hypoxie führt zu Erhöhung von AMP Veränderung des Muskelphänotyps

9 Ernährungsstatus Beeinflusst Trainingsanpassung Genprogramm Langsam Oxidatives Genprogramm Fettsäuren Schiffiano et al. Physiology 2007 Ernährung Veränderung des Muskelphänotyps

10 Umweltbedingungen Beeinflussen Trainingsanpassung Umgebungsbedingungen beeinflussen die Anpassung Problem Höhentraining Veränderung des Muskelphänotyps Flück M, J Exp Biol. 2006

11 Zeitpunkt Beeinflusst Trainingsanpassung 45Tage Verlaufsbeobachtung von Markern der mitochondrialen Biogenese bei genau definiertem und kontrollierten Radtraining (SRM) - Muskelbiopsie alle 9 Tage Proteindichte Entwicklung der Dichte für PGC-1@, NRF-1, SOD-2 and pampk über den Studienverlauf d 18d 9d 27d 36d 45d Mean; Box: Mean±SE; Whisker: Mean±SD * signif icant in Bezug auf PRAE Studie PGC-1 NRF-1 SOD-2 phosph. AMPK -5 H L Belastungsgruppe "H" (High Load) n=7; "L" (Low Load) n=5 Zeit- und intensitätsabhängige Veränderungen der Schlüsselmoleküle der mitochondrialen Biogenese Veränderung des Muskelphänotyps Gehlert et al. unpublished

12 Saisonale Abhängigkeit der Muskelfaserzusammensetzung Anpassung von Muskelproteinen im Saisonverlauf Phänotypveränderung über die Wettkampfperiode. Für den jeweiligen Fasertyp zeigt je Säulenpaar die linke Säule den Messzeitpunkt Februar (PRE) und die rechte Säule den Messzeitpunkt Oktober (POST) an.

13 Saisonale Abhängigkeit der Muskelfaserzusammensetzung Auffällig ist bei der Gruppe (n=8) mit einer Ratio TP/WP < 1.0, dass es eine deutliche Zunahme des MFT IIX gibt (p < 0.05). MFT I zeigt einen Rückgang um 7.4% und MFT IIA eine minimale Zunahme um 1.5%.

14 Saisonale Abhängigkeit der Satellitenzellen/Kerndomainen Trainingsreiz Kerndomainen 2000µm 2 Satellitenzelle Wachstum und Plastizität

15 Saisonale Abhängigkeit der Satellitenzellen/Kerndomainen Androgene Proteinsynthese Muskelwachstum Mechanische Stimuli Ernährung Harridge Exp. Physiol 2007

16 Saisonale Abhängigkeit der Satellitenzellen Änderung der Satellitenzellzahl bei Juniorenradrennfahrern Number of PAX7 positive satellite cells per fibre Number of PAX7 positive satellite cells per myofibre 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Feb 08 Oct 08 n=10 * P < 0.005

17 Saisonale Abhängigkeit der Kerndomainengröße Änderung der Anzahl von Kernen bei Juniorenradrennfahrern Myonuclear number (nuclei per fibre 7,50 7,00 6,50 6,00 5,50 5,00 4,50 4,00 3,50 3,00 Myonuclear number (nuclei per fibre) Feb 08 Oct 08 * * P < Bedeutung für die Leistungsanpassung? µm 3 cytoplasm per myonucleus Myonuclear domain * 0 Feb 08 Oct 08

18 Inst. of Cardiovascular Research and Sports Medicine Dept. of Molecular and Cellular Sports Medicine Trainingsbedingte Veränderungen der Skelettmuskulatur beeinflussen die Anpassung auf definierte Trainingsreize konstante Trainingsreize führen nicht zu gleichbleibenden Veränderungen Neue Erkenntnisse zur Muskelanpassung sollten Anstoß sein für neue Konzepte zur Trainingssteuerung um Muskelwachstum, Muskelanpassung und Muskelregeneration zu optimieren Modulation von Belastungsart, -umfang und intensität, sowie sonstiger Einflussfaktoren wie Hypoxie, Ernährung und Erholungsphasen erlauben eine gezielte und schnelle Anpassung der Skelettmuskulatur

19 Muskelfaseranpassung Veränderung des Laktattransports Gut trainierte haben einen höhere Laktattransporterkapazität Untrainierte hatten VO2max von ~55 ml/kg min trainierte hatten VO2max von ~65 ml/kg min Thomas et al. J Applied Physiol 2005

20 Muskelfaseranpassung Veränderung des Laktattransports Translokation von Laktattransportern (MCT4) 3 Monate Krafttraining 2xWoche Verändert Laktataufnahme und -abgabe der Muskelfasern - Laktatkonzentration Bedeutung für die Leistungsanpassung? Kreutz, Opitz et al. unpublished

21 Laktat ein Signalmolekül Bedeutung für Trainingsanpassung Vaso- und Neuroregulation: Neuronale Signaltransduktion z.b. Regulation von säureempfindlichen Schmerzrezeptoren Vasodilatation Sympathikusregulation Regulation der Gewebeanpassung: Wundheilung Steigerung der Kollagensynthese Hochregulation von VEGF Stabilisierung von HIF-1alpha Mitochondriale Biogenese MCT1 Expression

22 Laktat ein Signalmolekül Bedeutung für Trainingsanpassung Laktat induziert Gefäßbildung durch VEGF 15mM Hunt et al. Antioxid Redox Signal 2007

23 Laktat ein Signalmolekül Laktat NADPH Oxidase (NOX) Bedeutung für Trainingsanpassung SR Ca2+ CamkIV PKC Calmod p38 AMP + ROS SOD2 GPX - PGC1 AMPK NRF 1 Apoptose mt DNA Prot. Breakdown TFAM Translation mrna ndna

24 Inst. of Cardiovascular Research and Sports Medicine Dept. of Molecular and Cellular Sports Medicine Laktat vermittelt über unterschiedliche intrazelluläre Signalwege funktionelle und strukturelle Anpassungen im Gewebe Der Laktattransport ist abhängig von Trainingsanpassungen, was die Laktat vermittelte Regulation zellulärer Anpassungsprozesse beinflussen dürfte Trotz der aufgezeigten Bedeutung von Laktat als Signalmolekül und der daraus resultierenden Anpassung, lassen sich aus den bisherigen Studien nur bedingt Rückschlüsse auf die Bedeutung von trainingsinduzierter Laktatbildung für die Gewebeanpassung und Änderung der Anpassung auf Laktat vermittelte Trainingsreize ziehen

25 Bindegewebe verändert sich durch Belastung Mechanische Belastung Zugbelastung Sehne Kjaer 2004 Druckbelastung Knorpel Knochen

26 Bindegewebe(ECM)veränderung - Trainingsanpassung Mechanischer Reiz ECM Veränderung Freisetzung von Faktoren z.b. Wachstumsfaktoren und ECM Spaltprodukte ECM Veränderung direkte Veränderung der mechanischen Antwort Mechanorezeptor Faktorrezeptor Metabolismus Signal Transduktion Gen Expression Funktion Ist das Relevant für die Anpassung auf sportliche Belastung

27 Das Bindegewebe reagiert in Abhängigkeit vom Trainingszustand 1,10 Endostatin_E Kurzstrecke 1,14 Endostatin_E Langstrecke 1,08 1,12 1,06 1,10 vor 1,04 1,02 1,00 0,98 0,96 0,94 0,92 1,08 1,06 1,04 1,02 1,00 0,98 0,90 t0 t1 t3 0,96 t0 t1 t3 M ittelwert M ittelwert±stdf. M ittelwert M ittelwert±stdf. 0,77 Endostatin_A Kurzstrecke 0,84 Endostatin_A Langstrecke 0,76 p =.06 0,82 0,80 p <.05 nach 0,75 0,74 0,73 0,72 0,78 0,76 0,74 0,72 0,70 0,71 t0 t1 t3 0,68 t0 t1 t3 M ittelwert M ittelwert±stdf. M ittelwert M ittelwert±stdf.

28 Das Bindegewebe reagiert in Abhängigkeit vom Trainingszustand 7,2 MMP-2_E Kurzstrecke 7,0 MMP-2_E Langstrecke 7,0 6,8 6,8 6,6 6,4 6,2 6,6 6,4 6,2 6,0 6,0 5,8 5,8 5,6 5,4 5,2 5,0 5,6 5,4 5,2 4,8 5,0 4,6 t0 t1 t3 4,8 t0 t1 t3 M ittelwert M ittelwert±stdf. M ittelwert M ittelwert±stdf. 7,0 MMP-2_A Kurzstrecke 8,5 MMP-2_A Langstrecke 6,8 8,0 p <.05 6,6 7,5 7,0 6,4 6,5 6,2 6,0 6,0 5,5 5,8 t0 t1 t3 5,0 t0 t1 t3 M ittelwert M ittelwert±stdf. M ittelwert M ittelwert±stdf.

29 Bindegewebe verändert sich Einfluss für Leistungsanpassung Bindegewebsspaltung Suhr et al. CPD 2009 Neue Gefäße

30 Bindegewebe verändert sich Einfluss für Leistungsanpassung Laminin (Basalmembranbestandteil) Muskelwachstum(-regeneration)

31 Inst. of Cardiovascular Research and Sports Medicine Dept. of Molecular and Cellular Sports Medicine Extrazellularmatrix (Bindegewebe) ist beteiligt an der funktionellen und strukturellen Anpassung auf Trainingsreize Die Extrazellularmatrix wird durch akute und chronische körperliche Belastung verändert Veränderungen der Extrazellularmatrix führen zu einer veränderten funktionellen und strukturellen Gewebe(Organ)anpassung

32 Genetische Prädisposition Genetische Disposition G Genpolymorphismus

33 Genetische Prädisposition Polymorphismen Polymorphsimus des IGF-1 Signalwegs einschließlich Myostatin - Geschlecht Karlowatz et al. BJSM 2009 Nur bei den Männern haben die Polymorphismen Einfluss aufs Herzwachstum Kann die unterschiedliche Trainingsanpassung ausreichend durch Genpolymorphismen erklärt werden?

34 Epigenetik Das Leben prägt das Genom Precision Nutrition Inc. Max-Planck-Institut für Informatik/Bock Wenn sich Frauen während der Schwangerschaft gesund ernähren, können sie die Gesundheit ihrer Nachkommen tatsächlich verbessern", so Tessa Roseboom

35 Epigenetik Aktiv Gen Stumm

36 Genetische Prädisposition Veränderbar?! Epigenetische Veränderungen beeinflussen die Genexpression ohne das die Gensequenz beeinflusst wird NDUFB6 reguliert Mitochondrienfunktion Neben genetischen sind epigenetische Mechanismen für die Genregulation verantwortlich Epigenetic: DNA methylation Ling et al. JCI 2007

37 Epigenetik Epigenetische Modulation

38 Epigenetik

39 Epigenetik und mehr beeinflusst Gesundheit und Leistung Endothelzelle z.b. Kinine Adenosin Scherkräfte enos Mechanotransduktion Hypoxie Extrazellular Matrix Spaltprodukte NO enos enos Aktivierung: Ca 2+ Phosphorylierung HSP90 Muskelzelle (-faser) enos Hypoxie ß-adrenerge Stimulation Muskarinerge Stimulation

40 Training - Epigenetik Training Epigenetische Veränderung Muskelfasertyp Modifiziert von Potthoff et al. JCI 2007

41 Änderung der Leistungsanpassung auf definierte Trainingsreize - Epigenetik und andere Mechanismen Die funktionelle und strukturelle Anpassung auf spezifische Trainingsreize ist abhängig von der Prädispositionsmatrix (Gewebe und Organe des Sportlers). Die Prädispositionsmatrix ist dabei durch Training und andere Faktoren veränderbar. Die Veränderungen können vom Gewebeaufbau bis zur DNA reichen. Max-Planck-Institut für Informatik/Bock

42 Sebastian Frese Sebastian Gehlert Patrick Wahl Frank Suhr Julian Brenig Tim Hertrich Stefan Porten Klara Brixius Mojgan Ghilav Anke Schmitz Bianca Collins Thorsten Schiffer Jochen Mester Institut für Kreislaufforschung und Sportmedizin Abteilung für Molekulare und Zelluläre Sportmedizin