Stoffwechselstörungen. Dr. Stefan Mauss Zentrum für HIV und Hepatogastroenterologie Düsseldorf

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1 Stoffwechselstörungen Dr. Stefan Mauss Zentrum für HIV und Hepatogastroenterologie Düsseldorf

2 Stoffwechselstörungen 2006 Häufig Gemischte Hyperlipidämie Hypertriglyceridämie Insulinresistenz Fettleber Osteopenie (Lipoatrophie) Selten Erstmanifestation Diabetes mellitus Hyperlactatämie / Lactatacidose Kompensierte und dekompensierte renale Retention Lipohypertrophie Osteoporose

3 Was ist relevant 2006? Cardiovaskuläres res Risikomanagement!

4 Wovon sprechen wir, wenn wir über cardiovaskuläres res Risiko von HIV- Patienten reden? 1. Allgemeines Risiko in einer Patientengruppe die länger (über-)lebt? 2. Additives Risiko durch eine chronische Infektion? 3. Additives Risiko durch die antiretrovirale Therapie?

5 Einfluß der ART auf die Lipide bei HIV- Positiven Class Drug TG/VLDL LDL HDL PI RTV LPV/r TPV/r SQV/r /? FPV/r ATV/r /? NFV? ATV /? IDV NNRTI EFV NVP NRTI d4t other

6 BMS study 089 ATV vs. ATV/r Lipidveränderungen Baseline/Woche 48 Baseline ATV 300mg/r ATV 400 mg 48 weeks ATV 300mg/r ATV 400 mg Mean Concentration (mg/dl) Total Cholesterol 200 mg/dl Fasting LDL-C 130 mg/dl HDL-C 40 mg/dl Fasting TG 150 mg/dl Mean % Change: +15% +6% +23% +16% +30% +29% +26% -3% p-values : Malan et al CROI 2006 #107LB

7 Klinische Endpunkt Studien

8 Assoziation der Inzidenz der Myokardinfarkte mit der Dauer der antiretroviralen Kombinationstherapie MIs per 1000 PY (95% CI) Events PYFU None < >7 cart-exposure (yrs) RR per year of cart: Univariable: 1.16 [ ] Adjusted: 1.16 [ ] Total Friis-Møller CROI 2006 #144

9 Relative Rate der Myokardinfarkte in D:A:D nach Kalenderjahr RR (95% CI) Model adjusted for: sex, age, cohort, prior CVD, family CVD history, smoking, BMI, cart exposure 0.25 Events PYFU Incidence 99/ / Friis-Møller CROI 2006 #144 Total , / 1000 PY

10 Veränderung des Verschreibungsverhaltens in der Kaiser Permanente Kohorte Percent Q Q3 13 Percent of all HIV patients taking D4T 2001Q2 vs 2005Q Q Q Percent of PI-treated patients taking ATV 2003 Q2 vs 2005 Q Q Q3 27 Percent of PI-treated patients on LLT 1997 Q4 vs 2005 Q3 L. Hurley and D. Klein 2nd European Symposium of Clinical Significance of Lipid Disorders, Munich 2005

11 Vebesserte Therapie des Bluthochdrucks... Change in percent of patients taking antihypertensive medications Change in proportion of patients with systoloc BP > 140 mmhg Percent of patients ,7 12,4 9, Percent of patients , Intensivierte Therapie des Cholsterins... und ein moderater Anstieg des HDL... Percent of patients with total cholesterol < 200 mg/dl Percent of patients with HDL cholesterol > 39 mg/dl Percent of patients ,6 50,4 59,3 Percent of patients ,5 49,7 52, Klein et al CROI 2006 #737

12 Relative Rate der MI assoziiert mit PI Behandlung adjustiert für NNRTI Behandlung 8 Adjusted RR* per year of PI: 1.16 [ ] RR (95% CI) None < >6 PI-Exposure (yrs) : Adjusted for sex, age, cohort, calendar year, prior CVD, family history of CVD, smoking, body-mass index, NNRTI exposure

13 Relative Rate der MI assoziiert mit NNRTI Behandlung adjustiert für PI Behandlung 8 RR (95% CI) Adjusted RR* per year of NNRTI: 1.05 [ ] 0.5 None < >4 NNRTI-Exposure (yrs) : Adjusted for sex, age, cohort, calendar year, prior CVD, family history of CVD, smoking, body-mass index, PI exposure

14 Adjustierung für die Lipide unter PI oder NNRTI PI exposure (per additional year) RR 1.16 RR 1.10 NNRTI exposure (per additional year) RR 1.05 RR Relative Rate of MI (95% CI) : Adjusted for sex, age, cohort, calendar year, prior CVD, family history of CVD, smoking, body-mass index, the other drug class

15 Risikofaktoren für einen Myokardinfarkt unabhängig ngig von der antiretroviralen Therapie (D:A:D) Better Worse Age per 5 year older Male gender Previous CVD Smoking Family history 0, Relative rate of myocardial infarction (95% CI) Uni- and multivariate Poisson model adjusted for cart, BMI, HIV transmission group, cohort, calendar year and race El-Sadr et al, CROI 2005 (#N-186)

16 Assoziation von Surrogatmarkern der Known HIV duration (/ year) Previous AIDS HIV-Infektion Infektion und MI D:A:D Better Baseline CD4 (per 50 cells/µl higher Nadir CD4 (per 50 cell/µl higher) Baseline HIV-RNA (/ log 10 higher) Max. HIV-RNA (per log 10 higher) Worse 0,1 0, Relative rate of myocardial infarction (95% CI) Poisson regression models (one model for each variable) Also adjusted for all factors in primary model D:A:D Study Group update, 2nd European Symposium of Clinical Significance of Lipid Disorders, Munich 2005

17 VA-Kohorte Update 25,00 All cause mortality Events \ 100 Pt-Yrs 20,00 15,00 10,00 Inpatient stay for cardiovascular disease Inpatient stay for cardio-or cerebrovascular disease Inpatient stay for cardio- or cerebrovascular disease or death from any cause 5,00 0, Year n = 41,213 S. Bozzette, 2nd European Symposium of Clinical Significance of Lipid Disorders, Munich 2005

18 VA-Kohorte Update S. Bozzette, 2nd European Symposium of Clinical Significance of Lipid Disorders, Munich 2005

19 Update VA-Kohorte 48 Monate Hazard Ratios Exposure CV admit Death CV admit or death HAART (0.73, 1.41) (0.23, 0.28) (0.26, 0.31) HAART (NNRTI) 1.02 (0.51, 2.06) 0.31 (0.24, 0.42) 0.36 (0.27, 0.47) HAART (PI) 0.96 (0.68, 1.36) 0.25 (0.22, 0.28) 0.29 (0.26, 0.32)

20 Andere cardiovaskuläre re Riskofaktoren (VA-Kohorte Kohorte) COVARIATE Risk Factor Previous Conditions/care MSM Hetero AIDS at presentation Prior care for DM, HTN, lipidemia, or smoking Prior care for vascular disease HR 0.96 (0.78, 1.17) 0.94 (0.75, 1.17) 1.12 (0.95, 1.32) 2.70 (2.34, 3.12) 3.81 (3.22, 4.52)

21 Die Größ ößenordnung der kardiovaskulären ren Mortalität (French hospital data base) (2000) patients n=64,000, all deaths n=964, cardiovascular deaths=67 Lewden, et al. Int J Epidemol 2005;34:

22 Management worüber sprechen wir eigentlich? Sekundärpr rprävention (nach einem cardiovaskulären ren Ereignis)? Primärpr rprävention bei Patienten mit cardiovaskulären ren Risikofaktoren!

23 Management worüber sprechen wir eigentlich? Sekundärpr rprävention (nach einem cardiovaskulären ren Ereignis)? Primärpr rprävention bei Patienten mit cardiovaskulären ren Risikofaktoren!

24 Primärpr rprävention-nnt B für Statine AFCAPS/TexCAPS - n=6605, Alter Jahre, mittleres f-up 5.2 Jahre - niedriges HDL, mittleres bis erhöhtes TC/LDL, Lovastatin mg/d - Verminderung des ersten cardiovask. Ereignisses (255 vs. 194 Ereignisses, p=0.003) - Keine Reduktion der cardiovaskulären Mortalität (25 vs. 17, p=ns) NNT B = n.a. WOSCOPS - n=6595, Alter Jahre, mittleres f-up 4.9 Jahre - LDL >174 mg/dl (4.5 mmol/l), Pravastatin 40 mg/d - Verminderung des ersten cardiovask. Ereignisses (248 vs. 174, p<0.001) - Reduktion der cardiovaskulären Mortalität (61 vs. 41, p=0.042) NNT B = 165 (5 years)

25 Limitationen der Übertragung von Studien mit Lipidsenkern Studienpopulation (überwiegend) HIV-negativ Keine Daten für nicht diabetische Patienten <45 Jahre vorhanden In der Primärprävention signifikante Ergebnisse meist nur für kombinierte klinische Endpunkte (z. B. MI + Tod) und nicht für die Veränderung der Mortalität alleine Ausschluß von Patienten mit hohen Triglyceriden in den meisten Studien (>600 mg/dl) Die meisten neueren Studien für Fibrate (FIELDS, BIP, Helsinki Heart) zeigen keinen Mortalitätsvorteil Keine vergleichende Studien der verschiedenen Statine in der Primärprävention vorhanden Keine klinischen Endpunkstudien für Rosuvastatin, Ezetimib oder Fischöl vorhanden

26 Wie kann das Risiko geschätzt werden?

27 Scores zur Schätzung des cardiovaskulären ren Risikos Framingham Score Geschlecht Alter Gesamtcholesterin HDL-Cholesterin Rauchen Systolischer Blutdruck Procam Score Geschlecht Alter LDL-Cholesterin HDL-Cholesterin Triglyceride ( mg/dl / mmol/l) Rauchen Systolischer Blutdruck Diabetes mellitus MI bei einem Angehörigen 1. Grades (<60 Jahre) ( (

28 Medizinische Therapie

29 Endpunktstudien zur Primärpr rprävention mit Statinen -25%

30 ART-Umstellung vs. Lipidsenker n=142 PI-based ART >12 months VL<50 copies/ml >6 months 0 Prav Beza NVP EFV CD4+ >350 cells/mm 3 >6 months -10 Mixed hyperlipidemia unresponsive to diet >6 months NNRTI-naïve % No prior suboptimal single or dual NRTI therapy -40 TG Cholesterol -50 p<0.01 for comparison of TG and cholesterol between any or both lipid-lowering drugs vs any or both NNRTIs Calza L et al. AIDS 2005, 19:

31 Polyungesättigte Fettsäuren (Fischöl) zur Therapie der Hypertriglyceridämie Prospective, double-blind, randomized, placebocontrolled; n=122 TG 2 10 g/l after 2-week diet control Maxepa (2 x 1 g capsules TID)* vs paraffine oil for 8 weeks, then 8 weeks openlabel Maxepa adverse event: diarrhea 17% 5 Cholesterin unver TG (g/l) 6 Diet Mean change in TG Maxepa vs pbo unverändertndert 4 3 Open-label Maxepa 4.8± ±1.8 BL Wk 4 Wk 12 Wk 20 *Fish oil containing 18% EPA (eicosapentaenoic acid) and 12% DHA (docosahexaenoic acid) de Truchis P, et al. 12th CROI, Boston 2005, #39 Placebo Maxepa

32 ACTG A5186 Fibrat, Fischöl oder beides (aber kein niedrigeres LDL-Cholesterin Cholesterin) LDL-C (mg/dl) fish oil baseline fish oil+feno week18 fenofib baseline feno + fish oil week18 combined (fish oil + feno) baseline combined week 18 Gerber et al CROI 2006 #146

33 Management - Algorithmus Myokardinfarktrisiko <10% / 10 Jahre LDL-Cholesterin mg/dl ( mmol/l) Raucherentwöhnung Diätberatung Keine medikamentöse Intervention LDL-Cholesterin >190 mg/dl (>4.9 mmol/l) Raucherentwöhnung Diätberatung erwägen: lipidfreundliche antiretrovirale Therapie erwägen: Statin

34 Management - Algorithmus Myokardinfarktrisiko 10 20% / 10 Jahre LDL-Cholesterin mg/dl ( mmol/l) Raucherentwöhnung Diätberatung erwägen: lipidfreundliche antiretrovirale Therapie erwägen: Statin LDL-Cholesterin >160 mg/dl (>4.1 mmol/l) Raucherentwöhnung Diätberatung Statin erwägen: lipidfreundliche antiretrovirale Therapie erwägen: Plättchenaggregationshemmung ASS/(Clopidogrel)

35 Management - Algorithmus Myokardinfarktrisiko >20% / 10 Jahre (koronare Herzerkrankung, Atherosklerose,, D. mellitus) oder Sekundärprophylaxe (nach Myokardinfarkt) LDL-Cholesterin <100 mg/dl (2.6 mmol/l) nicht-hdl Cholesterin <130 mg/dl (3.4 mmol/l) Raucherentwöhnung Diätberatung Statin ± Ezetimibe/(Fibrat) Plättchenaggregationshemmung ASS/(Clopidogrel) erwägen: lipidfreundliche antiretrovirale Therapie antihypertensive Therapie