Beeinflusst die kindliche Adipositas die Pubertätsentwicklung?

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1 Leitthema Bundesgesundheitsbl : DOI /s x Online publiziert: 27. März 2013 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 I.V. Wagner 1, 3 E. Sergeyev 1, 2 K. Dittrich 1, 3 J. Gesing 1 M. Neef 1 M. Adler 1, 2 M. Geserick 1, 2 R.W. Pfäffle 1 A. Körner 1, 2, 3 W. Kiess1, 2, 3 1 Department für Frauen- und Kindermedizin und Zentrum für Pädiatrische Forschung, Klinik für Kinder und Jugendliche, Universitätsklinikum Leipzig 2 LIFE Leipziger Forschungszentrum für Zivilisationserkrankungen, Leipzig 3 IFB Adipositaserkrankungen, Universitätsklinikum Leipzig Beeinflusst die kindliche Adipositas die Pubertätsentwicklung? Um den Pubertätsbeginn zu induzieren, muss bei den Kindern ein bestimmtes Gewicht bzw. eine gewisse Fettmasse vorliegen [1, 2, 3]. So führen eine Anorexie oder andere chronische Erkrankungen, die eine suboptimale Nahrungsaufnahme bedingen, zu einer verspätet einsetzenden Pubertätsentwicklung. Im 20. Jahrhundert zeigte sich, dass das Menarchealter infolge des gesteigerten Nahrungsangebotes und einer ausgewogenen Ernährung mit einem gesünderen Lebensstandard signifikant sank. Allerdings hat sich dieser Trend inzwischen in vielen Ländern stabilisiert [4, 5, 6, 7]. Hiervon ausgenommen sind aktuell noch Nationen wie z. B. die USA [8], Griechenland [9] und Jamaika [10], in denen sich weiterhin ein Trend zum früheren Pubertätsbeginn zeigt. Die zunehmende Prävalenz der Adipositas im Kindes- und Jugendalter ist ein großes Gesundheitsproblem. Frühe, assoziierte Komorbiditäten sind keine Seltenheit. Eine frühe Adipositas kann auch eine frühe Pubertätsentwicklung induzieren [11, 12, 13]. Dies kann zu einem Ungleichgewicht zwischen sexueller und psychosozialer Entwicklung und evtl. zu gesundheitlichen Folgeproblemen führen [14, 15]. Allerdings ist die gegenwärtig vorliegende Evidenz nicht ausreichend, um eine direkte Assoziation zwischen Adipositas und frühem Pubertätsbeginn zu bestätigen. Probleme bereitet auch die subjektive Evaluierung des Pubertätsstatus. Der vorliegende Beitrag soll die kontroversen Forschungsergebnisse zum Thema Adipositas und Pubertätsentwicklung darstellen und diskutieren. Fest steht bei der inkonsistenten Datenlage, dass weitere interdisziplinäre Studien erforderlich sind, um die hier bestehenden biologischen Zusammenhänge aufdecken zu können [15, 16, 17]. Adipositas Kindliche Adipositas ist inzwischen eine häufige Erkrankung, und in vielen Ländern ist ihre Prävalenz weiterhin ansteigend. In einigen Ländern haben sich die diesbezüglichen Prävalenzraten aber stabilisiert, u. a. in Deutschland [18]. Die Gewichtszunahme ist Resultat unterschiedlicher Einflussfaktoren, insbesondere der Exposition gegenüber einer obesogenen Umwelt und des genetischen Hintergrundes [13, 19, 20, 21, 22]. Kinder mit einer Life-style -induzierten Adipositas sind während der Kindheit groß, erreichen aber meist eine durchschnittliche bis teilweise sogar kleinere Endgröße. Ursache hierfür könnte ein früherer Pubertätsbeginn und somit ein früheres Schließen der Wachstumsfugen sein. Kinder, deren Adipositas genetisch oder hormonell bedingt ist, sind später meist kleiner als die erwartete Zielgröße. Dies zeigt, dass Faktoren, die das Wachstum, die Pubertät und die Körperzusammensetzung beeinflussen, eng miteinander zusammenhängen [23, 24, 25, 26, 27, 28]. Zirka 40 70% der interindividuellen Unterschiede im Körpergewicht und in der Körperzusammensetzung lassen sich durch genetische Variationen erklären. Inzwischen konnten zahlreiche Gene identifiziert werden, die das Gewicht beeinflussen [29]. Im Verlauf der Evolution wurden Genvarianten selektiert, die ein Überleben auch in Hungerphasen gewährleisteten. In unserer modernen, Adipositas-begünstigenden Umwelt führen die Auswirkungen dieser Gene zur Entstehung von Übergewicht bzw. Adipositas und damit assoziierten metabolischen Komplikationen [19, 30, 31, 32]. Auch das soziokulturelle Umfeld beeinflusst die Entstehung von Adipositas. Christakis und Fowler [20] zeigten, dass die Gewichtszunahme einer Person häufig auch das Gewicht bei Freunden, Geschwistern, Verwandten und Nachbarn beeinflusst. Netzwerkphänomene scheinen also bei der Adipositasentstehung ebenfalls von Bedeutung zu sein [20, 33]. Pubertät Bei Mädchen folgt die Pubertätsentwicklung einer Sequenz, die meist mit der Brust- und dann der Schamhaarentwicklung beginnt, bei Jungen kommt es erst zu einer Vergrößerung des Hodenvolumens, gefolgt von der Entwicklung von Schamhaaren und vom Peniswachstum. Die Pubertät beginnt mit der Aktivierung der hypothalamisch-hypophysären Gonadenachse (HHG). Veränderungen in der Ausschüttung des hypothalamischen Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), der Gonadotropine (LH 504 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

2 und FSH) und der Sexualsteroide Östradiol bzw. Testosteron führen zur Manifestation der ersten klinischen Pubertätszeichen. Die Schambehaarung kann sich auch unabhängig von der HHG entwickeln, z. B. durch die Androgenproduktion in der Nebenniere [19]. Pubertätsbeginn und -verlauf sind die Resultate eines komplexen Zusammenspiels zwischen zentralem Nervensystem, endokrinen Drüsen und Fettgewebe [34, 35]. Die unterschiedlichen Phasen bei der äußerlichen Pubertätsentwicklung lassen sich durch sog. Tanner-Stadien klassifizieren (B1 5: Brustentwicklung, P1 6: Schamhaarentwicklung, G1 5: Entwicklung der männlichen Genitale). Das Tempo und der Prozess dieser Entwicklung scheinen weltweit relativ stabil zu sein. Jedoch unterscheidet sich der Zeitpunkt des Pubertätsbeginns zwischen unterschiedlichen Ethnien deutlich [19]. Eine gesteigerte hypothalamische Sekretion von GnRH ist essenziell für die Aktivierung der Hypophysen-Gonaden-Achse zu Pubertätsbeginn. Das GnRH-System ist schon während der Fetalzeit und in der Neonatalperiode kurzzeitig aktiv. Seine Reaktivierung erfolgt dann zu Beginn der Pubertät. Die Veränderungen in der GnRH- Ausschüttung sind Induktor, Zeitgeber und Vorantreiber der Pubertäts entwicklung. Die Aktivierung dieses Systems unterliegt großen interindividuellen Schwankungen, was die Komplexität der Regelkreise widerspiegelt. Vielleicht beeinflusst seine erste Aktivierung zu Beginn des Lebens ja auch bereits seine spätere Aktivierung und somit die Induktion der Pubertät [19, 34, 36]. Effekte der Pubertät auf die Adipositasentwicklung Im National Health and Nutrition Examination Survey, der mehr als 2000 junge Mädchen einschloss, zeigte sich, dass die Prävalenz für ein frühe Menarche bei Mädchen mit einem BMI um die 85. und 95. Perzentile signifikant erhöht war [15, 16]. Eine frühere Pubertätsentwicklung war mit einem höheren BMI und einem größeren Hüftumfang im späteren Leben assoziiert [37]. Bei Jungen gibt es diesbezüglich kontroverse Daten. Eine Studie untersuchte bei 579 jungen Männern den Effekt des Pubertätsbeginns und des präpubertären BMI auf den späteren BMI und die Fettverteilung [38, 39]. Das Alter bei der höchsten Wachstumsgeschwindigkeit korrelierte negativ mit dem BMI, mit der Gesamtfettmasse und mit der zentralen, nicht aber mit der peripheren Fettmasse. Ein früher Pubertätsbeginn könnte deshalb ein Prädiktor für eine eher zentrale als periphere Fettverteilung sein. Eine größere Menge an subkutanem Fettgewebe spricht eher für einen hohen präpubertären BMI [39]. Adipositas und Pubertätsbeginn Es gibt inzwischen einige Studien zum Thema Adipositas und Pubertätsbeginn. Deutlich wird durch die Studien, dass es ausgeprägte geschlechtsspezifische Unterschiede gibt. Eine schnelle Gewichtszunahme während der Säuglingsphase (trotz normaler Geburtsparameter) ist mit einer früheren Pubertät in beiden Geschlechtern assoziiert. Die Daten unterstützen somit die Hypothese, dass ein schnelles Wachstum und eine rasche Gewichtszunahme während der frühen Kindheit mit einer früher beginnenden Pubertätsentwicklung im Zusammenhang stehen [10]. Die Ergebnisse einer deutschen Studie, die 1421 präpubertäre Kinder einschloss, erbrachten keine signifikanten Unterschiede zwischen adipösen und schlanken Jungen und Mädchen bei Betrachtung des Zeitpunktes P2 (Pubarchestadium nach Tanner). Allerdings wurde bei den adipösen Mädchen eine signifikant frühere Thelarche registriert. Es kann jedoch sein, dass hier fälschlicherweise auch einige adipöse Mädchen mit Pseudogynäkomastie oder Lipogynäkomastie als B2 klassifiziert wurden. Bei Jungen zeigten sich zwischen den Gewichtsklassen keine Unterschiede im Hodenvolumen [40, 41]. Hingegen kam eine andere Studie aus Deutschland sogar zu dem Ergebnis, dass eine bestehende kindliche Adipositas den Pubertätsbeginn verzögert. Bei 1383 adipösen Kindern wurden Gewicht, Größe und Zeitpunkt der Pubarche, Menarche und des Stimmbruchs mit den entsprechenden Parametern bei einer repräsentativen deutschen Kinderkohorte verglichen (Alter 10 bis 16 Jahre; [42]). Adipöse Kinder kamen durchschnittlich später in die Pubertät und zeigten somit eine spätere Pubarche, Menarche und Stimmbruch als ihre normgewichtigen Altersgenossen [42]. Diese oben dargelegten Untersuchungen kommen zu kontroversen Ergebnissen. Daher ist es sinnvoll, weitere Studien durchzuführen, um die Zusammenhänge zwischen Adipositas und Pubertätsentwicklung genauer zu beleuchten und geschlechtsspezifische Unterschiede besser zu verstehen. Adipositas und Pubertätsentwicklung bei Jungen Die Datenlage zu Adipositas und Pubertätsbeginn bei Jungen ist limitiert und zudem widersprüchlich. Unterschiedliche Studien haben versucht, signifikante und konsistente Daten darüber zu erlangen, ob adipöse Jungen früher in die Pubertät kommen und ob ihr Pubertätsverlauf beschleunigt ist [6, 19, 43, 44, 45]. Eine retrospektive Studie bei 1520 Männern, die bis zum Alter von 65 Jahren beobachtet wurden und für die Messwerte im Alter von 9 bis 18 Jahren vorlagen, zeigte, dass ein hoher BMI während der Kindheit mit einer früheren Pubertätsentwicklung assoziiert war [46]. Kinder mit einer späten Pubertätsentwicklung waren tendenziell größer und im Erwachsenenalter schlanker. Außerdem konnten He und Kralberg zeigen, dass eine ausgeprägte Gewichtszunahme während der Kindheit zu einer früheren Pubertät und einer geringeren Endgröße führte [46]. Das Kriterium des Stimmbruchs wurde bei 436 dänischen Chorjungen untersucht. Die Studie wies nach, dass das Eintrittsalter für den Stimmbruch in einem Zeitraum von 10 Jahren signifikant von 14,0 auf 13,7 Jahre zurückging [47]. Es unterschied sich auch zwischen verschiedenen Gewichtsklassen, d. h., es zeigte sich ein Trend zu einem früheren Stimmbruchbeginn mit steigendem präpubertärem BMI [15, 38, 47]. Die Kopenhagen Pubertätsstudie untersuchte säkulare Trends beim Pubertätsbeginn über einen Zeitraum von 15 Jahren bei Jungen [43]. Verglichen wurden hier die Zeiträume von sowie von Es zeigte sich, dass die Pubertät bei den Jungen (ab einem Hodenvolumen von >3 ml) in den Jah Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

3 Zusammenfassung Abstract ren deutlich früher begann als 15 Jahre vorher (Zeitraum ) und dass auch ihre LH-Spiegel signifikant höher waren. Außerdem war der BMI- SDS zum späteren Zeitpunkt signifikant höher. Interessanterweise unterschieden sich aber der Pubertätsbeginn und die LH-Spiegel bei den Jungen nach Adjustierung auf den BMI-SDS zwischen den beiden Beobachtungszeiträumen nicht mehr signifikant voneinander. Zusammengefasst zeigte sich also ein deutlich früherer Pubertätsbeginn, der mit einer Gewichtszunahme assoziiert zu sein scheint [43]. Die aktuell bestehende, kontroverse Datenlage unterstützt also weder die Hypothese, dass Adipositas zu einer früheren Pubertätsentwicklung bei Jungen führt, noch die Vermutung, dass sie den Pubertätsbeginn verzögern könnte. Die Mehrzahl der Studien zeigt aber eine Tendenz, dass Adipositas mit einer früheren Pubertätsinduktion im Zusammenhang steht. Weiterhin gibt es also bei den aktuellen Forschungsergebnissen viele Inkonsistenzen zur Frage, ob Adipositas die Pubertätsentwicklung bei Jungen wirklich beeinflusst (. Übersicht 1). Die Beantwortung dieser Frage sollte also weiterhin Ziel der Forschung sein. Zu diesem Zweck sind gute, interdisziplinäre Studien dringend erforderlich. Adipositas und Pubertäts - entwicklung bei Mädchen Eine große Zahl von Studien hat die Beziehung zwischen Adipositas und dem Pubertätsbeginn bei Mädchen untersucht. Die Datenlage spricht bei Mädchen deutlicher als bei den Jungen für einen früheren Pubertätsbeginn bei vorliegender Adipositas (. Übersicht 2). Es wird jedoch kritisiert, dass die diesbezüglichen Daten zum Großteil aus Querschnittsstudien stammen, sodass Fragen zur Kausalität aktuell weiter ungeklärt bleiben. Mädchen mit einem hohen BMI-SDS haben eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit, früher zu menstruieren, und sie zeigen einen früheren Pubertätsbeginn als schlanke Mädchen aus der Kontrollgruppe [40, 48, 49, 50]. Eine frühe Pubertät bei Mädchen kann also durch Übergewicht und Adipositas verursacht sein. Dies trifft viel eher zu, als dass die frühe Bundesgesundheitsbl : Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013 DOI /s x I.V. Wagner E. Sergeyev K. Dittrich J. Gesing M. Neef M. Adler M. Geserick R.W. Pfäffle A. Körner W. Kiess Beeinflusst die kindliche Adipositas die Pubertätsentwicklung? Zusammenfassung Die Steuerung der Pubertätsentwicklung ist bis heute nicht komplett verstanden und kann von vielen Faktoren beeinflusst werden. Während des 20. Jahrhunderts zeigte sich ein säkularer Trend zu einem immer früheren Beginn der Pubertät. Spekuliert wird, dass dieser Trend unter anderem darauf beruht, dass die Zahl der adipösen Kinder zunimmt. Aufgrund der heute nahezu pandemisch auftretenden Adipositas ist es daher wichtig, den Zusammenhang zwischen Körperzusammensetzung, Zeit und Beginn der Pubertät zu verstehen. Viele Studien zeigen, dass insbesondere eine viszerale Adipositas mit einer früheren Pubertätsentwicklung bei beiden Geschlechtern assoziiert ist. Eine klare Assoziation zwischen steigendem BMI und früher Pubertätsentwicklung gibt es vor allem bei Mädchen. Bei Jungen gibt es diesbezüglich kontroverse Studienergebnisse: Die Mehrzahl der Studien zeigt bei adipösen Jungen einen früheren Pubertätsverlauf und Stimmbruch als bei normalgewichtigen Kindern; andere Studien behaupten hingegen das Gegenteil. Es gibt diverse Faktoren und Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Adipositas und Pubertät zu vermitteln scheinen. Zu nennen sind hier unter anderem das Leptin, Adipozytokine und gastrointestinale Peptide. Wichtige Einflussfaktoren sind auch die genetische Varianz und Umweltaspekte (z. B. endocrine-disrupting chemicals, EDCs). Der vorliegende Beitrag fasst aktuelle Studien zu diesem Thema zusammen und zeigt mögliche zukunftsorientierte Forschungsgebiete auf. Schlüsselwörter Adipositas Pubertät BMI Adipozytokine Säkularer Trend Gewichtszunahme Does childhood obesity affect sexual development? Abstract The process of pubertal development is only partly understood and is influenced by many different factors. During the twentieth century there was a general trend toward earlier pubertal development. Fat mass is thought to be a major inducer of puberty. Owing to the rising epidemic of childhood obesity, the relationship between body composition in children and the rate and timing of puberty needs to be investigated. Some studies suggest that central obesity is associated with an earlier onset of pubertal development. Rapid weight gain in early life is linked to advanced puberty in both sexes. A clear correlation exists between increasing body mass index (BMI) and earlier pubertal development in girls. In boys the data are controversial: The majority of studies propose that there is an earlier puberty and voice break in obese boys, but some studies show the opposite. There are several factors and mechanisms that seem to link obesity and puberty, for example, leptin, adipocytokines, and gut peptides. Important players include genetic variation and environmental factors (e.g., endocrine-disrupting chemicals). This article presents the latest studies and evidence on this topic, underlining the inconsistencies in the data and, therefore, the need for further research in this area. Keywords Obesity Puberty BMI Adipocytokines Secular trend Weight gain Pubertät zu einer ausgeprägten Gewichtszunahme führt [51, 52]. Ob die heute generell zu beobachtende frühere Pubertätsentwicklung Resultat der sog. Adipositasepidemie ist, bleibt momentan unklar. Eine Dänische Studie untersuchte präpubertäre Kinder. Gemessen wurden das Alter bei Pubertätsbeginn, der Beginn des pubertären Wachstumsschubs und die höchste Wachstumsgeschwindigkeit [53]. Der BMI-SDS korrelierte negativ mit den Parametern des Pubertätsverlaufes und Pubertätsbeginns. Ein Trend zu einem früheren Pubertätsbeginn im Zeitraum von 39 Jahren wurde unabhängig vom BMI festgestellt. Dies kann als Hinweis darauf gewertet werden, dass die Adipositasepidemie nicht allein für den beobachteten Trend zu einer früher beginnenden Pubertät verantwortlich sein kann [43, 53, 54]. Kinder, die bei Geburt klein sind und während ihrer Kindheit eine Adipositas entwickeln, sind zum Zeitpunkt der 506 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

4 Übersicht 1 Adipositas und Pubertätsentwicklung bei Jungen F Eine starke Gewichtszunahme während der frühen Kindheit ist mit einer früheren Pubertätsentwicklung und einem geringeren Größenwachstum während der Jugend assoziiert. Jungen mit einem späteren Pubertätsbeginn waren im Erwachsenenalter größer und schlanker. F Es gibt einen Trend zu einem früheren Stimmbruch bei steigendem BMI-SDS. F Das Eintrittsalter für den Pubertätsbeginn hat während der letzten 15 Jahre signifikant abgenommen; dies korreliert mit einem steigenden BMI. F Ein verzögerter Pubertätsbeginn bei adipösen Jungen beeinflusst ihre Größe im Erwachsenenalter. F Die Mehrzahl der Studien zeigt, dass Adipositas bei Jungen im Kindesalter mit einem früheren Pubertätsbeginn assoziiert ist; es bleiben aber Inkonsistenzen in der Datenlage daher ist weitere Forschung in diesem Bereich dringend indiziert. Übersicht 2 Adipositas und Pubertätsentwicklung bei Mädchen F Es gibt für Mädchen mehr Studien als für Jungen und eine bessere Evidenz dafür, dass Adipositas zu einem früheren Pubertätsbeginn führt. F Klare Korrelation zwischen BMI und klinischen Pubertätszeichen (Brustentwicklung und Menarche). F Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass Adipositas bei Mädchen eine frühere Pubertät induziert, eher als dass eine frühe Pubertät zur Zunahme des Fettgewebes führt. F Small for gestational age (SGA) bei der Geburt und eine frühe, ausgeprägte Gewichtszunahme sind assoziiert mit einem früheren Menarchealter der Effekt besteht in vielen Ethnien. F Die Datenlage ist konsistent, dass Adipositas bei Mädchen zu einem früheren Pubertätsbeginn führt. Die Frage bleibt jedoch, wie Adipositas, Zeit und Verlauf der Pubertät miteinander verknüpft sind. Menarche signifikant jünger als schlanke und normalgewichtige Kinder. Der Effekt einer maternalen Adipositas auf die Pubertätsentwicklung wurde bisher nicht ausreichend untersucht [55]. Eine Studie zeigte, dass Töchter von Müttern, die während der Schwangerschaft adipös waren, früher menstruierten als Töchter schlanker Mütter [56]. In der Schweiz wurden in einer Longitudinalstudie 650 Mädchen im Alter von 6 bis 18 Jahren untersucht. Beim Pubarchealter fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen adipösen und normalgewichtigen Mädchen [57]. Allerdings zeigten sich signifikante Unterschiede bei der Brustentwicklung. Das B3-Tanner-Stadium wurde von adipösen Mädchen früher erreicht (11,6 vs. 12,2 Jahre), und ihre Dehydroepiandrosteronspiegel waren deutlich höher. Die Datenlage der Studien war zwar eindeutig, doch enthalten sie kaum Aussagen zur Ursache der beobachteten Effekte auf den Beginn und den Verlauf der Pubertät. Wie viel Einfluss hat das Wachstumsverhalten auf den Pubertätsverlauf? Mit dieser Frage beschäftigte sich der The mother and child files of the National Longitudinal Survey of Youth [58]. Hier wurden bei unterschiedlichen Ethnien signifikante Unterschiede im BMI und in der Größe im Alter von 6 Jahren gefunden. Dies bedeutet, dass Größe und Gewicht unabhängig von der Abstammung einen direkten Einfluss auf das Menarchealter haben. Diese Daten sind für das Verständnis wichtig, dass Größen- und Gewichtsunterschiede definitiv den Beginn und Verlauf der Pubertät beeinflussen. Molekulare Mechanismen des Pubertätsbeginns Dass es bei Mädchen einen Zusammenhang zwischen der sog. reproduktiven Achse und dem Fettgewebe gibt, ist schon seit vielen Jahren bekannt. Ein Mädchen kann erst schwanger werden, wenn ausreichend Fettgewebe sowohl für die Mutter als auch das Ungeborene Kind zur Verfügung steht [59]. Die molekularen Prozesse, die beide Systeme miteinander verknüpfen, sind zum großen Teil noch immer ungeklärt. Adrenale Androgene scheinen wichtige Mediatoren zwischen dem Fettgewebe und der Pubertätsentwicklung zu sein. Ob jedoch die Adrenarche die Pubertätsentwicklung maßgeblich mit beeinflusst, wird kontrovers diskutiert [19]. In einer Studie wurden schlanke und adipöse Mädchen während der Pubertätsentwicklung (Tanner-Stadien 1 3) auf das Vorliegen einer Hyperandrogenämie untersucht [60]. Bei adipösen Mädchen zeigten sich 2- bis 9-fach höhere Testosteronspiegel und 3-fach höhere Insulinspiegel als bei den normalgewichtigen Jugendlichen. Eine peripubertäre Adipositas scheint also mit einer Hyperandrogenämie und einer Hyperinsulinämie während der Pubertät einherzugehen. Während der Nacht steigen die Progesteron- und Testosteronspiegel bei pubertären Mädchen (Tanner-Stadien 1 3) an, am ausgeprägtesten ist dieser Effekt bei adipösen Mädchen [60]. Die aktuelle Datenlage weist also auf erhöhte Androgenspiegel bei adipösen Kindern und Jugendlichen hin, die gemeinsam mit erhöhten Insulinspiegeln bei beiden Geschlechtern zu einer früheren Pubertätsentwicklung beitragen könnten. Die genetische Varianz könnte auch Auswirkungen auf den Zusammenhang zwischen Wachstum und Pubertätsentwicklung haben. Variationen im sog. LIN28B-Gen scheinen den Pubertätsbeginn zu beeinflussen. Bestimmte Veränderungen in diesem Gen führen bei Mädchen zu einer früheren Brustentwicklung, bei Jungen zu einem früheren Stimmbruch und einer früheren Schamhaarentwicklung [21, 23]. Außerdem zeigte sich, dass der pubertäre Wachstumsschub früh erreicht wird und dies zu einer kleinen Endgröße führt. Diese Daten sprechen also dafür, dass genetische Faktoren eine große Rolle bei der Regulation des Wachstums und der Pubertätsentwicklung spielen. Sie sind vielleicht sogar wichtiger als Umwelteinflüsse. Eigenschaften wie ein niedriges Geburtsgewicht, eine frühe Gewichtszunahme, ein junges Menarchealter und eine relative kleine Endgröße finden sich häufig von Generation zu Generation immer wiederkehrend bei weiblichen Familienmitgliedern unterschiedlicher Generationen. Die Vererbbarkeit zeigt sich gerade beim Menarchealter [55, 61, 62, 63]. Außerdem finden sich bei Zwillingen sehr ähnliche Pubertätsverläufe, was ebenfalls dafür spricht, dass diese maßgeblich genetisch determiniert sind [64]. Ein großes Problem der in diesem Beitrag zitierten klinischen Studien (s. Abschnitte über geschlechtsspezifische Unterschiede) ist, dass meist nur Kinder und Jugendliche im Verlauf Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

5 Leitthema ihres Heranwachsens und ihrer Pubertät untersucht werden und es keine Informationen zur Pubertätsentwicklung und zum Me narchealter der Eltern und Geschwister gibt. Das bedeutet, dass eine zentrale Wirkgröße gar nicht analysiert wurde und dass diese Daten in zukünftigen Studien unbedingt mit erhoben werden müssen. Sonst könnten sich große Interpretationsfehler ergeben. Bisher konnten allerdings keine Gene identifiziert werden, die als sog. Pubertätsgene bezeichnet werden könnten. Man fand lediglich, dass Veränderungen im Chromosom 2 mit einem späten Pubertätsbeginn assoziiert sind. Möglicherweise befindet sich in dem betroffenen Chromosomenbereich eine Innere Uhr, die den Pubertätsbeginn maßgeblich mit beeinflusst [65]. In Metaanalysen der Genome wide association studies fanden sich Hinweise darauf, dass folgende Gene mit einem früheren Menarchealter assoziiert zu sein scheinen: TMEM38B, FKTN, FSD1L, TAL2, ZNF462 und LIN28B [23, 66]. Es fanden sich 11 genetische Variationen, die mit einem erhöhten BMI assoziiert waren, 5 von diesen zeigten einen Zusammenhang zu einem früheren Menarchealter [45]. Dies sind Hinweise darauf, dass genetische Varianten den BMI und die Pubertätsentwicklung beeinflussen. Ein weiterer wichtiger Faktor für den Pubertätsbeginn und ihren Verlauf ist das Zusammenspiel zwischen Hormonen und Peptiden aus dem Verdauungstrakt, dem Fettgewebe und dem zentralen Nervensystem. Einige von diesen Peptiden können die gonadotrope Achse modulieren. So führt ein Mangel an diesen Peptiden zu einem verspäteten Pubertätsbeginn oder einem langsameren Voranschreiten der Pubertät. Studien in unterschiedlichen Spezies weisen darauf hin, dass Leptin hier eine wichtige Rolle spielt [12]. In Leptin-defizienten Mäusen kann eine Pubertät nur durch die Gabe kleiner Mengen an Leptin initiiert werden, die die hypothalamische und hypophysäre Gonadotropinsekretion stimulieren [11]. Eine Studie an Ratten kam zu dem Ergebnis, dass Veränderungen in der postnatalen Fütterungsphase Effekte auf die Leptin- und Kisspeptin-mRNA-Expression haben. Kisspeptin gilt als ein Hauptregulator der Pubertät [67]. Neueste Erkenntnisse gehen aber eher davon aus, dass Leptin eine permissive Rolle einnimmt und nicht das Hauptsignal für die Induktion der Pubertät ist. Auch andere Faktoren scheinen den Energiehaushalt, das reproduktive System und die Pubertätsentwicklung zu beeinflussen. Besonders zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang das Adiponektin und Agouti-related peptide [4, 5, 7, 58]. Ghrelin ist ein orexigenes und wachstumsförderndes Peptid, das im Gastrointestinaltrakt produziert wird. Ghrelin und andere Verdauungspeptide scheinen eine Vermittlerrolle zwischen Energiehomöostase und Sexualentwicklung einzunehmen [59, 68, 69, 70]. In den letzten Jahren wurde die Frage aufgeworfen, ob endocrine-disrupting chemicals (EDCs) die Pubertätsentwicklung beeinflussen könnten. Wie Studien in unterschiedlichen Ländern zeigen, scheinen EDCs tatsächlich Einfluss auf den Beginn der Pubertät zu haben [71]. In diesem Zusammenhang konnte auch ein starker Migrationseffekt nachgewiesen werden, was auch darauf schließen lässt, dass Umweltkomponenten hier wirksam sind [72]. Die Datenlage beim Menschen ist aber aktuell noch nicht ausreichend, um weite Schlüsse ziehen zu können. Das Problem sind die vielen unterschiedlichen EDCs, die heterogenen Effekte und die Schwierigkeit, fetale und neonatale Prozesse ausreichend zu evaluieren. EDCs können die Pubertätsentwicklung und ihren Verlauf über komplexe und bisher unklare Mechanismen beeinflussen. Neue Konzepte unterstützen sogar die Hypothese, dass sie mit einem veränderten Energiehaushalt und Adipositas assoziiert sind [73]. Das frühe Wachstum und die damit im Zusammenhang stehenden Langzeitmechanismen können das späteres Wachstum und die Entwicklung beeinflussen. Mädchen, die als small for gestational age geboren wurden, erleben ihre Menarche durchschnittlich 5 Monate früher als Mädchen mit durchschnittlicher Geburtsgröße. Eine Geburtslänge, die 1 SDS (2 cm) unter der Durchschnittsgröße liegt, ist bei beiden Geschlechtern mit einer früher beginnenden größten Wachstumsgeschwindigkeit assoziiert (um 1,3 Monate; [74, 75, 76]). Vor allem eine frühe und ausgeprägte Gewichtszunahme während der Kleinkindphase erhöht deutlich das Risiko, mit 5 und 8 Jahren übergewichtig oder adipös zu sein (Avon Longitudinal Study of Parents and Children; [77]). Es wurden bei Kindern, die eine frühe Gewichtszunahme zeigten, eine gesteigerte Insulinresistenzrate, eine ausgeprägtere Adrenarche und reduzierte SHBG-Spiegel, gefunden. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass die bei adipösen Kindern und Jugendlichen erhöhten IGF-1- und Androgenspiegel die Aktivität des Enzyms Aromatase beeinflussen. In der Folge erhöhen sich die Sexualsteroidkonzentrationen und der SHBG-Spiegel sinkt. Dies könnte dann wiederum zu einer gesteigerten Aktivierung des GnRH-Pulsgenerators führen [19]. Auch initiieren die bei adipösen Kindern erhöhten Leptinspiegel die LH-Pulsatilität [24]. Ein Hauptrisikofaktor für eine Adipositas im Kindesalter und eine frühe Menarche bei Mädchen scheint also eine ausgeprägte Gewichtszunahme während des Kleinkindalters zu sein [15, 78]. Die dieser Beobachtung zugrunde liegenden Mechanismen bleiben allerdings bis heute unklar; ein wichtiger Spieler könnte hier das IGF-1 sein. Psychologische Aspekte und Folgen einer Adipositas und frühen Pubertätsentwicklung Das frühe Einsetzen der Pubertät ist für viele Mädchen und Jungen eine starke psychische Belastung. Oft führt eine frühe Entwicklung der Brust und oder Schambehaarung zu Hänseleien durch Gleichaltrige. Hiervon sind vor allem adipöse Jungen, die unter einer ausgeprägten Lipogynäkomastie leiden, betroffen. Eine Studie aus Boston beschreibt die negativen Auswirkungen einer Lipogynäkomastie auf die Lebensqualität sowie das Selbstwertgefühl, die physischen Symptome und die Folgen für das Essverhalten der Jugendlichen. Die Befunde waren sogar unabhängig vom BMI [79]. Häufig sind Essstörungen eine Ursache der Adipositas. Erkrankungen, wie z. B. das Binge Eating, führen zu einer ausgeprägten Einschränkung der Lebensqualität, einem niedrigen Selbstwertgefühl und häufigen Problemen mit der sozialen Interaktion und somit zu Einsamkeit [80]. Diese Ergebnisse entstammen Studien, die entweder die psy 508 Bundesgesundheitsblatt - Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz

6 chologischen Aspekte der frühen Pubertätsentwicklung oder aber die der Adipositas untersuchen, selten jedoch die beider. Zu den möglichen Spätfolgen einer Adipositas und einer frühen Pubertätsentwicklung zählt ein erhöhtes Krebsrisiko im Erwachsenenalter [81]. So gilt eine frühe Menarche z. B. als Risikofaktor für die Entwicklung von Brustkrebs [82, 83]. Ein weiteres Problem ist, dass Mädchen mit früh einsetzender Pubertät schneller Erwachsen werden müssen und früher sexuell aktiv sind, jedoch noch ein kindliches Verhalten zeigen. Ob es auch negative Auswirkungen auf die Fertilität gibt, ist aktuell unklar. Adipositas während der Pubertät führt bei Mädchen häufig zu einer Hyperandroge nämie und einem deutlich erhöhten Risiko, ein polyzystisches Ovarsyndrom zu entwickeln [60]. Eine Insulinresistenz und Hyperinsulinämie führen wiederum zu Hormonveränderungen und beeinflussen den Pubertätsverlauf. Bei Bestehen einer kindlichen Adipositas kann sich bereits im Jugendalter und in der Pubertät eine Vielzahl metabolischer und kardiovaskulärer Komplikationen entwickeln. Zu nennen sind hier z. B. das metabolische Syndrom mit einer Insulinresistenz, einer gestörten Glukosetoleranz, einer Hypertriglyzeridämie und einem arteriellen Hypertonus [26]. Das Vorliegen einer Adipositas und frühen Pubertätsentwicklung führt also zu diversen psychosozialen und physischen Problemen, die die Lebensqualität und die Lebenserwartung der betroffenen Jugendlichen negativ beeinflussen können. Fazit Studien haben gezeigt, dass ein deutlicher Zusammenhang zwischen dem Erreichen eines kritischen Körpergewichtes und dem Pubertätsbeginn und Pubertätsverlauf besteht. Zudem führt eine ausgeprägte Gewichtszunahme während der Kindheit, im frühen Kleinkindalter und schon während der Fetal periode zu einem früheren Menarche alter, einem früheren pubertären Wachstumsschub, einer zeitigeren Brustentwicklung bei Mädchen, einer früheren Schamhaarentwicklung bei beiden Geschlechtern sowie zu einem größeren Hodenvolumen bei Jungen. Dieser frühere Beginn der Pubertät könnte durch Faktoren vermittelt werden, die im direkten Zusammenhang mit dem Fettgewebe stehen (wie z. B. Adipozytokine), oder alternativ ein indirektes Ergebnis der Wirkung von genetischen Faktoren und/oder Umwelteinflüssen (wie z. B. EDCs oder auch das soziale Umfeld) sein. Von einem evolutorischen Gesichtspunkt aus betrachtet, scheint ein früherer Pubertätsbeginn mit dem Vorteil einer frühen reproduktiven Kompetenz assoziiert zu sein. Das Gegenteil ist jedoch der Fall, er scheint psychosozial sogar von dramatischem Nachteil zu sein und führt zudem zu negativen Effekten auf das reproduktive System sowie auf die kardiovaskuläre und metabolische Gesundheit [14, 19, 73]. Aufgrund der inkonsistenten Datenlage zum Zusammenhang zwischen Adipositas und Pubertätsentwicklung wäre es angezeigt, zu diesem Thema weitere interdisziplinär angelegte Studien zu initiieren, die alle entsprechenden Wirkgrößen in Betracht ziehen. Erst dann ließe sich die im Titel des vorliegenden Beitrages formulierte Frage adäquat beantworten. Hinweise zur Literaturrecherche PubMed wurde systemisch durchsucht für Artikel in englischer und deutscher Sprache bis zu Beginn des Jahres Schwerpunkt wurde auf Artikel aus den letzten 10 Jahren gelegt. Folgende Suchbegriffe wurden eingegeben: puberty and obesity, body mass index, peak height ve locity, menarche, pubic hair stage, puberty, secular trend, boys, girls. Die Referenzen der Artikel wurden ebenfalls analysiert. Die Daten und Zusammenfassungen wurden sorgfältig durch die Autoren evaluiert. Korrespondenzadresse Prof. Dr. W. Kiess Department für Frauen- und Kindermedizin und Zentrum für Pädiatrische Forschung, Klinik für Kinder und Jugendliche, Universitätsklinikum Leipzig Liebigstr. 20a, Leipzig Danksagung. Die Arbeit der Autoren wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (KFO-152, A.K. und W.K. und R.P.) und der Europäischen Kommission ( PIONEER, W.K.) unterstützt. Die Arbeit wurde weiterhin durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF), Kompetenznetz Adipositas, Konsortium LARGE und IFB Adipositaserkrankungen der Universität Leipzig, gefördert. W.K. und A.K. werden außerdem durch das 7. Rahmenprogramm der EU- Kommission, Beta-Judo-Konsortium, gefördert. Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt für sich und seine Koautoren an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. 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