Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der Aknetherapie

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1 Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der Aknetherapie Prof. Dr. med. Claudia Borelli Einheit für Ästhetische Dermatologie und Laser, Universitätshautklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen, Liebermeisterstr. 25, Tübingen VNR: BAK/FB/2016/351 Gültigkeitsdauer: Einleitung Mitesser, Pusteln und Pickel sind die typischen Erscheinungsformen der Akne, die durch eine Erkrankung des Talgdrüsenapparates und der Haarfollikel entstehen. Da es sich bei der Akne um eine der häufigsten Erkrankungen der Haut handelt [1, 2], ist ein Großteil der Bevölkerung im Laufe seines Lebens davon betroffen. Besonders häufig betrifft die Akne dabei Jugendliche, die mit Beginn der Pubertät [3] und der Umstellung der Hormone das typische Bild der Akne auf Gesicht, Dekolleté und Rücken zeigen. Da die Hautprobleme meist unter dem Einfluss männlicher Hormone entstehen, sind männliche Jugendliche häufiger [4] und schwerer betroffen als weibliche Jugendliche [5]. Dennoch ist die Akne nicht nur ein Problem in der Pubertät, sondern betrifft auch zahlreiche Erwachsene. So bleibt bei etwa 20 % der Betroffenen die Akne über das 25. Lebensjahr hinaus bestehen (persistierende Akne) oder tritt nach der Pubertät im Erwachsenenalter erneut auf (Spätbeginn-Akne) [4]. In seltenen Fällen tritt die Akne aber auch erstmalig im Erwachsenenalter (Acne tarda) auf [5], wobei Frauen (14 % bis 54 %) [6] häufiger von dieser Form der Akne betroffen sind als Männer (34 % bis 40 %) [5]. Je nach Schweregrad und Ausbreitung der Akne kann diese zu einer schweren, nicht zu unterschätzenden psychischen Belastung für die Betroffenen führen. Insbesondere ausgedehnte Hautveränderungen auf Gesicht und Oberkörper können soziale, psychische und emotionale Probleme zur Folge haben [7, 8]. Eine langfristige bedarfsgerechte Therapie der Akne sollte daher, insbesondere bei schweren Verlaufsformen, im Vordergrund stehen. Eine Beratung kann den Patienten in seiner Therapie unterstützen und motivieren. Insbesondere sollte dabei die Beratung hinsichtlich ergänzender Dermokosmetika nicht außer Acht gelassen werden, um dem Patienten durch ein optimales Behandlungskonzept zu einer Verbesserung der Beschwerdesymptomatik und einem besseren Hautgefühl zu verhelfen. In der vorliegenden Arbeit werden die verschiedenen Vorgänge erläutert, die zur Entstehung der Akne beitragen, wobei ein besonderer Fokus auf den Einfluss der mikro biellen Besiedelung der Haut gelegt wird. Ferner werden die verschiedenen Behandlungsmöglichkeiten vorgestellt, die zur Behandlung der Akne zur Verfügung stehen. 2. Aknepathogenese Die Akne ist eine Erkrankung der Haar-Talgdrüsen-Einheit, also des Talgdrüsenapparates und des Haarfollikels [9]. Dabei entstehen die typischen Symptome der Akne (Akneläsionen) durch ein Zusammenspiel verschiedener Faktoren, die sich wechselseitig beeinflussen (vgl. Abbildung 1): Durch eine erhöhte Aktivität der Talgdrüsen wird vermehrt Talg produziert (Seborrhö). Dieser kann aufgrund einer Verhornungsstörung der Talgdrüsenausgänge (follikuläre Hyperkeratose im Haarfollikel) nicht mehr ausreichend nach außen an die Hautoberfläche befördert werden. Dadurch verändert sich das Milieu in den Talgdrüsen und es werden optimale Wachstumsbedingungen für Mikroorganismen geschaffen, die in geringer Anzahl zur Standardflora der Haut gehören. Das vermehrte Wachstum der Bakterien führt zu Entzündungsreaktionen, die den Talgdrüsenfollikel schädigen [10, 11]. Dadurch entstehen zunächst kleine Mitesser (Komedonen), die sich jedoch im weiteren Verlauf bis hin zu ausgereiften zystischen Abszessen und Fisteln entwickeln können, die eine systemische Entzündungsreaktion hervorrufen können [12]. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 1

2 Aknepatienten keinen erhöhten Androgenspiegel aufweisen, wird vermutet, dass Talgdrüsenzellen in Körperregionen mit Akne eine höhere Rezeptorempfindlichkeit für Androgene aufweisen als Talgdrüsenzellen anderer Körperregionen [18]. Aber auch erhöhte Androgenspiegel können für eine Seborrhö ursächlich sein. Die Symptome der Akne entstehen durch ein Wechselspiel folgender Faktoren: Vermehrte Talgproduktion Verhornungsstörung der Talgdrüsenausgänge Bakterielle Besiedelung der Talgdrüsen Entzündungsfaktoren Abbildung 1: Multifaktorielle Entstehung der Akne im Talgdrüsenfollikel; modifiziert nach [16]. 2.1 Seborrhö / Hormone Talgdrüsen finden sich überall auf der Haut, wobei sich die größten in der Haut von Gesicht und oberem Rumpf befinden [14]. Die wichtigste Funktion der Talgdrüsen ist die Ausscheidung von Talg, eine Mischung aus Lipiden, die über einen Ausführgang der Haarfollikel an die Hautoberfläche geführt wird. Die übermäßige Produktion von Talg auch Seborrhö genannt gehört zu den wichtigsten Voraussetzungen, die zur Entstehung der Akne beitragen [15]. Die gesteigerte Talgproduktion bietet hierbei nicht nur einen guten Nährboden für die bakterielle Besiedelung, sondern führt auch zu einer Veränderung der Lipidzusammensetzung des Talgs. So werden vermehrt entzündungsfördernde Lipide freigesetzt, die entscheidend an der Entstehung entzündlicher Akneläsionen beteiligt sind [16]. Zwar leiden nicht alle Menschen mit Seborrhö unter Akne, jedoch tritt eine Seborrhö bei Aknepatienten regelhaft auf [14]. Männliche Sexualhormone (Androgene) regulieren die Größe und Funktion der Talgdrüse, indem sie an die dort zahlreich vorhanden Androgenrezeptoren binden und so direkt oder indirekt eine Vergrößerung der Talgdrüsen und eine vermehrte Talgproduktion bewirken [14, 17]. Da die meisten 2.2 Follikuläre Hyperkeratose In gesunden Haarfollikeln besteht ein Gleichgewicht zwischen nachwachsenden und sich ablösenden Hornzellen, die mit dem Talg nach außen befördert werden. Bei Akne ist dieses Gleichgewicht jedoch nicht mehr vorhanden. Es werden vermehrt Zellen in den betroffenen Haarfollikeln gebildet, die sich darüber hinaus auch deutlich schlechter ablösen. Dadurch kommt es zu einem Verschluss der Talgdrüsenfollikel und abgestorbene Hornzellen können nicht mehr mit dem Talg nach außen transportiert werden. In der Folge entstehen dadurch zunächst nicht sichtbare Mikrokomedonen und schließlich sichtbare Komedonen [12]. Die Ursachen der follikulären Hyperkeratose sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt. Als mögliche Faktoren werden Veränderungen der Lipidzusammensetzung des Talgs, bakterielle Stoffwechselprodukte und entzündungsfördernde Stoffe diskutiert [19, 20]. Darüber hinaus könnte auch ein follikulärer Linolsäuremangel verantwortlich sein, der durch die gesteigerte Talgproduktion oder eine generelle Fehlernährung hervorgerufen wird [21]. 2.3 Mikrobielle Besiedelung Auf der Haut befinden sich natürlicherweise Bakterien, die zusammen das sogenannte Mikrobiota der Haut bilden. Dazu gehören neben Staphylococcus aureus und Malassezia spp. insbesondere Propionibacteria-Arten [22]. Propionibakterien finden sich jedoch nicht nur auf der Haut, sondern dominieren mit einem Anteil von 20 % bis 70 % die Standardflora in den Talgdrüsenfollikeln [23]. Wie sich die Gemeinschaft der Bakterien genau zusammensetzt, hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise der Lipidzusammensetzung der Haut, dem ph-wert, dem Schweiß und der Talgproduktion. Diese Faktoren haben daher über ihren Einfluss auf das Mikrobiota auch einen indirekten Einfluss auf die Entstehung bestimmter dermatologischer Erkrankungen [24]. So führt etwa eine gesteigerte Talgproduktion zu einer vermehrten Freisetzung von fettigem Talg, was wiederum das Wachstum der fettliebenden P. acnes fördert. Die gesteigerte Vermehrung und der damit einhergehende gesteigerte Stoffwechsel von P. acnes führt über entzündungsfördernde Stoffwechselprodukte und immunologische Wechselwirkungen zu Komedonen und fördert die Entstehung von Akneläsionen [23, 25]. 2

3 Ausbildung von Biofilmen P. acnes besitzt die Fähigkeit, einen schützenden Biofilm auszubilden [26-28], was maßgeblich zu seiner Pathogenität beiträgt [29] und möglicherweise fehlende Behandlungserfolge bei der Therapie der Akne erklärt [30]. Biofilme entstehen durch die Einbettung von verschiedenen mikrobiellen Organismen hauptsächlich Bakterien in eine extrapolymere Substanz (EPS). Die EPS besteht vorwiegend aus Polysacchariden, Proteinen sowie Lipiden und wird von den Mikroorganismen selbst synthetisiert und freigesetzt, wodurch eine schützende Schicht entsteht und gleichzeitig der Biofilm fest an einer Oberfläche verankert wird [31]. Die Biofilmentstehung erfolgt in mehreren Schritten, die im Folgenden erläutert werden [31] (vgl. Abbildung 2): 1. Initiale reversible Oberflächenhaftung: Freischwimmende Bakterien heften sich an die Oberfläche an. 2. Permanente Oberflächenhaftung: Während sich die Bakterien vermehren, heften sie sich immer fester an die Oberfläche an und werden sessil. Durch die Kommunikation der Bakterien untereinander, auch Quorum Sensing genannt, kommt es zu einer Änderung der Expressionsmuster der Bakterien [32]. 3. Bildung des initialen Biofilms: Durch die Aktivierung bestimmter Gene beginnen die Bakterien, die umhüllende EPS abzusondern, wodurch eine schützende Matrix entsteht. Kleine bakterielle Kolonien bilden dadurch den initialen Biofilm. 4. Reifung des Biofilms: Durch Vermehrung der Bakterien wächst und vergrößert sich der Biofilm, zunächst flächig, dann in die Höhe. Voll ausgereifte Biofilme stoßen suspendierte Bakterien, Mikrokolonien und Biofilm-Fragmente ab, die dann an anderen Stellen anhaften und erneut einen Biofilm ausbilden. 4 - Détachement 4. Ablösen und Rekolonisierung 1. Erhöhte Besiedelung mit P. acnes 3. Kolonisierung und Strukturierung 2. Anhaftung Innere Wand des Haartalgdrüsenfollikels Mikrokolonien BIOFILM = P. acnes + extrapolymere Matrix (EPS) Abbildung 2: Entstehung eines Biofilms. Diesem Schema folgt auch die Biofilmentstehung von P. acnes in den follikulären Talgdrüsen, die mit zahlreichen pathophysiologischen Konsequenzen einhergeht. So kommt es neben der erleichterten Adhäsion von P. acnes und der damit einhergehenden Koloniebildung auch zu einer vermehrten Adhäsion von Keratinozyten in den Talgdrüsenfollikeln, wodurch die Entstehung von Mikrokomedonen gefördert wird [29]. Darüber hinaus schützt der Biofilm die Bakterien vor antimikrobiellen Substanzen und ist damit maßgeblich an der Entstehung von Antibiotikaresistenzen beteiligt [29, 33], welche häufig bei Aknepatienten zu finden sind [34]. Biopsie- Untersuchungen von Akneläsionen konnten zeigen, dass P. acnes-biofilme signfikant häufiger in den Talgdrüsenfollikeln bei Akne zu finden sind als bei vergleichbaren Kontrollen [13]. Das Konzept der Biofilmbildung von P. acnes bietet daher neue Ansätze in der Therapie der Akne, insbesondere in Hinblick auf steigende Antibiotikaresistenzen. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 3

4 2.4 Immunologische Prozesse und Entzündungen Entzündliche Läsionen gehören bei vielen Aknepatienten zum typischen klinischen Bild. Lange Zeit wurden die entzündlichen Prozesse als eine Folge der anderen pathogenen Faktoren (Seborrhö, follikuläre Hyperkeratose, mikrobielle Besiedelung) angesehen, insbesondere als Folge biochemischer und immunologischer Wechselwirkungen mit bakteriellen Stoffwechselprodukten [35]. Neuere Befunde weisen jedoch darauf hin, dass bei Aknepatienten eine präklinische perifollikuläre Entzündungsbereitschaft besteht [36]. Auch die Neigung, Narben in Verbindung mit Akne auszubilden, scheint mit der Entzündungsreaktion zusammenzuhängen [37]. 2.5 Sekundäre Faktoren In vielen Fällen scheint der Entwicklung der Akne eine erbliche Vorbelastung vorauszugehen. Mehrheitlich beziehen sich die Untersuchungen auf Zwillingsstudien, in denen ein obligates Auftreten der Akne bei homozygoten Zwillingen [38] und eine auffällige Häufung bei heterozygoten Zwillingen [39] nachgewiesen werden konnte. Darüber hinaus scheint es eine genetische Komponente zu geben, die das Ausmaß der Talgsekretion bestimmt. Auch der Schweregrad der Akne sowie die Lokalisation der Akne scheinen genetisch determiniert [12]. die Ernährung eine modulierende Wirkung auf die Akne hat, insbesondere da Akne deutlich häufiger die westliche Bevölkerung als Völker mit ursprünglichen Lebensgewohnheiten betrifft [44]. So korreliert Akne mit Ernährungsgewohnheiten, die Hyperglykämie fördern, aus vielen insulinotrophen Milchprodukten und pro-inflammatorischen Omega-6-Fettsäuren sowie zu wenig Omega-3-Fettsäuren bestehen [45-47]. Es wird vermutet, dass diese Ernährungsgewohnheiten unter anderem Wachstumsfaktoren fördern, die sowohl die Seborrhö als auch die follikuläre Hyperkeratose begünstigen [44, 48]. Ebenso konnten Studien eine Korrelation von Akne mit erhöhtem BMI sowie Insulinresistenz bestätigen [45]. Vitamin B12 scheint durch die Aktivierung von Porphyrin ebenfalls die Aknepathogenese zu begünstigen [49]. Lange Zeit wurde auch den Kosmetika eine komedogene Wirkung zugeschrieben. Zwar besitzen einige Kosmetika aufgrund ihrer Zusammensetzung eine aknefördernde Wirkung [50], jedoch scheint eine Vielzahl der Hautläsionen vordergründig auf eine unangemessene Anwendung oder andere Hauterkrankungen zurückzugehen [51]. Spezielle geeignete Dermokosmetika zur Reinigung und Pflege, die auf die Bedürfnisse der zu Akne neigenden Haut abgestimmt sind, können ganz im Gegenteil dazu beitragen, die entzündlichen Läsionen bei Akne zu reduzieren und die Pharmakotherapie so sinnvoll unterstützen [52]. Ferner scheinen verschiedene Umweltfaktoren und Lebensgewohnheiten den Verlauf der Akne zu beeinflussen. Insbesondere Stress scheint dabei eine modulierende Wirkung zu haben [40]. Stress führt zu einer vermehrten Produktion von Kortisol und Androgenen in der Nebenniere, wodurch die Talgproduktion verstärkt wird. Stresshormone werden jedoch auch direkt in der Haut produziert und wirken dort ebenfalls modulierend auf die Talgproduktion [41]. Ein negativer Einfluss von Nikotinkonsum auf den Schweregrad der Akne wird zwar angenommen, konnte aber bisher nicht eindeutig belegt werden [42, 43]. Darüber hinaus gibt es Hinweise, dass auch Sekundäre Faktoren, die begünstigend auf die Entstehung der Akne wirken: Akne in der Familiengeschichte Stress Bestimmte Ernährungsgewohnheiten (hoher glykämischer Index, milch- und zucker haltige Lebensmittel sowie Lebensmittel mit viel Omega-6- Fettsäuren und Vitamin B12) Übergewicht Insulinresistenz 3. Klinisches Bild Etwa 60 % der Patienten leiden unter einer milden sogenannten Acne vulgaris, die mit wenigen Komedonen, Papeln (kleine Knötchen) und Pusteln einhergeht und nicht zwingend einer ärztlichen Behandlung bedarf. Bei den restlichen 40 % der Aknepatienten ist der Krankheitsverlauf schwer, akut bis chronisch, verläuft wellenartig oder dramatisch und kann rasch zur Vernarbung führen [53]. Hautläsionen im Gesicht zeigen häufig ein typisches Verteilungsmuster: Läsionen der Pubertätsakne verteilen sich vorwiegend auf Stirn, Nase und Kinn (T-Zone), wohingegen die Läsionen der Acne tarda vorwiegend an Wangen, um den Mund, am Kinn und seitlichen Kieferrand (U-Form) zu finden sind [54]. Die gewöhnliche Akne (Acne vulgaris) ist durch verschiedene Primäreffloreszenzen gekennzeichnet, wobei fließende Übergange zwischen den typischen Verlaufsformen vorhanden sein können (vgl. Tabelle 1). 4

5 Tabelle 1: Typische Verlaufsformen der Acne vulgaris. Acne comedonica Acne papulopustulosa Acne conglobata oder nodöse Akne Läsionen Offene und geschlossene Komedonen (Anteil entzündlicher Läsionen < 5 %) Komedonen, Papeln und Pusteln, selten kleine Knötchen (Anteil entzündlicher Läsionen > 5 %) Schmerzhafte Knoten und tiefe Abszesse Lokalisation Gesicht: vorzugsweise Stirn-, Nasen- und Kinnbereich Gesicht: vorzugsweise an Kinn, seitlichem Unterkiefer rand und Hals Gesicht, aber auch Rücken Narbenbildung Keine Möglich Bildung charakteristischer Akne narben 4. Therapie der Akne Akne ist eine chronische Erkrankung und bedarf daher einer konsequenten und dauerhaften Therapie, die auf eine Reduktion der Talgsekretion und des Bakterienwachstums sowie auf die Beseitigung der Verhornungsstörung in den Ausführgängen der Talgdrüsenfollikel und der Inflammation abzielt [52]. Zur Behandlung der Akne stehen prinzipiell topische und systemische Therapien zur Verfügung, deren Einsatz sich am Schweregrad der Akne orientiert [55]. Ferner können Dermokosmetika bei leichter Akne als Monotherapie oder auch bei schwererer Akne in Ergänzung zur medikamentösen Therapie eingesetzt werden [56]. Zur Therapie milder bis moderater Akne haben sich in den meisten Fällen topische Therapeutika als Mono- oder Kombinationstherapie als ausreichend erwiesen. Zur Behandlung der moderaten bis schweren Akne werden hingegen üblicher weise Kombinationen aus topischer und systemischer Therapie empfohlen. Diese können bei milder, aber langanhaltender Verlaufsform der Narbenbildung entgegenwirken und sind daher eine Alternative bei Versagen der topischen Therapie [57, 58]. Generell haben sich retinoidbasierte Kombinationstherapeutika aufgrund der multifaktoriellen Pathogenese der Akne besonders bewährt [59]. Ziele der medikamentösen Aknetherapie: Reduktion der Talgproduktion Beseitigung der Verhornungsstörung Verminderung des Bakterienwachstums Rückgang der Entzündungen Verhinderung von Narben 4.1. Topische Therapie Zur topischen Aknetherapie stehen verschiedene Präparate zur Verfügung, jedoch empfiehlt sich eine Kombination verschiedener topischer Präparate, da keines einzeln eine Wirksamkeit gegen alle ätiologischen Faktoren der Aknepathogenese aufweist [57]. Mikrokomedonen spielen für die Aknepathogenese eine entscheidende Rolle, weshalb topische Retinoide (Adapalen > Isotretinoin, Tretinoin) als Erstlinien-Therapie empfohlen werden [59, 60]. Retinoide sind komedolytisch und antikomedogen sowie antiinflammatorisch (Adapalen > Tretinoin > Isotretinoin) wirksam. Retinaldehyd verfügt neben einer antikomedogenen Wirkung zudem über antimikrobielle Wirkung u. a. auf P. acnes. Retinoide sollten während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden, da durch Resorption bei großflächiger kontinuierlicher Anwendung teratogene Spiegel erreicht Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 5

6 werden können. Eine erhöhte UV-Empfindlichkeit ist bei einer Therapie mit Isotretinoin und Tretinoin möglich. Insofern ist die Empfehlung einer UV-Lichtschutz-Creme mit einem sehr hohen Lichtschutzfaktor bei Sonnenexposition notwendig. Weitere topisch eingesetzte Wirkstoffe sind Azelainsäure und Benzoylperoxid (BPO), die beide über eine antiinflammatorische Wirksamkeit verfügen. Azelainsäure weist zusätzlich komedolytische, antikomedogene und antimikrobielle Eigenschaften auf [61]. Topische Antibiotika wirken ebenfalls antiinflammatorisch und führen über ihre antibakterielle Wirkung zu einer Reduktion der Talgdrüsenfollikel-Kolonisation mit P. acnes. Sie werden jedoch nicht als Monotherapie empfohlen und sind vor dem Hintergrund steigender Resistenzentwicklung im Einsatz gegen die Akne kritisch zu sehen [59, 60] Systemische Therapie Die moderate bis schwere Akne wird üblicherweise mit einer systemischen Therapie behandelt. Jedoch kann eine systemische Therapie auch bei milden bis moderaten Akneformen in Betracht gezogen werden, wenn die Akne mit Narbenbildung und psychosozialen Einschränkungen einhergeht [62]. Auch ein unzureichendes Ansprechen auf eine topische Therapie stellt eine Indikation dar. Orale Antibiotika waren die erste Wahl der systemischen Therapie, da sie über eine gute antibakterielle und antiinflammatorische Wirksamkeit verfügen. Basierend auf der Wirksamkeit und Sicherheit sowie der Häufigkeit von Erythromycin-Resistenzen (auch von P. acnes) werden derzeit Cycline (Doxycyclin, Lymecyclin > Minocyclin, Tetracyclin) als erste Wahl in der systemischen Antibiotikatherapie empfohlen [57, 60, 62]. Die Anwendung sollte auch hier nicht als Monotherapie erfolgen, sondern in Kombination mit topischen Retinoiden, BPO, Azelainsäure oder dualen Fixkombinationen [62]. Allerdings ist der Einsatz von Antibiotika in der Aknetherapie vor dem Hintergrund steigender Resistenzentwicklung grundsätzlich kritisch zu sehen [60]. Das Retinoid Isotretinoin ist auch als systemisches Therapeutikum zur oralen Einnahme verfügbar und stellt das derzeit wirksamste systemische Aknetherapeutikum sozusagen den Goldstandard dar. Isotretinoin kann dosisabhängig zu Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten führen, die jedoch beim Niedrigdosis-Einsatz von Isotretinoin (< 0,25 mg/kg Körpergewicht) in deutlich geringerem Maße vorkommen [63]. Isotretoin ist teratogen und darf insofern nur nach entsprechenden Vorsichtmaßnahmen (u. a. sichere Kontrazeption und keine Weitergabe des Medikaments an Dritte) eingesetzt werden [62]. Hinweise zum Einsatz medikamentöser Therapien: Den Einsatz von Antibiotika möglichst vermeiden! Retinoide sind teratogen und in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert! Topisches Isotretinoin und Tretinoin können die Sonnenempfindlichkeit erhöhen. Es sollte daher auf einen ausreichenden Sonnenschutz geachtet werden! Niedrigdosis-Einsatz von oralem Isotretinoin, um Nebenwirkungen an Haut und Schleimhäuten zu vermeiden! 4.3. Sonstige Induktionstherapien Begleitende Maßnahmen können die topische und systemische Therapie sinnvoll unterstützen und zu einer schnelleren Verbesserung der Symptomatik beitragen. Sie werden ergänzend bzw. alternativ eingesetzt, wenn die Ergebnisse einer topischen Therapie nicht ausreichend sind oder eine systemische Therapie nicht indiziert bzw. vonseiten des Patienten nicht gewünscht wird. Als begleitende Maßnahmen eignen sich unter anderem Chemical Peeling, Phototherapie mit Blaulicht sowie manuelle Ausreinigung (Komedonenextraktion und Öffnen der Akneläsionen durch eine geschulte medizinische Kosmetikerin) unter hautfachärztlicher Kontrolle [62]. Eine Phototherapie mit Blaulicht wird bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Acne papulopustolosa als eine ergänzende Möglichkeit empfohlen. Blaulicht zerstört die von P. acnes synthetisierten und als Entzündungsmediatoren wirkenden Porphyrine über Singulett-Sauerstoffbildung, wodurch P. acnes inaktiviert wird. Eine moderate Wirksamkeit der Blaulicht-Therapie auf Akneläsionen konnte bereits in Studien gezeigt werden [64, 65]. Microneedling, Stanzexzision, Stanzelevation und Subzision sowie Dermabrasion und Lasertherapie können Aknenarben positiv beeinflussen [62] Auch eine Ernährungsumstellung auf Nahrungsmittel mit einem niedrigen glykämischen Index sowie der Verzicht auf milch- und zuckerhaltige Lebensmittel werden als therapeutische Möglichkeiten, die zu einer Besserung der Akneläsionen beitragen können, diskutiert [45]. Auf Einhaltung bestimmter Diäten sollte allerdings vor dem Hintergrund der Datenlage im Moment verzichtet werden. 6

7 5. Dermokosmetika Kosmetische Hautreinigungs- und Hautpflegepräparate können zwar eine pharmakologische Therapie bei bestehender Akne nicht ersetzen, jedoch bei Akneneigung Entzündungen und nicht-entzündlichen Läsionen entgegenwirken sowie eine medikamentöse Therapie sinnvoll unterstützen, indem sie deren unerwünschte Nebenwirkungen wie Hauttrockenheit minimieren und zu einer Verbesserung des Hautbildes führen [52]. Darüber hinaus haben sie das Potenzial, die natürliche Hautbarriere aufrechtzuerhalten (vgl. Abbildung 3) [56]. Präventions- und Erhaltungs therapie Vorbeugung neuer Läsionen Dermokosmetika Synergistische Effekte Wirkung auf einen anderen pathogenen Faktor Verbesserung der Wirksamkeit eines anderen Therapeutikums Behandlung von Nebenwirkungen Linderung von Nebenwirkungen anderer Therapeutika Beseitigung von Störungen der Hautbarriere Abbildung 3: Die Rolle von Dermokosmetika als adjunktive Therapie der Akne; modifiziert nach [56]. Zur Hautreinigung eignen sich seifenfreie Syndets mit insbesondere saurem ph-wert. Hautpflegeprodukte sollten hydrophile, wasserhaltige Systeme, Öl-in-Wasser-Emulsionen oder Hydrogele sein. Komedogene Zubereitungen dürfen nicht angewendet werden [62]. Dermokosmetika können die Mechanismen der Aknepathogenese auf vielfältige Weise günstig beeinflussen. Neben der Reduktion der Hautoberflächenlipide [66] und der Inflammation [67] sind Reinigungspräparate insbesondere in der Lage, die bakterielle Mikroflora zu modulieren [68]. P. acnes weist eine deutliche Abhängigkeit von dem vorherrschenden Säuremilieu der Haut auf, weshalb für eine effektive Hemmung von P. acnes und letztendlich eine Reduktion entzündlicher Läsionen das Erreichen eines stabilen, niedrigen ph-wertes von zentraler Bedeutung ist [69]. Durch die Erhöhung des ph-wertes steigt die Abundanz von P. acnes deutlich an und verstärkt damit das Risiko inflammatorischer Läsionen bei Personen mit zu Akne neigender Haut [70]. Dabei haben bereits kleine Verschiebungen des ph-wertes einen entscheidenden Einfluss auf die Abundanz von P. acnes, da das Wachstum von P. acnes einer logarithmischen Wachstumskurve folgt [71]. Zur Pflege bei einer Tendenz zu Akne eignen sich grundsätzlich feuchtigkeitsspendende Produkte, die hydrophil und nicht fettend sind. Ergänzend dazu können keratolytisch wirksame Inhaltsstoffe wie α-hydroxysäuren, β-hydroxysäuren, Lipohydroxysäure und Retinaldehyd in den Pflegepräparaten enthalten sein und durch Peelings ergänzt werden [66]. Retinaldehyd verfügt neben seinen keratolytischen Eigenschaften auch über eine starke antimikrobielle Aktivität [72]. Ferner konnte gezeigt werden, dass α-hydroxysäure (10 %) [73], Salizylsäure (2 %) [74] sowie Lipohydroxysäure [75] auch als Monotherapie die Symptome der Akne signifikant reduzieren. Aber auch weitere Inhaltsstoffe können die Aknepathogenese positiv beeinflussen. So konnte eine Kombination aus Milchsäure-enthaltendem Hautreinigungs- und Hautpflegegel Komedonen bei Patienten mit leichter Form der Acne vulgaris um 56 % reduzieren [76]. Auch in der Langzeitanwendung zur Akneprävention zeigte sich eine 5%ige wässrige Lösung von Milchsäure wirksam auf Komedonen und inflammatorische Akneläsionen [77]. Hautpflegepräparate auf Basis von Triethylcitrat und Ethyllineolat haben ebenfalls einen positiven Effekt auf inflammatorische und nicht-inflammatorische Läsionen sowie auf die Talgdrüsenfunktion [67]. Das B-Vitamin Nicotinamid (auch Vitamin PP genannt) ist an vielfältigen Oxidations- und Reduktionsprozessen im Organismus beteiligt. Verschiedene günstige Effekte von Nicotinamid auf die Haut konnten auch ohne einen Mangel an Vitamin B bereits nachgewiesen werden. Dazu gehören die Verbesserung der Haut-Barrierefunktion, eine Verminderung der Hyperpigmentierung, die Verlangsamung des Alterungsprozesses der Haut und eine antiinflammatorische Wirksamkeit bei Akne [78, 79]. Nicotinamid ist als 4%iges Gel erhältlich, welches sich in einer Studie als genauso wirksam wie ein Antibiotikum (1%iges Clindamycin-Gel) zeigte [80]. Hinsichtlich möglicher Antibiotikaresistenzen von P. acnes erweist sich Nicotinamid jedoch vorteilhaft gegenüber Clindamycin und könnte daher insbesondere für Patienten in Langzeittherapie eine sinnvolle Therapieoption sein. Prä- und Probiotika stimulieren das Wachstum gewünschter Bakterien bzw. sind Präparate mikrobiellen Ursprungs [81]. Ihre Wirkungsweise beruht auf dem Ansatz, ein bei Akne möglicherweise vorherrschendes mikrobielles Ungleichgewicht wieder in ein natürliches Gleichgewicht zu bringen. Ein Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 7

8 hemmender Effekt auf P. acnes durch präbiotische Pflanzenextrakte aus der Pinienrinde, schwarzer Johannisbeere oder Ginseng in Dermokosmetika konnte bereits gezeigt werden [81]. Positive Effekte einer oralen Applikation probiotischer Bakterienstämme auf die Haut wurden ebenfalls bereits belegt, wohingegen die Datenlage zur topischen Anwendung bisher noch unzureichend ist [81, 82]. Neben den bereits etablierten Strategien haben sich in den letzten Jahren neue Ansätze in der Dermokosmetik entwickelt. Phytosphingosin (PS) wird biotechnologisch hergestellt und ist ein Analogon zu Sphingosin, einem natürlichen Bestandteil der menschlichen Epidermis. PS verfügt über eine gute antimikrobielle Wirksamkeit auf pathogene Bakterien wie P. acnes bei Akne sowie eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit [83]. Ein weiterer vielversprechender neuer Ansatz ist der Wirkstoff Myrtacin, welcher aus der mediterranen Myrte gewonnen wird. Studien deuten auf eine antimikrobielle [84-87], antimykotische [88] und antioxidative Wirksamkeit [89] sowie auf ein antiinflammatorisches Potenzial von Myrtacin hin [90]. Eine In-vitro-Studie zur Wirksamkeit von Myrtacin (1 µg/ml; 3 µg/ml) auf verschiedene ätiologische Faktoren der Aknepathogenese zeigte eine signifikante dosisabhängige Reduktion der Keratinozytenproliferation und eine Inhibition von P. acnes (Erythromycin-sensitive und -resistente Stämme) auf. Des Weiteren wurde eine signifikante dosisabhängige Reduktion pro-inflammatorischer Mediatoren (über Inhibition der Cyclooxygenase- und Lipoxygenase-Metabolisierung sowie Lipase-Aktivität) berichtet [87]. Diese antikeratolytische, antimikrobielle und antiinflammatorische Wirkung von Myrtacin könnte bei einer Aknetherapie Anwendung finden. Eine Kombination von 0,1 % Myrtacin und 4 % des antiinflammatorischen Vitamin PP bei Patienten mit moderater Akne und lokalen Irritationen aufgrund topischer Retinoide wurde im Vergleich zu einer einfachen Hautpflegecreme untersucht und bestätigte eine gute Wirksamkeit. So wurden nicht nur die Symptome der Akne (Erythem, Trockenheit / Schuppung, Rötung, Jucken, Stechen, Brennen, Unwohlsein) signifikant reduziert, sondern auch eine signifikante Verbesserung des Akneschweregrads erreicht, die mit einer insgesamt besseren klinischen Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zur Hautpflegecreme assoziiert war (vgl. Abbildung 4) [91]. In einer aktuellen Studie konnte ferner ein synergistischer Effekt von Myrtacin und Clindamycin sowie Erythromycin nachgewiesen werden. Myrtacin zeigte eine gute dosisabhängige Wirksamkeit gegen den Biofilm von P. acnes. Dabei konnte der antimikrobielle Effekt sowohl durch Clindamycin als auch durch Erythromycin verstärkt werden. Die signifikant verbesserte Wirksamkeit der Kombinationen im Vergleich zu den Wirkstoffen alleine gibt Hinweise auf eine Synergiewir- Anteil Patienten mit dem jeweiligen Akne-Schweregrad 100% 80% 60% 40% 20% 0% keine bis mild Baseline (0 Tage) 0,9 p=n.s. 1,7 35,3 48,3 13,8 0,1% Myrtacin + 4% Vitamin PP herkömmliche Hautpflegecreme mild bis moderat 6,3 20,8 45,8 27,1 moderat Studienende (28 Tage) 0,9 p=0,05 5,4 15,2 24,1 69,6 moderat bis schwer 43,5 41,3 0,1% Myrtacin herkömmliche + Hautpflegecreme 4% Vitamin PP schwer Abbildung 4: Reduktion des Schweregrads der Akne nach einer 28- tägigen Behandlung mit einer Kombination von 0,1 % Myrtacin und 4 % Vitamin PP im Vergleich zu einer herkömmlichen Hautpflegecreme; modifiziert nach [91]. kung von Myrtacin und Antibiotika, wodurch der zunehmenden Antibiotikaresistenz möglicherweise entgegengewirkt werden könnte [92]. Die inflammatorischen Akneläsionen sind oftmals mit Narbenbildung verbunden, was für die Betroffenen eine große Belastung sein kann. Eine umfassende Aknetherapie sollte daher neben der Behandlung der Akneläsionen auch die Behandlung der Aknenarben beinhalten. Dabei hängt der Erfolg der Therapie von der Art der Vernarbung und der gewählten Behandlungsmethode ab. Neben instrumentellen und prozeduralen Verfahren wie Lasertherapie und Needling bieten sich auch topische Therapien mit etwa Retinsäure an [93]. Retinaldehyd ist eine Vorstufe der Retinsäure und wirkt hautbildverfeinernd sowie zellerneuernd [94], sodass eine entsprechende dermokosmetische Pflege mit Retinaldehyd die Vernarbung ebenfalls reduzieren kann. Wirkung von Dermokosmetika: Reduktion der Aknesymptome Antiinflammatorisch Antimikrobiell, insbesondere in Bezug auf P. acnes Entfernung abgestorbener Hautpartikel Regulierung des ph-wertes der Haut Pflege der Haut Verbesserung der Hautbarriere Reduktion von Narben 8

9 6. Fazit Die Vermehrung von P. acnes in den Haarfollikeln ist neben der Seborrhö, der follikulären Hyperkeratose und Entzündungsprozessen ein wichtiger pathogenetischer Faktor, der zur Entstehung von Akne beiträgt. Patienten mit Akne verfügen über eine spezifische Zusammensetzung von P. acnes- Stämmen in den Talgdrüsenfollikeln, die pathogener in Hinblick auf inflammatorische Prozesse sind und häufiger einen Biofilm ausbilden können. Der Biofilm schützt P. acnes vor antibiotischen Wirkstoffen und ist möglicherweise maßgeblich für Antibiotikaresistenzen von P. acnes verantwortlich. Zur Therapie der Akne stehen verschiedene topische und systemische Therapien zur Verfügung, deren Einsatz sich an der Schwere und Symptomatik der Akne orientiert. Dabei können Aknetherapien über antikomedogene, keratolytische, antimikrobielle und antiinflammatorische Eigenschaften verfügen, die durch Dermokosmetika sinnvoll ergänzt werden können. Feuchtigkeitsspendende Hautpflegeprodukte mit zusätzlichen Wirkstoffen können die Irritation und das Maß der Eintzündung reduzieren sowie die Adhäsion von Bakterien hemmen. Neben etablierten Wirkstoffen wie Retinaldehyd, Glykol-, Milch- und Salizylsäure können in Zukunft auch weitere Wirkstoffe wie Phytosphingosin und Myrtacin die dermokosmetische Pflege und Behandlung hilfreich erweitern. Eine Beratung der Patienten auch hinsichtlich einer zusätzlichen geeigneten dermokosmetischen Therapie stellt daher einen wichtigen Bestandteil in der Langzeit-Therapie der Akne dar. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 9

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13 Impressum Autor Prof. Dr. med. Claudia Borelli Universitätshautklinik der Eberhard-Karls-Universität Tübingen Redaktion Dr. Martina Reitz KW medipoint, Bonn Satz Susanna Mokroß KW medipoint, Bonn Mit freundlicher Unterstützung der Pierre Fabre Dermo Kosmetik GmbH, Freiburg. Der Sponsor nimmt keinen Einfluss auf die zertifizierte Fortbildung.

14 Lernkontrollfragen Bitte kreuzen Sie jeweils nur eine Antwort an. 1. Welche Aussage zur Häufigkeit der Akne ist richtig? a) Nur Heranwachsende sind von einer Akne betroffen. b) Weibliche Jugendliche sind häufiger und schwerer von Akne betroffen als männliche. c) Bei rund 5 % der Betroffenen bleibt die Akne über das 25. Lebensjahr hinaus bestehen. d) Die Häufigkeit einer Acne tarda wird für Frauen mit 14 % bis 54 % angegeben. e) Männer sind häufiger von einer Acne tarda betroffen als Frauen. 2. Welche Aussage zur Aknepathogenese ist falsch? a) Akne ist eine Erkrankung der Haar-Talgdrüsen-Einheit. b) Typischerweise kommt es zu einer Seborrhö und einer follikulären Hyperkeratose. c) Durch ein Zusammenspiel von Seborrhö und follikulärer Hyperkeratose werden optimale Wachstumsbedingen für Mikroorganismen in den Haarfollikeln geschaffen. d) Die Seborrhö führt unmittelbar zu einer permanenten Entzündung in den Talgdrüsenfollikeln. e) Entzündungen führen zu Schäden der Talgdrüsenfollikel. 3. Welche Hormone sind an der Regulierung der Talgdrüsenfunktion beteiligt? a) Androgene b) Glukokortikoide c) Gestagene d) Prostaglandine e) Östrogene 4. Welcher Faktor wird nicht als mögliche Ursache der Hyperkeratose betrachtet? a) Veränderungen der Lipidzusammensetzung des Talgs b) Bakterielle Stoffwechselprodukte c) Linolsäuremangel d) Entzündungsfördernde Stoffe e) Interleukin-6 5. Welche Aussage zu Propionibacterium acnes ist im Zusammenhang mit der Entstehung von Akne läsionen falsch? a) Hyperseborrhö fördert das Wachstum von Propionibacterium acnes. b) Ein vermehrtes Wachstum von Propionibacterium acnes setzt entzündungsfördernde Stoffwechselprodukte frei. c) Entzündungsfördernde Stoffwechselprodukte hemmen das Wachstum von Propionibacterium acnes. d) Die Stoffwechselprodukte von Propionibacterium acnes rufen entzündliche Reaktionen hervor. e) Akneläsionen werden durch das vermehrte Wachstum von Propionibacterium acnes gefördert. Pathophysiologie und aktuelle Optionen in der medikamentösen und dermokosmetischen Aknetherapie 13

15 6. Welche Aussage zu den Eigenschaften eines Biofilms ist falsch? a) Biofilme werden vorwiegend von Bakterien gebildet. b) Die mikrobiellen Lebensgemeinschaften sind in eine extrapolymere Matrix (EPS) eingebettet. c) Die EPS wird vom besiedelten Gewebe abgesondert. d) Der Biofilm schützt Bakterien vor antimikrobiellen Substanzen. e) Durch den Biofilm werden die Bakterien an eine Oberfläche verankert. 7. Was ist kein sekundärer Faktor, der mit der Entstehung der Akne korreliert? a) Erbliche Vorbelastung b) Stress c) Alkoholkonsum d) Konsum von insulinotrophen Milchprodukten e) Konsum von pro-inflammatorischen Omega-6-Fettsäuren 8. Welche Aussage zur Therapie der Akne ist richtig? a) Akne ist eine akute Erkrankung und kann bei konsequenter Therapie zügig ausheilen. b) Milde und moderate Akneformen werden ausschließlich mit einer topischen Monotherapie behandelt. c) Für die Behandlung der schweren Akneformen werden ausschließlich Kombinationstherapien empfohlen. d) Orales Isotretinoin ist bei schwerer Akne das Mittel der ersten Wahl. e) Leichte Akneformen sollten mit einer topischen Antibiotika-Monotherapie behandelt werden. 9. Welche Aussage zu Dermokosmetika ist falsch? Dermokosmetika können a) eine medikamentöse Therapie ersetzen. b) die Mechanismen der Aknepathogenenese günstig beeinflussen. c) die Hautoberflächenlipide reduzieren. d) die Inflammation reduzieren. e) die bakterielle Mikroflora modulieren. 10. Welche Wirkung von Myrtacin konnte in In-vitro-Studien nicht nachgewiesen werden? a) Reduktion der Keratozytenproliferation b) Inhibition von Propionibacterium acnes (Erythromycin-sensitive und -resistente Stämme) c) Inhibition der Cyclooxygenase d) Reduktion der Seborrhö e) Reduktion des Biofilms 14