Therapieoptimierungsprüfungen. Therapieoptimierungsprüfungen

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1 Onkologe : Springer-Verlag 2000 Dieter Hart Institut für Gesundheits- und Medizinrecht, Universität Bremen Systematische Heilversuche sind alle Therapieprüfungen, also auch und die therapeutischen klinischen Prüfungen von Arzneimitteln. Der Therapie- Einordnung,Arzneimittel- und Krankenversicherungsrecht Der Begriff der Therapieoptimierungsprüfung oder Therapieoptimierungsstudie (TOP) ist rechtlich nicht definiert und wird medizinisch unterschiedlich gebraucht. Ohne eine medizinische Festlegung des Zweckes von TOP ist die Beantwortung der Frage, wie rechtlich die TOP zu bewerten ist, nicht möglich. Die Therapieoptimierung wird teilweise als Forschung, teilweise als Behandlung und dazwischen als Behandlungs- oder Versorgungsforschung angesehen; dementsprechend variieren die rechtlichen Bewertungen. Im Rahmen des medizinischen Erprobungshandelns muss man die TOP in die allgemeine Struktur von Humanexperiment und Heilversuch sowie von individueller und systematischer Versuchsbehandlung einordnen. Systematische Versuchsbehandlungen mit Arzneimitteln unterliegen als klinische Prüfungen dem Arzneimittelgesetz. Es ist die Frage zu beantworten, ob TOP mit Arzneimitteln immer oder nur unter bestimmten Bedingungen klinische Prüfungen nach dem AMG sind und deshalb seinen Anforderungen genügen müssen. Handelt es sich bei der TOP um reine Forschung, dann darf sie durch die gesetzliche Krankenversicherung nicht finanziert werden. Alle diese Probleme bedürfen der inter- und intradisziplinären Bearbeitung: Medizin und Recht sowie öffentliches und privates Recht, Sicherheitsund Sozialversicherungsrecht müssen aufeinander bezogen und abgestimmt werden. Aus rechtlicher Perspektive wird die Beantwortung der Fragen zusätzlich dadurch erschwert, dass es kein systematisch angelegtes Therapiesicherheitsrecht im Gegensatz zu einem existierenden Produktsicherheitsrecht gibt und dass andere Rechtsgebiete, und das gilt insbesondere für das gesetzliche Krankenversicherungsrecht, in diese Rolle hineinwachsen. Insgesamt hat also die TOP rechtlich Berührungspunkte mit dem Recht des medizinischen Erprobungshandelns, dem Haftungsrecht, dem Arzneimittelrecht, dem gesetzlichen Krankenversicherungsrecht und dem Berufsrecht. Im Folgenden werden zunächst Einordnungsprobleme, allgemeine Anforderungen an die TOP, die arzneimittelrechtliche Einordnung der TOP und die Beurteilung der TOP im gesetzlichen Krankenversicherungsrecht behandelt. Einordnung der TOP Rechtlich unterscheidet man die Standardbehandlung, den Heilversuch und das Humanexperiment [1, 4, 5]. Individuelles Versuchshandeln und systematisches Studienhandeln sind unterschiedlichen rechtlichen Anforderungen ausgesetzt und unterliegen verschiedenen Rechtsregimen. Individuelles Versuchshandeln kann Humanexperiment oder Heilversuch sein. Zwischen beiden unterscheidet die Zielsetzung des Versuchs: Geht es nur um wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn ohne therapeutischen Zweck und das ist auch dann der Fall, wenn es um einen abstrakten Heilkundenutzen geht, handelt es sich um ein Humanexperiment. Bestimmt ein therapeutischer Zweck das ärztliche Handeln ärztliche Hilfe für den individuellen Patienten, liegt ein heilversuchendes Handeln vor; selbstverständlich darf ein Erkenntnisgewinn gleichzeitig verfolgt werden. In jedem Heilversuch existiert ein forscherisches Element. Individuelles Versuchshandeln ist rechtlich nicht, systematisches Versuchshandeln ist teilweise rechtlich geregelt. Es handelt sich im wesentlichen um die stark gekürzte Fassung eines Beitrags des Verfassers [7] zu dem von L.Weißbach herausgegebenen Band, der Ende 2000 erscheint. Prof. Dr. Dieter Hart Institut für Gesundheits- und Medizinrecht, Fachbereich Rechtswissenschaft, Universität Bremen, Universitätsalle, GW 1, Bremen 778 Der Onkologe

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3 begriff umfasst sowohl einzelne als auch kombinierte Behandlungen (Mono-/Kombinationstherapien = Therapiekonzepte). Der Begriff des systematischen Heilversuchs oder der Therapieprüfung ist der Oberbegriff für systematisches medizinisches Erprobungs- oder Versuchshandeln, das eine neue Therapie entwickeln, eine bestehende Therapie verbessern (Optimierung) oder existierende therapeutische Behandlungen und deren Kombinationen im Hinblick auf deren Nutzen für den Patienten untersuchen (evaluieren) will. Unter diesen Oberbegriff der Therapieprüfung rechnen wir auch die klinischen Arzneimittelprüfungen ab Phase II, weil sie behandlungsbezogen sind. Im Folgenden sollen die Therapieprüfung, die Therapieoptimierungsprüfung und die klinische Arzneimittelprüfung genauer definiert werden. Therapieprüfung Therapieprüfungen sind alle systematisch datenerhebenden Prüfungen von therapeutischen Strategien nach einem Prüfplan. Therapieprüfungen sind auch die sogenannten Pilotstudien, die das Prüfdesign einer Therapieprüfung an wenigen Patienten erstmals testen. Therapieprüfungen können sich auf Mono - bzw Kombinationstherapien oder Therapiekonzepte beziehen und haben immer die Neubegründung oder Verbesserung oder Evaluation eines Standards zum Ziel (zum Standardbegriff s. [4]). Die klinische Prüfung von Arzneimitteln am Patienten mit therapeutischem Ziel ist in der Regel ein Fall der Therapieprüfung. Therapieoptimierungsprüfung Die Therapieoptimierungsprüfung ist eine vom Zweck her näher eingegrenzte Therapieprüfung: Sie geht immer von einem vorhandenen Standard aus und zielt auf seine Verbesserung oder seine Evaluation. Geht es um die Optimierung einer Arzneimitteltherapie wird es sich i.d.r. um eine klinische Prüfung im Sinne des AMG handeln. Klinische Arzneimittelprüfung Für die klinischen Prüfungen von Arzneimitteln bestehen spezielle Rechtsregeln; was eine klinische Prüfung ist, definiert das Gesetz allerdings nicht. Definitionen von klinischen Prüfungen finden sich jüngst in dem geänderten Vorschlag einer europäischen GCP-Richtlinie [3]. Danach ist klinische Arzneimittelprüfung jede am Menschen durchgeführte Untersuchung mit dem Ziel, klinische, pharmakologische und/oder pharmakodynamische Wirkungen von Prüfpräparaten zu erforschen oder zu bestätigen und/oder Nebenwirkungen von Prüfpräparaten festzustellen und/oder die Resorption, die Verteilung, den Stoffwechsel und die Ausscheidung von Prüfpräparaten zu untersuchen, um deren Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit festzustellen. Prüfpräparat: Eine pharmazeutische Formulierung eines Wirkstoffs oder Plazebos, die in einer klinischen Prüfung geprüft oder als Referenzsubstanz geprüft wird. Ferner ein zugelassenes Erzeugnis, das in einer anderen als der zugelassenen Form verwendet oder zusammengesetzt (formuliert oder verpackt) oder für eine nicht-zugelassene Anwendung eingesetzt wird bzw. das verwendet wird, um zusätzliche Informationen über eine zugelassene Anwendung zu erhalten. Im einzelnen sind die Anforderungen an die Durchführung von klinischen Arzneimittelprüfungen in den 40 ff AMG geregelt. Klinische Arzneimittelprüfungen sind als systematische Heilversuche mit Arzneimitteln immer Therapieprüfungen und sie können sein. Ob ihre Finanzierung zum Leistungsumfang der gesetzlichen Krankenversicherung gehört, ist nicht von den Regelungen im AMG, sondern von den Regelungen des SGB V abhängig. Allgemeine Anforderungen an die TOP Grundsätzlich lassen sich für die rechtliche Beurteilung aller (Heil-)Versuchstypen fünf Legitimations- oder Bewertungsebenen unterscheiden, die auch von allgemeiner rechtlicher Bedeutung sind: eine allgemeine wissenschaftliche Plausibilität des Versuchssansatzes ( Plausibilität ), eine allgemeine prognostische Nutzen/Risiko-Abwägung und zwar sowohl bezüglich des Humanexperiments ( wissenschaftlicher oder Heilkundenutzen ) wie des Heilversuchs ( therapeutischer Nutzen ), eine konkret-individuelle prognostische Nutzen/Risiko-Abwägung (insbesondere) der in Aussicht genommenen Behandlung ( individueller [therapeutischer] Nutzen ), die Einwilligung nach Aufklärung und die Dokumentation des Versuchsgeschehens. Für die klinischen Studien (systematischen Heilversuche) kommen Anforderungen an die Organisation hinzu [6]. In die Nutzen/Risiko-Bewertung muss der Vergleich mit Behandlungsalternativen eingehen und über sie muss aufgeklärt werden; vor ihnen legitimiert sich der Versuch. Der Heilversuch darf nur eingesetzt werden, wenn die bekannten Behandlungen verbraucht sind. Der Heilversuch ist die ultima ratio medizinischer Behandlung [8]. Die Legitimation muss nicht nur vor Beginn des Versuchs, sondern auch permanent während der Durchführung des Versuchs gegeben sein, ebenso wie bei der ärztlichen Standardbehandlung die Nutzen/Risiko-Bilanz nicht nur zu Beginn, sondern während der gesamten Dauer der Behandlung positiv sein muss [1]. Die Plausibilität des Forschungsansatzes bedarf der Evaluation, also der bewertenden Überprüfung der allgemeinen Nutzen- Prognose vom Beginn des Versuchs aufgrund bereits vorliegender und/oder neu hinzugekommener Studienerkenntnisse (Verlaufsbeobachtung und Erfolgsbeurteilung). Je weiter sich das Versuchshandeln von einer existierenden Standardbehandlung entfernt, desto höher sind die rechtlichen Anforderungen an die Legitimation des Versuchs. Die Versuchsbehandlung darf nur wiederholt werden, wenn die positive Prognose entweder bestätigt oder jedenfalls nicht falsifiziert wurde [5]. Eine Kette von individuellen Heilversuchen als Ersatz einer Therapieprüfung ist haftungsrechtlich grundsätzlich unzulässig. Heilversuchshandeln ist auf die Verbesserung eines be- 780 Der Onkologe

4 stehenden oder auf die Entwicklung eines neuen Standards angelegt und zielt deshalb auf die Sicherheit des anerkannten Standards. Diese Sicherheit ist grundsätzlich nur durch eine kontrollierte Therapieprüfung oder TOP zu erreichen. Therapieprüfungen sollten, auch wenn sie nicht klinische Prüfung im Sinne des AMG sind, nach dessen Regeln und insbesondere nach GCP durchgeführt werden. TOP und klinische Arzneimittelprüfung Alle klinischen Arzneimittelprüfungen fallen ohne Ausnahmen unter die 40 ff AMG und damit müssen alle Anforderungen dieser Normen erfüllt werden. Aber nicht alle, die Arzneimittel betreffen, sind klinische Arzneimittelprüfungen in diesem Sinne. Klinisches Prüfrecht nach dem Arzneimittelgesetz gilt nicht nur für den pharmazeutischen Unternehmer, sondern auch für die durchführenden Ärzte [9]. Insofern kommt es nicht darauf an, ob eine klinische Prüfung von einem pharmazeutischen Unternehmer gesponsert wird und auch nicht darauf, ob die klinische Prüfung eine Voraussetzung für die Zulassung eines Arzneimittels ist. Entscheidend ist, dass die Normen des klinischen Arzneimittelprüfrechts an der Arzneimittelprüfsituation anknüpfen, dass zu prüfende Arzneimittel in den Verkehr gegeben werden, der Arzt den Prüfprozess als Element des Inverkehrbringens leitet und dass das Gesetz nicht nach der die Prüfung veranlassenden Person differenziert. Der Schutzzweck der genannten AMG-Normen erlaubt keine Begrenzung des personellen, geschweige denn des sachlichen Anwendungsbereichs dieser Normen. Dennoch sind nicht alle Therapieprüfungen oder TOP, bei denen Arzneimittel beteiligt sind, klinische Arzneimittelprüfungen im Sinne der 40 ff AMG. Diese Position ist allerdings nicht unstreitig [5]. Die Prüfung eines Therapiekonzepts, das sich aus verschiedenen Therapieelementen zusammensetzt, deren eines eine Arzneimitteltherapie ist, ist deswegen nur dann eine Arzneimittelprüfung im Sinne des AMG, wenn ihr Zweck darin besteht, Arzneimittelwirkungen zu erkennen. zur Verbesserung eines vorhandenen Standards sind deshalb (z. B. Dosisänderungen, Veränderungen der Applikationsweise) nur dann klinische Arzneimittelprüfungen, wenn tatsächlich und nach dem Prüfdesign Aussagen über das/die eingesetzten Arzneimittel gewonnen werden sollen und können. Solche Studien unterliegen dann direkt den Normen des AMG. Sobald allerdings die Studie den Eigenschaften des beteiligten Arzneimittels gilt, ist sie in jedem Falle klinische Arzneimittelprüfung im Sinne des AMG. Der Abschluss einer Probandenversicherung ist dann obligatorisch. Auch wenn es sich nicht um eine klinische Arzneimittelprüfung in diesem Sinne handelt, sollte eine Probandenversicherung abgeschlossen werden und die Prüfung sich nach der GCP- Empfehlung im übrigen richten. Der Arzt darf aufgrund der ärztlichen Therapiefreiheit ein Arzneimittel in einem anderen Indikationsbereich anwenden und auch anders als in der Zulassung angegeben dosieren. Er darf es auch in einem anderen Indikationsbereich oder in einer anderen Dosierung prüfen und muss sich dann selbstverständlich an die Normen der 40 ff AMG halten. Auch wenn diese Prüfungen gleichzeitig TOP sind, wird es sich regelmäßig um klinische Arzneimittelprüfungen handeln. TOP und gesetzliches Krankenversicherungsrecht Im gesetzlichen Krankenversicherungsrecht ist die Frage der Finanzierung von TOP durch die gesetzlichen Krankenkassen seit einiger Zeit in der Diskussion. Soweit TOP klinische Prüfungen von Arzneimitteln sind, ist ihre Finanzierung im Bereich der Vertragsärzte aufgrund neuerer Entscheidungen des Bundessozialgerichts ausgeschlossen, im Krankenhausbereich zweifelhaft. Nach der Rechtsprechung des BSG (Bundessozialgerichts) zum vertragsärztlichen Bereich ist die Arzneimittelzulassung nach dem AMG für das Krankenversicherungsrecht vorgreiflich, sodass nach dieser Ansicht nicht zugelassene oder in dem Indikationsbereich der Verwendung nicht zugelassene Arzneimittel (off label use) auch nicht im Rahmen der GKV eingesetzt werden dürfen. Wenn das AMG allgemein für das GKV-Recht vorgreiflich ist, dann gilt diese Aussage auch für den Krankenhausbereich. Gegen die Übertragung dieses Ansatzes auf den Krankenhausbereich sprechen aber gewichtige Gründe: die Sicherung des medizinischen Fortschritts durch Therapieoptimierung im Krankenhaus ist Teil der Versorgung; entgegen der früheren Rechtsprechung wird dieser Fortschritt nicht durch den damals nach der Rechtsprechung von der Leistungspflicht der GKV gedeckten individuellen Heilversuch, sondern durch TOP gesichert; Recht (SGB V, AMG) erfasst die Versorgungsrealität nur zum Teil; Standard und Versuch sind in dem Bereich TOP nur unzureichend abzugrenzen; die Sicherung von Qualität und Wirtschaftlichkeit von TOP; die Eingrenzung auf schwere Erkrankungen ohne substanzielle Behandlungschancen. Folgt man dieser Argumentation, dann liegt der Behandlungsanteil von TOP im Rahmen der Leistungspflicht der GKV. Die GKV-rechtliche Zulassung von TOP entspricht einer praktischen Notwendigkeit der Qualitätssicherung in der onkologischen Versorgung und ist gerade erforderlich, um den gegenwärtigen Wildwuchs der kassenrechtlichen Finanzierung zu beschneiden. Diese Argumentation wird durch 137 c, Abs. 1, Satz 2, 2. Halbsatz: die Durchführung klinischer Studien bleibt unberührt bestätigt. Wenn die Durchführung klinischer Studien unberührt bleibt, handelt es sich dort gleichzeitig um eine leistungsrechtliche Aussage. Die klinische Prüfung und damit auch die TOP gehören insofern zum Leistungsumfang der GKV, soweit die Kosten der Behandlung der Patienten in Studien betroffen sind [2]. In diesem Zusammenhang ist das Projekt Clearing House der DKG von erheblicher Bedeutung und dient dazu, nur qualitativ gute Studien der Versorgungsforschung kassenrechtlich zu finanzieren. Fazit für die Praxis Der Begriff der TOP ist medizinisch auf die Optimierung eines vorhandenen Behandlungsstandards oder dessen Evaluation zu begrenzen. Die TOP unterliegt den allgemeinen Anforderungen,die sich aus dem Haftungsrecht,dem Arzneimittelgesetz und dem Berufsrecht ergeben. Die TOP ist immer dann klinische Prüfung im Sinne des Arzneimittelgesetzes,wenn sie dazu dient,arzneimitteleigenschaften zu prü- Der Onkologe

5 fen. Geht es bei der TOP um die Prüfung von Therapiekonzepten unter Beteiligung von Arzneimitteln,handelt es sich nur dann um klinische Prüfungen,wenn die Eigenschaften des beteiligten Arzneimittel geprüft werden sollen und können. Die ärztliche Therapiefreiheit legitimiert auch den prüfenden Einsatz in einem anderen als dem zugelassenen Indikationsbereich. TOP im Krankenhaus sind hinsichtlich ihres Behandlungsanteils durch die GKV zu finanzieren. Das Clearing House der DKG ist ein sinnvolles Verfahren,die Qualität der durch die GKV zu finanzierenden TOP zu steigern und auf versagungsrelevante Projekte zu begrenzen. Literatur 1. Deutsch E (1999) Medizinrecht, 4.Aufl., Rdnr. 539 ff.springer, Berlin Heidelberg New York 2. Francke R (2000) Leistungen der gesetzlichen Krankenversicherung für.in:weißbach L (Hrsg). Karger-Verlag (erscheint Ende 2000) 3. Geänderter Vorschlag für eine Richtlinie des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (KOM (1999) 193 endg. 97/0197 (COD) vom 27.April 1999, ABl.C 161/5 v (geänderter Vorschlag 1999) 4. Hart D (1998) Definitionen: Arten und Typen medizinischen Erprobungshandelns. FORUM DKG 13: S Hart D (1994) Heilversuch.Entwicklung therapeutischer Strategien, klinische Prüfung und Humanexperiment.MedR, 94ff 6. Hart D (1996) Therapiestudien in der Onkologie. Rechtliche Aspekte. Strahlenther Onkol 172: , bes.593 f 7. Hart D (2000) Arzneimittelrechtliche Probleme der Therapieoptimierungsprüfung unter Berücksichtigung haftungsrechtlicher Fragen. in: Weißbach L (Hrsg). Karger-Verlag (erscheint Ende 2000) 8. Laufs A (1999) In: Laufs A, Uhlenbruck W (Hrsg), Handbuch des Arztrechts, 2.Aufl., Beck- Verlag, Sträter B (2000) Rechtliche Rahmenbedingungen. In: de la Haye R, Herbold M (Hrsg) Anwendungsbeobachtungen Leitfaden für die praktische Durchführung.Cantor-Verlag, S.9 ff