Chirurgische Therapie von Karzinomen des Kolon transversum und der linken Flexur mit und ohne Erhalt des Kolon ascendens:

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1 Chirurgische Therapie von Karzinomen des Kolon transversum und der linken Flexur mit und ohne Erhalt des Kolon ascendens: Postoperative Komplikationen, Prognose und Lebensqualität Aus der Chirurgischen Klinik mit Poliklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Dr. h.c. Werner Hohenberger Der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg zur Erlangung des Doktorgrades Dr. med. dent. vorgelegt von Frederike Marie Michaela Hohnheiser aus Würzburg

2 Als Dissertation genehmigt von der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Tag der mündlichen Prüfung: Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Gutachter: Prof. Dr. med. S. Merkel Prof. Dr. med. Dr. h.c. W. Hohenberger

3 Erklärung Ich erkläre hiermit, dass ich die der Medizinischen Hochschule Erlangen zur Promotion eingereichter Dissertation mit dem Titel: Chirurgische Therapie von Karzinomen des Kolon transversum und der linken Flexur mit und ohne Erhalt des Kolon ascendens: Postoperative Komplikationen, Prognose und Lebensqualität an der Chirurgischen Klinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen, Direktor Prof. Dr. med. Dr. h. c. W. Hohenberger unter Betreuung von Prof. Dr. med. Susanne Merkel ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe. Ich habe bisher an keiner in- oder ausländischen Fakultät ein Gesuch um Zulassung zur Promotion eingereicht, noch diese oder eine andere Arbeit als Dissertation vorgelegt. Erlangen, den Frederike Hohnheiser

4 Meiner Familie

5 1/52 Inhaltsverzeichnis 1. Zusammenfassung 3 2. Einleitung 7 3. Patienten und Methode Lebensqualität Statistik Ergebnisse 4.1. Patientengut Postoperative Komplikationen Prognose Beobachtetes Überleben aller Patienten Prognose nach kurativer Resektion Lokoregionäre Rezidive Fernmetastasen Tumorfreies Überleben Krebsbezogenes Überleben Lebensqualität Alle Patienten Vergleich Operationsmethode Vergleich Geschlecht Vergleich Alter Diskussion 38

6 2/52 6. Schlussfolgerungen Quellenverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Anhang Danksagung Lebenslauf 52

7 3/52 1. Zusammenfassung Hintergrund und Ziele Das Ausmaß der Darmresektion bei der operativen Behandlung des Kolonkarzinoms wird durch die Metastasierungswege entlang der Gefäße bestimmt. Bei Karzinomen im Kolon transversum oder den beiden Kolonflexuren ist ein bidirektionaler Lymphabfluss möglich, so dass eine Erweiterung der Resektion im Sinne einer subtotalen Kolektomie notwendig wird. Auch das Vorhandensein mehrerer Primärtumoren oder zusätzlicher Adenome im Dickdarm beeinflusst das Ausmaß der Darmresektion. Sind die Karzinome im Bereich des Kolon transversum oder der Flexura lienalis lokalisiert, wird in Erlangen im Rahmen einer subtotalen Kolektomie bevorzugt das Kolon ascendens erhalten wenn dies onkologisch sinnvoll ist und dieses dann je nach Resektionsausmaß mit dem Kolon descendens, Sigma oder Rektum anastomisiert (ADSRS). In der Fachliteratur finden sich zu dieser Methode kaum Berichte, da meistens das Kolon ascendens mitreseziert wird und das Ileum mit dem Restkolon anastomisiert wird (IDSRS). Ziel dieser Arbeit ist es, die Operationsmethoden mit und ohne Erhalt des Kolon ascendens bei Karzinomen des Kolon transversum oder der linken Flexur hinsichtlich postoperativer Komplikationen, Prognose und Lebensqualität miteinander zu vergleichen. Methoden Beobachtet wurden 125 Patienten, bei denen zwischen 1995 und 2010 eine Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie (ADSRS, n=81) oder eine Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie (IDSRS, n=44)) aufgrund eines Karzinoms des Kolon transversum oder der linken Flexur an der Chirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Erlangen durchgeführt wurde. Bei allen Patienten wurde eine komplette mesokolische Exzision (CME) durchgeführt. Das beobachtete, krebsbezogene und tumorfreie Überleben sowie die Rate lokoregionärer Rezidive und Fernmetastasen wurden mithilfe der Kaplan-Meier Methode analysiert. Als Messinstrumente für die Lebensqualität dienten der QLQ-C30 in Kombination mit dem kolorektalen Modul QLQ-CR29 der European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Ergebnisse und Beobachtungen Hinsichtlich der postoperativen Komplikationen und Letalität konnte zwischen den beiden Operationsmethoden kein Unterschied festgestellt werden. Auch bei der Rate an Fernmetastasen, dem tumorfreien Überleben und dem krebsbezogenen Überleben lag kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden

8 4/52 Operationsmethoden vor. Lokoregionäre Rezidive traten nach ADSRS marginal signifikant häufiger auf. Signifikanten Einfluss auf das beobachtete Überleben aller Patienten zeigten das Alter der Patienten, das pathologische Stadium und die Residualtumorklassifikation. Das tumorfreie Überleben der kurativ resezierten Patienten wurde von Alter, Tumorausbreitung (pt, pn, Stadium), Malignitätsgrad und Veneninvasion signifikant beeinflusst. Auch das krebsbezogene Überleben wurde durch die pn-kategorie und die Veneninvasion signifikant sowie durch die pt-kategorie, das Stadium und die Lymphgefäßinvasion marginal signifikant beeinflusst. Von 64 im August 2011 noch lebenden Patienten beantworteten 49 die Lebensqualitätfragebogen. Auch bei der Analyse der Lebensqualität fand sich zwischen Patienten mit ADSRS oder IDSRS kein signifikanter Unterschied hinsichtlich allgemeiner körperlicher und psychischer Funktion, der Darm-, Harnblasen- und Sexualfunktion. Diese wurden eher vom Alter und Geschlecht der Patienten beeinflusst. Praktische Schlussfolgerungen Weder bezüglich der postoperativen Komplikationen, noch der Prognose oder der Lebensqualität wurden signifikante Unterschiede zwischen den beiden Operationsmethoden ADSRS und IDSRS beobachtet. Bei einer relativ kleinen Patientenzahl konnte insbesondere kein wesentlicher Vorteil für die ADSRS gezeigt werden.

9 5/52 Purpose The extent of colon resection is defined by the lymphatic drainage following the blood vessels. In carcinomas localized in the transverse colon or colon flexures a bidirectional lymphatic drainage is possible and an extended colon resection, a subtotal colectomy, is necessary. In addition, multiple primaries or additional adenomas influence the extent of colon resection. In Erlangen, carcinomas of the transverse colon or the splenic flexure are treated with a subtotal colectomy preserving the colon ascendens (ADSRS) when oncologically reasonable. In the literature, there are hardly any reports on this method, because mostly the ascending colon is resected and the ileum is anastomosed to the remaining colon (IDSRS). The aim of this study is to compare the surgical procedures with and without preserving the ascending colon in carcinomas of the transverse colon or splenic flexure with regard to postoperative complications, prognosis and quality of life. Methods The data of 125 patients with a carcinoma of the transverse colon or splenic flexure who underwent an ascendo-descendo/sigmoido/recto-stomy (ADSRS, n=81) or ileodescendo/sigmoido/recto-stomy (IDSRS, n=44) at the Department of Surgery, University Hospital Erlangen, between 1995 and 2010 were analyzed. In all patients a complete mesocolic excision (CME) was performed. The Kaplan-Meier method was used to analyze overall survival, cancer-related survival and disease-free survival and the rates of locoregional recurrences and distant metastases. The QLQ-C30 and its colorectal module, the QLQ-CR29, of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) served as measuring instruments for quality of life. Results With regard to postoperative complications and postoperative mortality no significant differences between the surgical procedures were observed. Even distant metastasis, disease-free survival and cancer-related survival did not differ significantly. Locoregional recurrences occurred marginally significantly more frequently after ADSRS. Age, pathologic stage and residual tumor classfication had a significant impact on overall survival. Disease-free survival of curatively resected patients was significantly affected by age, tumor spread (pt, pn, stage), grading and venous invasion. Also cancer-related survival was influenced significantly by the pn-

10 6/52 category and venous invasion and marginally significantly by the pt-category, stage and lymphatic invasion 49 out of the 64 patients who were still alive in August 2011 returned the QoL questionnaires. Even in analysis of QoL, no significant differences between patients with ADSRS or IDSRS could be found with regard to physical and emotional functioning, bowel function, urinary and sexual function. QoL was rather influenced by the patients age or sex. Conclusions Neither postoperative complications nor prognosis or quality of life differed significantly between the two surgical procedures, ADSRS and IDSRS. With a relatively small number of patients no significant advantage for ADSRS could be demonstrated.

11 7/52 2. Einleitung Darmkrebs ist nach Brustkrebs bei Frauen und Prostatakrebs bei Männern die zweithäufigste Krebserkrankung. In Deutschland erkrankten im Jahr 2008 etwa Patienten neu an Darmkrebs, der somit rund 14% aller Krebsneuerkrankungen ausmacht. Außerdem ist Darmkrebs die zweithäufigste Krebstodesursache in Deutschland. Allerdings gingen die Sterberaten beider Geschlechter in den letzten zehn Jahren um etwa 20% zurück. Es leben also immer mehr Menschen längerfristig mit dieser Erkrankung [17]. Die operative Therapie des Kolonkarzinoms ist heute weitgehend standardisiert. Standardverfahren sind die Sigmaresektion, die Hemikolektomie rechts sowie die Hemikolektomie links. Zusätzlich gibt es erweiterte Verfahren, wie die erweiterte Hemikolektomie rechts und die erweiterte Hemikolektomie links, die subtotale und die totale Kolektomie. Die Metastasierungswege entlang der Gefäße bestimmen das Ausmaß der Resektion. Das Ausmaß der Resektion entsprechend dem Lymphabfluss zu bestimmen verkompliziert sich dann, wenn sich das Karzinom in der Flexura hepatica, der Flexura lienalis oder dem Kolon transversum befindet und mehrere Lymphabflusswege möglich sind. Außerdem können mehrere Primärtumore oder zusätzliche Adenome im Dickdarm auftreten, die eine Erweiterung der Resektion notwendig machen. Bei Karzinomen des Kolon transversum oder der Flexura lienalis wird im Rahmen der subtotalen Kolektomie bei vielen Patienten das Kolon ascendens mitreseziert. In Erlangen werden, wenn möglich, Verfahren mit Erhalt des Kolon ascendens durchgeführt und dieses dann je nach Ausmaß der notwendigen Resektion mit dem Kolon descendens, Sigma oder Rektum anastomosiert. Weltweit wird dieses Verfahren selten angewandt, es finden sich hierzu kaum Berichte in der Literatur. Ziel dieser Arbeit ist es die Operationsmethoden der Ileo-descendo/sigmoido/rektostomie (IDSRS) und der Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie (ADSRS) bei Karzinomen des Kolon transversum oder der linken Flexur miteinander zu vergleichen. Dabei wird besonders auf die Prognose, die postoperativen Komplikationen und die Lebensqualität der Patienten eingegangen.

12 8/52 3. Patienten und Methode Als Kolonkarzinom bezeichnet man alle malignen Tumoren des Kolons deren Tumorunterrand mehr als 16cm oberhalb der Linea anocutanea liegt, gemessen mithilfe eines starren Rektosigmoidoskopes [23]. In dieser Arbeit werden nur Patienten mit einem Karzinom der linken Flexur oder des Kolon transversum analysiert. Seit 1978 werden im klinischen Krebsregister der Chirurgischen Klinik am Universitätsklinikum Erlangen alle behandelten malignen Neoplasien selektionsfrei prospektiv dokumentiert. Der klinische und histopathologische Befund, die Operationsmethode, die postoperativen Komplikationen sowie die weiterführende Therapie und die Ergebnisse der Nachsorgeuntersuchungen der Patienten werden im organspezifischen Tumordokumentationsbogen erfasst. Die Dokumentation erfolgt so detailliert, dass man frühere Klassifikationen stets auf die aktuell gültige Klassifikation umkodieren kann. Die Ausbreitung des kolorektalen Karzinoms wird gegenwärtig nach der 7. Auflage der TNM-Klassifikation der UICC von 2010 eingeteilt [23]. Für die Auswertung wurden 125 Patienten ausgewählt, bei denen zwischen 1995 und 2010 wegen eines Kolonkarzinoms der linken Flexur oder des Kolon transversum an der Chirurgischen Klinik im Universitätsklinikum Erlangen eine subtotale Kolektomie durchgeführt worden war. Dabei wurden entweder das Zoekum und Kolon ascendens entfernt und das Ileum mit dem Kolon descendens, Kolon sigmoideum oder Rektum anastomosiert (n=81) oder Zökum und Kolon ascendens wurden belassen und die Anastomose erfolgte zwischen Kolon ascendens und dem Kolon descendens, Kolon sigmoideum oder Rektum (n=44). Bei allen Patienten wurde zumindest das Kolon transversum mit beiden Flexuren entfernt (Tab. 1). Patienten mit kompletter Kolektomie ohne Erhalt des Rektums waren von der Analyse ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einem Karzinom der linken Flexur, die eine (erweiterte) Hemikolektomie links erhalten hatten.

13 9/52 Tab.1. Operationsmethoden 1 Mit Erhalt der Bauhin schen Klappe: Anastomose zwischen Kolon ascendens und 1a 1b 1c Kolon descendens (Ascendodescendostomie) Sigma (Ascendosigmoidostomie) Rektum (Ascendorektostomie) 2 Ohne Erhalt der Bauhin schen Klappe: Anastomose zwischen Ileum und 2a 2b 2c Kolon descendens (Ileodescendostomie) Sigma (Ileosigmoidostomie) Rektum (Ileorektostomie) Zu den regionären Lymphknoten des Karzinoms der linken Flexur zählen die mittleren und linken kolischen Lymphknoten, sowie die Lymphknoten, die der A. mesenterica inferior folgen. Zu den regionären Lymphknoten des Karzinoms im Colon transversum zählen zusätzlich die rechten kolischen Lymphknoten. Bei allen Patienten erfolgte eine komplette mesokolische Exzision mit regionärer Lymphknotendissektion [11]. Bei Mehrfachkarzinomen oder zusätzlichen Adenomen wurde die Operation entsprechend erweitert. Als Notfalloperation bezeichnet man eine Operation, die innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme des Patienten ins Klinikum durchgeführt wird [19]. Als postoperativer Exitus werden all jene Patienten gewertet, die nach der Operation im Krankenhaus oder in einem weiterbehandelnden Krankenhaus ohne zwischenzeitlich nach Hause entlassen worden zu sein, versterben. Das histopathologische Grading erfolgte nach Definition der WHO [13], die R- Klassifikation gemäß den Vorgaben der UICC [23]. Die Nachuntersuchungen der Patienten erfolgten für die ersten zwei Jahre in dreimonatigen Abständen, danach in sechsmonatigen Abständen für insgesamt 5 Jahre. Seit 2005 erfolgen die Nachsorgeuntersuchungen entsprechend der S3- Leitlinie der deutschen Krebsgesellschaft zunächst in sechsmonatigen, danach in jährlichen Abständen [18].

14 10/52 Alle noch lebenden 64 Patienten wurden im August 2011 telefonisch kontaktiert, ein aktueller Tumorstatus erhoben und ein Lebensqualitätsfragebogen zugesandt. Die Nachbeobachtungsdauer bis zum Studienende ( ) bei allen 125 Patienten betrug median 52 (1-198) Monate. Die 64 aktuell noch lebenden Patienten wurden 97 (8-197) Monate nachbeobachtet. Lebensqualität Als Messinstrumente dienten der QLQ-C30 der European Organisation of Research and Treatment of Cancer (EORTC) in Kombination mit dem kolorektalen Modul QLQ-CR29. Der QLQ-C30 ist ein allgemeiner Fragebogen für Krebspatienten, wohingegen der QLQ-CR29 sich speziell an Patienten mit einem kolorektalen Karzinom richtet. Der QLQ-C30 beinhaltet fünf Multifunktionsskalen, eine allgemeine Beurteilung der Lebensqualität, drei Multisymptomskalen und sechs Einzelsymptomskalen. Beim QLQ-CR29 analysierten wir eine Multifunktionsskala, 4 Einzelfunktionsskalen, 3 Multisymptomskalen und 12 Einzelsymptomskalen. Bei den Teilskalen erzielt man Werte zwischen 0 und 100. Höhere Werte bei Funktionsskalen und bei der allgemeinen Lebensqualität korrelieren mit höherer Funktion (besseres Ergebnis), während höhere Werte bei Symptomskalen und Einzelskalen stärkere Symptome widerspiegeln (schlechteres Ergebnis). Die Lebensqualitätswerte wurden entsprechend des EORTC Manuals errechnet [3,4]. Statistik Mithilfe der Kaplan-Meier Methode wurde die Rate lokoregionärer Rezidive und Fernmetastasen, sowie das beobachtete, krebsbezogene und tumorfreie Überleben analysiert. Als Startpunkt wurde immer der Tag der Tumorresektion gewertet. Als Ereignis wurde beim beobachteten Überleben der Tod jeder Ursache gewertet. Beim krebsbezogenen Überleben wurde der Tod am Kolonkarzinom, aufgrund eines Rezidivs (lokoregionär/fernmetastase) oder des postoperativen Todes aufgrund einer Nachoperation als Ereignis gewertet. Patienten, die aus anderer Ursache verstarben, wurden zensiert. Beim tumorfreien Überleben wurde das erste Auftreten eines lokoregionären Rezidivs, von Fernmetastasen oder der Tod jeder Ursache als Ereignis definiert.

15 11/52 Mit dem χ²-test wurde die Unabhängigkeit zweier Merkmale errechnet. Der Logrank Test wurde benutzt, um das Überleben und das Auftreten von Lokalrezidiven und Fernmetastasen verschiedener Gruppen zu vergleichen. Für die Auswertung der Lebensqualitätsfragebögen wurde der U-Test nach Mann-Whitney für unabhängige, nicht normalverteilte Variablen angewendet. Als signifikant wurde p 0,05 definiert. Für die statistische Analyse wurde IBM SPSS für Windows 19.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA) genutzt.

16 12/52 4. Ergebnisse 4.1. Patientengut Es wurden die Daten von 125 Patienten ausgewertet. 81 Patienten waren mit Erhalt und 44 Patienten ohne Erhalt des Kolon ascendens reseziert worden. Hinsichtlich Alter und Geschlecht fanden sich zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Patienten, bei denen das Kolon ascendens belassen wurde, befand sich das Karzinom häufiger im linken Kolon, während das Karzinom der Patienten, die ohne Erhalt des Kolon ascendens operiert wurden, signifikant häufiger im rechten Kolon lokalisiert war (Tab. 2). Tab. 2. Patientengut: Epidemiologie und Tumorlokalisation Alle Ascendo- descendo- /sigmoido- /rektostomie Ileodescendo- /sigmoido- /rektostomie p-wert Geschlecht 0,833 männlich 78 (62,4%) 50 (62%) 28 (64%) weiblich 47 (37,6%) 31 (38%) 16 (36%) Alter median (range) 64 (21-89) 65 (32-85) 63 (21-89) 0,543 Anzahl der Malignome 0,125 1 Malignom 121 (96,8%) 80 (99%) 41 (93 %) Multiple Malignome 4 (3,2%) 1 (1%) 3 (7%) Hauptlokalisation <0,001 Transversum o.n.a. Transversum, rechtes Drittel Transversum, mittleres Drittel Transversum, linkes Drittel 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (5%) 15 (12%) 2 (2%) 13 (30%) 29 (23,2%) 14 (17%) 15 (34%) 36 (28,8%) 31 (38%) 5 (11%) Flexura lienalis 43 (34,4%) 34 (42%) 9 (20%) o.n.a. ohne nähere Angabe

17 13/52 In dem Patientengut waren Notfalleingriffe mit einem Anteil von 14,4% relativ häufig. Auch mussten in 13,6% multiviszerale Resektionen durchgeführt werden. Es zeigte sich, dass im Rahmen einer Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie im Vergleich zur Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie häufiger ein Notfalleingriff erforderlich war (25% vs. 9%) und signifikant mehr Lymphknoten histologisch untersucht wurden (Tab.3). Tab.3. Patientengut: Therapie Operationsmethode Alle Ascendo- descendo- /sigmoido- /rektostomie Ileodescendo- /sigmoido- /rektostomie Ascendodescendostomie 7 (8%) Ascendosigmoidostomie 44 (54%) Ascendorektostomie 30 (37%) Ileodescendostomie 16 (36%) Ileosigmoidostomie 20 (45%) Ileorektostomie 8 (18%) Anzahl untersuchter Lymphknoten median (range) p-wert 39 (12-145) 36,5 (17-84) 42 (12-145) 0,011 Notfalleingriff 0,013 Ja 18 (14,4%) 7 (9%) 11 (25%) Nein 107 (85,6%) 74 (91%) 33 (75%) Multiviszerale Resektion 0,278 Ja 17 (13,6%) 13 (16%) 4 (9%) Nein 108 (86,4%) 68 (84%) 40 (91%) Postoperative Chemotherapie 0,553 Ja 44 (35,2%) 27 (33%) 17 (39%) Nein 81 (64,8%) 54 (67%) 27 (61%)

18 14/52 Bezüglich der Tumorausbreitung vor (TNM) und nach Therapie (R-Klassifikation) und weiteren wichtigen Prognosefaktoren unterschieden sich die beiden Gruppen nicht signifikant (Tab. 4). Tab. 4. Patientengut: Pathologische Klassifikation Alle Ascendo- descendo- /sigmoido- /rektostomie Ileodescendo- /sigmoido- /rektostomie p-wert pt 0,977 pt1 4 (3,2%) 3 (4%) 1 (2%) pt2 11 (8,8%) 7 (9%) 4 (9%) pt3 84 (67,2%) 54 (67%) 30 (68%) pt4 26 (20,8) 17 (21%) 9 (21%) pn 0,328 pn0 67 (53,6%) 47 (58%) 20 (45%) pn1 31 (24,8%) 17 (21%) 14 (32%) pn2 27 (21,6%) 17 (21%) 10 (23%) Fernmetastasen 0,181 M0 100 (80%) 64 (79%) 36 (82%) M1 25 (20%) 17 (21%) 8 (18%) Stadium 0,354 I 10 (8,0%) 8 (10%) 2 (5%) II 52 (41,6%) 35 (43%) 17 (39%) III 37 (29,6%) 20 (25%) 17 (39%) IV 26 (20,8%) 18 (22%) 8 (18%) Malignitätsgrad 0,222 G1/2 low grade 88 (70,4%) 60 (74%) 28 (64%) G3/4 high grade 37 (29,6%) 21 (26%) 16 (36%) Lymphgefäßinvasion 0,559 L0 70 (56,9%) 44 (55%) 26 (60%) L1 53 (43,1%) 36 (45%) 17 (40%) Veneninvasion 1,0 V0 112 (91,1%) 73 (91%) 39 (91%) V1 11(8,9%) 7 (9%) 4 (9%) R-Klassifikation 0,232 R0 104 (83,2%) 65 (80%) 39 (89%) R1 1 (0,8%) 1 (1%) 0 (0%) R2 19 (15,2%) 15 (19%) 4 9%) RX 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (2%)

19 15/ Postoperative Komplikationen Bei 34 Patienten (27,2%) traten postoperative Komplikationen auf, 7 Patienten (5,6%) mussten reoperiert werden, 5 Patienten (4,0%) verstarben postoperativ. Ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der postoperativ aufgetretenen Komplikationen zwischen den beiden Operationsmethoden wurde nicht beobachtet. Tab. 5. Postoperative Komplikationen (Mehrfachnennungen möglich) Alle Ascendo- descendo- /sigmoido- /rektostomie Ileodescendo- /sigmoido- /rektostomie p-wert Patienten mit postoperativen Komplikationen Patienten mit chirurgischen Komplikationen Patienten mit nicht chirurgischen Komplikationen Patienten mit chirurgischen und nicht chirurgischen Komplikationen 34 (27,2%) 23 (28%) 11 (25%) 0, , , ,0 Chirurgische Komplikationen Anastomoseninsuffizienz 7 (5,6%) 5 (6%) 2 (5%) 1,0 Weitere intraabdominelle Komplikationen Subileus Pankreasfistel Pankreatitis Wundheilungsstörung ,089 Urologische Komplikationen Nicht chirurgische Komplikationen Pulmonale Komplikationen Nephrologische Komplikationen Kardiale Komplikationen Thrombose Cavakatheterinfektion Neurologische Komplikationen Dermatolog. Komplikationen (Lyell-S) Reoperationen 7 (5,6%) 5 (6,2%) 2 (4,5%) 1,0 davon Reoperation wg. Anastomoseninsuffizienz Postoperativer Exitus 5 (4,0%) 3 (3,7%) 2 (4,5%) 1,0

20 16/ Prognose Beobachtetes Überleben aller Patienten Das beobachtete Überleben unterschied sich zwischen den beiden Operationsmethoden nicht signifikant. Alter, Stadium, Fernmetastasierung und R- Klassifikation hatten einen signifikanten Einfluss auf die Prognose. Je älter der Patient und je höher das Stadium, desto kürzer das Überleben. Patienten mit Fernmetastasierung oder einer nicht kurative Tumorresektion lebten signifikant kürzer (Tab. 6). Tab. 6. Beobachtetes Überleben (alle Patienten, n=125) n 5-JÜR (%) 95%CI p-wert Alle ,3 49,3-67,3 Operationsmethode ADSRS 81 54,5 43,3-65,7 IDSRS 44 65,3 50,4-80,2 0,718 Tumorlokalisation Kolon transversum 82 64,6 53,8-75,4 Flexura lienalis 43 46,8 31,3-62,3 0,164 Alter <65 Jahre 63 65,9 53,9-77,9 65 Jahre 62 49,7 36,4-63,0 0,010 Geschlecht Männlich 78 58,1 46,7-69,5 Weiblich 47 59,0 44,3-73,7 0,808 Stadium Stadium I 10 85,7 59,8-100 Stadium II 52 75,5 63,3-87,7 Stadium III 37 54,8 38,3-71,3 Stadium IV 26 19,4 3,5-35,3 <0,001 Fernmetastasen M ,3 58,7-77,9 M ,4 3,5-35,3 <0,001 R-Klassifikation R ,5 58,1-76,9 R1,2,X 21 14,3 0-29,2 <0,001 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate ADSRS: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie IDSRS: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

21 17/52 Abb. 1. Beobachtetes Überleben Ileo-D/S/R-stomie Ascendo-D/S/R-stomie p=0,718 Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

22 18/52 Es fand sich keine Subgruppe, bei der zwischen den Operationsmethoden ein signifikanter Unterschied hinsichtlich des beobachteten Überlebens gefunden wurde (Tab. 7). Tab. 7. Beobachtetes Überleben (nach Operationsmethode) Ascendodescendo-/sigmoido- /rektostomie (n=81) Ileodescendo-/sigmoido- /rektostomie (n=44) p-wert n 5-JÜR 95%CI n 5-JÜR 95%CI Alle 81 54,5 43,3-65, ,3 50,4-80,2 0,718 Lokalisation K. transversum 47 59,7 45,2-74, ,6 55,7-87,5 0,438 Flexura lienalis 34 47,2 29,6-64,8 9 44,4 11,9-76,9 0,336 Alter <65 Jahre 40 62,1 47,0-77, ,9 54,3-91,5 0, Jahre 41 45,9 29,4-62, ,8 34,1-79,5 0,629 Geschlecht Männlich 50 53,3 39,2-67, ,8 49,4-86,2 0,747 Weiblich 31 57,0 38,2-75, ,9 37,8-86,0 0,918 Stadium Stadium I 8 80,0 44, , ,942 Stadium II 35 70,1 54,6-85, ,4 70, ,541 Stadium III 20 55,0 33,2-76, ,6 29,5-79,7 0,902 Stadium IV 18 14,8 0-32,2 8 29,2 0-63,1 0,828 Fernmetastasen M ,9 53,7-78, ,7 57,4-88,0 0,973 M ,8 0-32,2 8 29,2 0-63,1 0,828 R-Klassifikation R ,3 53,1-77, ,5 56,4-86,6 0,830 R1,2,X 16 12,5 0-28,8 5 20,0 0-55,1 0,904 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate

23 19/ Prognose nach kurativer Resektion (R0) Für die Analyse der Prognose nach kurativer Resektion wurden alle Patienten mit nicht kurativer Resektion (R1, R2, RX), postoperativ verstorbene Patienten und ein Patient mit unbekanntem Tumorstatus zum Zeitpunkt der Analyse ausgeschlossen Lokoregionäre Rezidive Nach Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie wurde kein Lokalrezidiv beobachtet, nach Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie lag die Rate an lokoregionären Rezidiven bei 8,1% (p=0,075; Abb. 2). Signifikanten Einfluss auf die Lokalrezidivrate hatte die Ausbreitung des Primätumors (pt, pn) sowie die Veneninvasion (Tab. 8). Auffallend war die hohe Lokalrezidivrate bei pt4-karzinomen (4/16), die hinsichtlich der Lokalisation jedoch keine auffällige Verteilung zeigten. Abb. 2. Lokoregionäre Rezidive p=0,075 Ascendo-D/S/R-stomie Ileo-D/S/R-stomie Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

24 20/52 Tab. 8. Lokoregionäre Rezidive (n=99) n 5-JLR 95%CI p-wert Alle 99 5,2 0,1-10,3 Operationsmethode ADSRS 62 8,1 0,3-15,9 IDSRS 37 0,0 0,0-0,0 0,075 Tumorlokalisation Kolon transversum 66 3,9 0-9,2 Flexura lienalis 33 8,1 0-19,3 0,628 Alter <65 Jahre 50 2,3 0-6,6 65 Jahre 49 9,0 0-19,0 0,445 Geschlecht Männlich 62 4,2 0-9,9 Weiblich 37 6,8 0-16,2 0,276 pt pt1 4 0,0 0,0-0,0 pt ,3 0-40,2 pt3 68 0,0 pt ,4 0,8-60,0 <0,001 pn pn0 60 2,3 0-6,8 pn1 26 8,7 0-20,3 pn ,7 0-46,5 0,009 Fernmetastasen M0 94 5,4 0,3-10,5 M1 5 0,0 0,650 Stadium I 10 0,0 II 49 2,7 0-8,0 III 35 10,7 0-22,3 IV 5 0,0 0,175 Malignitätsgrad G1/2 low grade 73 4,9 0-10,4 G3/4 high grade 26 6,7 0-19,2 0,902 Lymphgefäßinvasion L0 59 6,6 0-13,9 L1 38 2,7 0-8,0 0,429 Veneninvasion V0 93 3,9 0-8,2 V1 4 50, ,007 Lymphgefäß- und Veneninvasion bei 2 Patienten nicht bestimmt; 5-JLR 5-Jahres-Rate Lokoregionäre Rezidive; ADSRS: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie; IDSRS: Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie

25 21/ Fernmetastasen Das Auftreten von Fernmetastasen unterschied sich zwischen den beiden Operationsmethoden nicht signifikant (24,6% vs. 17,3%; Abb. 3). Auch die Fernmetastasierung wurde signifkant von der Tumorausbreitung zum Zeitpunkt der Primärtherapie bestimmt (pt, pn, Stadium). Zusätzlich hatten Malignitätsgrad und Veneninvasion einen signifikanten Einfluss auf die Rate an Fernmetastasen, das Vorhandensein einer Lymphgefäßinvasion war marginal signifikant (Tab. 10). Bei der Subgruppenanalyse zwischen den Operationsmethoden fand sich keine Subgruppe, bei der ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Fernmetastasierung beobachtet wurde (Tab. 11). Abb. 3. Fernmetastasen p=0,572 Ascendo-D/S/R-stomie Ileo-D/S/R-stomie Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

26 22/52 Tab. 10. Fernmetastasen (n=99) n 5-JFMR 95%CI p-wert Alle 99 21,9 13,3-30,5 Operationsmethode ADSRS 62 24,6 13,2-36,0 IDSRS 37 17,3 4,8-29,8 0,572 Tumorlokalisation Kolon transversum 66 18,1 8,3-27,9 Flexura lienalis 33 30,0 19,0-41,0 0,200 Alter <65 Jahre 50 24,8 12,6-37,0 65 Jahre 49 19,4 7,1-31,7 0,424 Geschlecht Männlich 62 23,8 15,0-32,6 Weiblich 37 18,3 4,8-31,8 0,511 pt pt1 4 0,0 pt ,3 0-40,2 pt ,7 7,7-25,7 pt ,1 34,5-89,7 0,003 pn pn ,0 2,6-19,4 pn ,8 4,1-35,5 pn ,5 70,1-100 <0,001 Fernmetastasen M ,7 12,1-29,3 M1 5 50,0 1,0-99,0 0,146 Stadium I 10 0,0 II 49 13,1 3,3-22,9 III 35 37,1 20,2-54,0 IV 5 50,0 1,0-99,0 0,011 Malignitätsgrad G1/2 low grade 73 16,4 7,4-25,4 G3/4 high grade 26 37,8 18,0-57,6 0,023 Lymphgefäßinvasion L ,8 6,8-26,8 L ,1 15,6-46,6 0,077 Veneninvasion V ,7 11,3-28,1 V1 4 75,0 32, ,004 Lymphgefäß- und Veneninvasion bei 2 Patienten nicht bestimmt; 5-JFMR 5-Jahres-Rate Fernmetastasen; ADSRS: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie; IDSRS: Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie

27 23/52 Tab. 11. Fernmetastasen (n=99) Ascendodescendo-/sigmoido- /rektostomie Ileodescendo-/sigmoido- /rektostomie p-wert n 5-JFMR 95%CI n 5-JFMR 95%CI Alle 62 24,6 13,2-36, ,3 4,8-29,8 0,572 Alter <65 Jahre 31 29,2 13,1-45, ,8 0-34,2 0, Jahre 31 21,0 4,1-37, ,1 0-36,7 0,904 Lokalisation K. transversum 36 23,6 9,3-37, ,9 0-22,5 0,261 Flexura lienalis 26 26,6 7,8-45,4 7 42,9 6,2-79,6 0,275 Geschlecht Männlich 37 24,8 10,7-38, ,2 4,7-37,7 0,912 Weiblich 25 23,2 4,8-41,6 12 9,1 0-26, pt pt1 3 0,0 1 0,0 pt2 7 25,0 0-67,5 4 0,0 0,386 pt ,2 7,2-31, ,0 0-24,7 0,526 pt4 9 67,6 31, ,1 13, ,837 pn pn ,7 2,5-24,9 18 5,6 0-16,2 0,429 pn ,1 0-44, ,7 0-37,9 0,846 pn ,0 7 73,3 29, ,507 Fernmetastasen M ,7 12,3-35, ,3 3,0-27,6 0,491 M1 2 50, , ,808 Stadium I 8 0,0 2 0,0 II 33 16,4 3,1-29,7 16 6,2 0-18,2 0,383 III 19 43,3 20,6-66, ,9 4,2-49,6 0,501 IV 2 50, , ,808 5-JFMR 5-Jahres-Rate Fernmetastasen

28 24/ Tumorfreies Überleben Das tumorfreie Überleben zwischen den beiden Operationsmethoden unterschied sich nicht (Abb. 4). Patienten unter 65 Jahren zeigten ein signifikant besseres tumorfreies Überleben als ältere Patienten. Auch das tumorfreie Überleben wurde von der Tumorausbreitung (pt, pn, Stadium) sowie von Malignitätsgrad und Veneninvasion signifikant beeinflusst (Tab. 12). Auch hier zeigten sich bei der Subgruppenanalyse keine signifikanten Unterschiede (Tab. 13). Abb.4. Tumorfreies Überleben Ascendo-D/S/R-stomie Ileo-D/S/R-stomie p=0,992 Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

29 25/52 Tab. 12. Tumorfreies Überleben (n=99) n 5-JÜR 95%CI p-wert Alle 99 66,3 56,5-76,1 Operationsmethode ADSRS 62 62,1 49,6-74,6 IDSRS 37 73,8 58,9-88,7 0,992 Tumorlokalisation Kolon transversum 66 73,3 61,9-84,7 Flexura lienalis 33 52,7 35,1-70,3 0,098 Alter <65 Jahre 50 73,6 61,3-85,9 65 Jahre 49 57,6 42,5-72,7 0,031 Geschlecht Männlich 62 67,4 55,2-79,6 Weiblich 37 64,5 48,0-81,0 0,808 pt pt1 4 75,0 32,5-100 pt ,1 48,9-100 pt ,1 64,5-85,7 pt ,2 0-40,6 <0,001 pn pn ,8 69,0-90,6 pn ,6 52,3-76,9 <0,001 pn2 13 0,0 Fernmetastasen Nein 94 66,9 56,9-76,9 Ja 5 50,0 1,0-99,0 0,248 Stadium I 10 85,7 59,8-100 II 49 78,3 66,3-90,3 III 35 46,5 29,4-63,6 IV 5 50,0 1,0-99,0 0,048 Malignitätsgrad G1/2 low grade 73 71,7 60,7-82,7 G3/4 high grade 26 51,0 30,8-71,2 0,012 Lymphgefäßinvasion L ,2 62,4-86,0 L ,0 38,5-71,5 0,181 Veneninvasion V ,0 60,2-79,8 V1 4 0,0 0,001 Lymphgefäß- und Veneninvasion bei 2 Patienten nicht bestimmt; 5-JÜR 5-Jahres- Überlebensrate; ADSRS: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie; IDSRS: Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie

30 26/52 Tab. 13. Tumorfreies Überleben (n=99) Ascendodescendo-/sigmoido- /rektostomie Ileodescendo-/sigmoido- /rektostomie p-wert n 5-JÜR 95%CI n 5-JÜR 95%CI Alle 62 62,1 49,6-74, ,8 58,9-88,7 0,992 Lokalisation K. transversum 36 67,1 51,0-83, ,6 66,9-96,3 0,466 Flexura lienalis 26 54,9 34,9-74,9 7 42,9 6,2-79,6 0,072 Alter <65 Jahre 31 70,8 54,7-86, ,6 60,0-97,2 0, Jahre 31 50,8 31,4-70, ,3 45,2-91,4 0,745 Geschlecht Männlich 37 64,3 48,6-80, ,9 55,9-91,9 0,680 Weiblich 25 59,3 38,3-80, ,1 48,8-99,4 0,621 pt pt1 3 66,7 13, ,0 0,564 pt2 7 75,0 32, ,0 32, ,433 pt ,3 57,6-85, ,5 66,6-98,4 0,877 pt4 9 11,1 0-31,7 7 35,7 0-74,5 0,834 pn pn ,5 59,2-87, ,4 83, ,609 pn ,1 31,2-83, ,1 48,8-99,4 0,926 pn2 6 0,0 7 0,0 0,718 Fernmetastasen M ,4 49,7-75, ,1 60,0-90,2 0,804 M1 2 50, , ,433 Stadium I 8 80,0 44, ,0 0,942 II 33 71,4 55,5-87, ,8 81, ,407 III 19 42,1 20,0-64, ,0 27,1-78,9 0,852 IV 2 50, , ,433 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate

31 27/ Krebsbezogenes Überleben Bezüglich des krebsbezogenen Überlebens zeigt sich zwischen den beiden Operationsmethoden kein signifikanter Unterschied (Abb. 5). Signifikanten Einfluss hatten die pn-kategorie und die Veneninvasion. Der Einfluss von pt-kategorie, Stadium und Lymphgefäßinvasion war marginal signifikant (Tab. 14). In der Subgruppenanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet (Tab. 15). Abb.5. Krebsbezogenes Überleben Ileo-D/S/R-stomie Ascendo-D/S/R-stomie p=0,448 Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

32 28/52 Tab. 14. Krebsbezogenes Überleben (n=99) n 5-JÜR 95%CI p-wert Alle 99 80,2 71,8-88,6 Operationsmethode ADSRS 62 78,1 67,1-89,1 IDSRS 37 83,7 70,6-96,8 0,448 Tumorlokalisation Kolon transversum 66 84,2 78,7-89,7 Flexura lienalis 33 72,2 55,5-88,9 0,221 Alter <65 Jahre 50 80,7 69,3-92,1 65 Jahre 49 79,7 67,0-92,4 0,673 Geschlecht Männlich 62 78,5 67,7-89,3 Weiblich 37 83,7 70,6-96,8 0,808 pt pt ,0 pt ,7 59,8-100 pt ,1 72,5-91,7 pt ,3 39,2-89,4 0,073 pn pn ,2 79,2-97,2 pn ,9 69,4-98,4 pn ,0 1,6-58,4 <0,001 Fernmetastasen M ,7 73,3-90,1 M1 5 50,0 1,0-99,0 0,120 Stadium I ,0 II 49 86,1 75,7-96,5 III 35 71,6 55,9-87,3 IV 5 50,0 1,0-99,0 0,052 Malignitätsgrad G1/2 low grade 73 84,2 75,2-93,2 G3/4 high grade 26 69,2 50,0-88,4 0,144 Lymphgefäßinvasion L ,7 75,9-95,5 L ,9 55,6-86,2 0,089 Veneninvasion V ,4 72,8-90,0 V1 4 50,0 1,0-99,0 0,047 Lymphgefäß- und Veneninvasion bei 2 Patienten nicht bestimmt; 5-JÜR 5-Jahres- Überlebensrate; ADSRS: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie; IDSRS: Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie

33 29 / 52 Tab. 15. Krebsbezogenes Überleben (n=99) Ascendo - descendo-/sigmoido- /rektostomie Ileodescendo-/sigmoido- /rektostomie p- Wert n 5-JÜR 95%CI n 5-JÜR 95%CI Alle 62 78,1 67,1-89, ,7 70,6-96,8 0,448 Alter <65 Jahre 31 76,9 61,8-92, ,8 71, , Jahre 31 80,1 64,0-96, ,6 57, ,786 Lokalisation K. transversum 36 81,5 68,2-94, ,0 75, ,415 Flexura lienalis 26 73,6 55,2-92,0 7 66,7 29, ,843 Geschlecht Männlich 37 77,3 63,4-91, ,4 63,2-97,6 0,799 Weiblich 25 79,5 61,3-97, ,9 73, ,336 pt pt , ,0 pt2 7 75,0 32, ,0 0,386 pt ,9 67,4-92, ,1 71, ,574 pt4 9 66,7 35,9-97,5 7 60,0 17, ,711 pn pn ,7 73,9-97, ,8 81, ,410 pn ,6 57, ,0 71, ,224 pn2 6 33,3 0-70,9 7 25,0 0-67,5 0,498 Fernmetastasen M ,3 68,3-90, ,0 73,3-98,7 0,349 M1 2 50, , ,808 Stadium I 8 100, ,0 II 33 82,9 69,2-96, ,9 79, ,380 III 19 68,4 47,4-89, ,0 52,1-99,9 0,446 IV 2 50, , ,808 5-JÜR 5-Jahres-Überlebensrate

34 30 / Lebensqualität Alle Patienten Von 64 im August 2011 noch lebenden Patienten hatten 49 Patienten den Lebensqualitätsfragebogen zurückgeschickt (77%). Das Alter der Antwortenden betrug median 71 (24-86) Jahre. Die 15 Patienten (23%), die nicht antworteten, waren signifikant älter (p=0,006). Ihr Durchschnittsalter betrug 79 (55-97) Jahre. Bezüglich Stadium, R-Klassifikation, Geschlecht und Operationsmethode (Tab. 16) zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen antwortenden und nicht antwortenden Patienten. Hinsichtlich des zeitlichen Abstandes zur Operation zeigte sich ein Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Bei Patienten, bei denen das Kolon ascendens belassen wurde (Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie) lag die Operation länger zurück als bei Patienten ohne Erhalt der Ileozökalklappe (Ileodescendo/sigmoido/rekto-stomie; p= 0,051; Tab. 16). Tab. 16. Lebensqualitätsfragebogen: Rücksendungen Ascendodescendo-/sigmoido- /rektostomie Ileodescendo-/sigmoido- /rektostomie Nicht antwortende Patienten 9 (22%) 6 (26%) Antwortende Patienten 32 (78%) 17 (74%) Nach 1-2 Jahren 3 (9%) 5 (29%) Nach 3-5 Jahren 6 (19%) 2 (12%) Nach 6-10 Jahren 8 (25%) 5 (29%) Nach Jahren 15 (47%) 5 (29%) Höhere Werte bei den Funktionsskalen (f) und der allgemeinen Lebensqualität korrelieren mit einer höheren Funktion (besseres Ergebnis), während höhere Werte bei den Symptomskalen (s) stärkere Symptome widerspiegeln (schlechteres Ergebnis).

35 31 / 52 Tab. 17. Lebensqualität aller Patienten n Mittelwert s.d. Körperliche und psychische Funktionen Globaler Gesundheitszustand/Lebensqualität (f) 49 70,6 22,9 Körperliche Funktion (f) 49 84,4 20,4 Körperbild (f) 47 83,0 22,0 Soziale Funktion (f) 49 81,3 26,7 Rollenfunktion (f) 48 80,9 26,2 Kognitive Funktion (f) 49 78,9 23,0 Emotionale Funktion (f) 49 77,6 20,8 Sorge um Gewicht (f) 48 73,6 28,3 Sorge um Gesundheitszustand (f) 47 66,0 32,2 Darm- und Stuhlentleerungsfunktion (Symptome) Durchfall (s) 49 25,2 31,6 Verstopfung (s) 49 6,1 17,6 Blut/Schleim im Stuhl (s) 45 4,8 15,7 Häufige Stuhlgänge (s) 44 23,5 27,4 Bauchschmerzen (s) 48 9,7 19,4 Schmerzen im Analbereich (s) 48 13,9 21,6 Geblähtes Abdomen (s) 48 20,1 31,3 Unfreiwillige Darmgasentweichungen (s) 43 31,0 30,3 Stuhlinkontinenz (s) 44 14,4 24,3 Wunde Haut peranal (s) 45 14,1 25,1 Peinlichkeit der Stuhlgänge (s) 44 10,6 29,4 Harnblasen- und Sexualfunktion Häufiges Wasserlassen (s) 48 39,6 27,4 Harninkontinenz (s) 49 12,2 25,2 Schmerzen beim Wasserlassen (s) 48 4,2 17,7 Sexuelles Interesse (M) (f) 29 49,4 31,6 Impotenz (M) (s) 29 49,4 37,4 Sexuelles Interesse (W) (f) 16 29,2 26,9 Dyspareunie (W) (s) 15 11,1 24,1 Sonstige Symptome FA Müdigkeit (s) 48 28,9 24,6 SL Schlafstörung (s) 48 24,3 28,1 NV Übelkeit / Erbrechen (s) 48 2,8 11,1 AP Appetitmangel (s) 48 9,0 20,3 XDM Trockener Mund (s) 49 22,4 27,5 XTA Probleme mit Geschmacksinn (s) 49 11,6 26,0 XHL Haarausfall (s) 48 9,0 20,3

36 32 / Vergleich der Lebensqualität bezüglich der Operationsmethode Hinsichtlich der Lebensqualität zeigte sich weder im Bereich der körperlichen und psychischen Funktionen (Abb. 6), noch im Bereich der Darm- und Stuhlentleerungsfunktion (Abb. 7) oder der Harnblasen- und Sexualfunktion (Abb. 8) ein signifikanter Unterschied zwischen den Operationsmethoden mit und ohne Erhalt des Kolon ascendens. Abb. 6. Vergleich der Operationsmethode: körperliche und psychische Funktionen 90% P-Werte: 0,958 0,793 0,899 0,953 0,720 0,157 0,669 0,701 0,878 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% Ascendo- D/S/Rstomie Ileo- D/S/Rstomie 10% 0% Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

37 33 / 52 Abb. 7. Vergleich der Operationsmethode: Darm- und Stuhlentleerungsfunktion 35% 30% p-werte: 0,941 0,756 0,259 0,815 0,953 0,867 0,820 0,625 0,294 0,824 0,299 25% 20% 15% 10% 5% 0% Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Abb. 8. Vergleich der Operationsmethode: Harnblasen- und Sexualfunktion 70% p-werte: 0,361 0,335 0,898 0,944 0,926 0,228 0,861 60% 50% 40% 30% 20% Ascendo -D/S/Rstomie Ileo- D/S/Rstomie Ascendo- D/S/Rstomie Ileo-D/S/Rstomie 10% 0% Ascendo-D/S/R-stomie: Ascendo-descendo/sigmoido/rekto-stomie Ileo-D/S/R-stomie: Ileo-descendo/sigmoido/rekto-stomie

38 34 / Vergleich Geschlecht Beim Vergleich der Lebensqualität von Männern und Frauen stellte sich heraus, dass Frauen ihre Stuhlgänge als peinlicher empfinden, als Männer (p=0,020). Frauen haben signifikant häufiger emotionale Probleme mit ihrer Erkrankung als Männer (p=0,080; Abb. 9, 10, 11). Abb. 9. Vergleich Geschlecht: körperliche und psychische Funktionen 100% p-werte: 0,486 0,685 0,244 0,917 0,536 0,748 0,080 0,216 0,954 90% 80% 70% 60% 50% 40% Männlich Weiblich 30% 20% 10% 0%

39 35 / 52 Abb. 10. Vergleich Geschlecht: Darm- und Stuhlentleerungsfunktion 40% p-werte: 0,516 0,597 0,813 0,184 0,920 0,678 0,287 0,561 0,291 0,830 0,020 35% 30% 25% 20% 15% 10% Männlich Weiblich 5% 0% Abb. 11. Vergleich Geschlecht: Harnblasen- und Sexualfunktion 60% p-werte: 0,478 0,774 0,860 50% 40% 30% 20% Männlich Weiblich 10% 0%

40 36 / Vergleich Alter Männer, die über 70 Jahre alt waren, klagten signifikant häufiger über Impotenz als jüngere Männer (p=0,005, Abb. 14). Männer und Frauen 70 Jahren klagten marginal signifikant häufiger über wunde peranale Haut als ältere Patienten (p=0,072, Abb. 13). Ansonsten war zwischen den beiden Altersgruppen kein signifikanter Unterschied festzustellen (Abb. 12, 13, 14). Abb. 12. Vergleich der Altersgruppen: körperliche und psychische Funktionen p-werte: 100% 0,553 0,208 0,499 0,856 0,317 0,519 0,485 0,745 0,235 90% 80% 70% 60% 50% 40% 70 Jahre >70 Jahre 30% 20% 10% 0%

41 37 / 52 Abb. 13. Vergleich der Altersgruppen: Darm- und Stuhlentleerungsfunktion 35% p-werte: 0,189 0,283 0,573 0,545 0,702 0,420 0,241 0,855 0,518 0,072 0,720 30% 25% 20% 15% 10% 70 Jahre >70 Jahre 5% 0% Abb. 14. Vergleich der Altersgruppen: Harnblasen- und Sexualfunktion 70% p-werte: 0,200 0,333 0,674 0,278 0,005 0,219 0,507 60% 50% 40% 30% 20% 70 Jahre >70 Jahre 10% 0%

42 38 / Diskussion Operative Technik Das Konzept der kompletten mesokolischen Exzision (CME) wurde in Erlangen in den 1980er Jahren erarbeitet und wird seit 1995 konsequent umgesetzt. Die CME umfasst einerseits die chirurgische Trennung des visceralen Blattes (Peritoneum viscerale), der mesokolischen Faszie, vom parietalen Blatt (Peritoneum parietale) sowie andererseits die zentrale Ligatur der zuführenden Arterien an ihrem Ursprung: im rechten Kolon am Gefäßabgang der A. mesenterica superior, im linken Kolon am Abgang der A. mesenterica inferior aus der Aorta [11]. Bei der Präparation ist stets auf die Integrität der mesokolischen Faszie zu achten, da bei tiefen Präparateinrissen bis auf die Muscularis propria die Lokalrezidivrate ansteigt [16]. Das Ausmaß der Resektion wird von der Lokalisation des Tumors und dessen potentiellem Lymphabfluss vorgegeben. Bei Tumoren mit mehreren möglichen Lymphabflussgebieten, in dieser Arbeit im Speziellen bei Karzinomen des Kolon transversum oder der linken Flexur, ist eine subtotale Kolektomie mit Lymphknotendissektion mehrerer Lymphabflussgebiete indiziert [11]. Die Metastasierung in regionäre Lymphknoten läuft beim Kolonkarzinom regelhaft ab. Die Metastasen finden sich zunächst beidseits des Tumors in den epi- und parakolischen Lymphknoten; im rechten Hemikolon im Abstand von maximal 5 cm nach oral und 7,5 cm nach aboral, im linken Hemikolon jeweils maximal 5 cm nach oral und aboral [6]. Der weitere lymphogene Metastasierungsweg folgt den kolonversorgenden Arterien im Mesokolon, abhängig von der Lokalisation des Tumors. Karzinome des Kolon transversum und der linken Kolonflexur weisen eine bidirektionale Lymphknotenmetastasierung auf. Sie metastasieren einerseits über die A. colica media zur A. mesenterica superior, andererseits über die A. colica sinistra zur A. mesenterica inferior [9]. Weiterhin können auch Metastasen in den Lymphknoten am linken Pankreasunterrand sowie im Omentum majus zur großen Magenkurvatur auftreten [8, 21]. Multiple Malignome, zusätzliche Adenome und vorausgegangene Darmresektionen können noch weiter ausgedehnte Resektionen erforderlich machen. Die Möglichkeiten der Rekonstruktion sind vom verbleibenden Kolon abhängig. Shariff et al. zeigten, dass das rechte Kolon für eine Anastomose mit dem Rektum geeignet ist, allerdings war das Patientenkollektiv mit nur 3 Patienten bei dieser Studie sehr klein [20]. Bei der Erlanger Methode der Ascendodescendo/sigmoido/rekto-stomie (ADSRS), die zwischen 1995 und 2010 bei 81

43 39 / 52 Patienten durchgeführt wurde, erfolgt die Absetzung des Dickdarmes oral der ehemaligen rechten Flexur sowie aboral der linken Flexur. Dabei wird das rechts verbliebene, von der A. ileocolica versorgte Kolon ascendens Segment gegen den Uhrzeigersinn gedreht und dann das Kolon ascendens mit dem Kolon descendens (Ascendodescendostomie), dem Sigma (Ascendosigmoidostomie) oder dem Rektum (Ascendorektostomie) anastomosiert [15]. Eine ausreichende Mobilisierung des Kolon ascendens ist wichtig, um eine spannungsfreie Anastomose zu ermöglichen. Wegen der Lageveränderung des Zökums ist eine Appendektomie zwingend erforderlich. Komplikationen Bei den postoperativen Komplikationen zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten, bei denen die Ileozökalklappe entfernt wurde, und Patienten, bei denen diese belassen wurde. Die Raten an Anastomoseninsuffizienzen, Reoperationen und postoperativer Letalität unterschieden sich nicht signifikant. Allerdings war die Rate an Anastomoseninsuffizienzen mit 5% und 6% gegenüber der durchschnittlichen Rate von 2,6% im Erlanger Kollektiv nach Kolonresektionen erhöht. Die schwerwiegendste Komplikation nach ADSRS ist die Nekrose des Kolon ascendens aufgrund einer nicht ausreichenden Durchblutung des rotierten Kolons. Bei drei Patienten mit ADSRS wurde eine Nekrose des Kolon ascendens beobachtet, die zu einer Anastomoseninsuffizienz führte, so dass eine terminale Ileostomie angelegt werden musste und das Restkolon im Sinne einer Hartmann Operation verschlossen wurde. Retrospektiv hatten all diese Patienten eine schwere kardiovaskuläre Erkrankung. Eine Atonie des rechten Kolons mit daraus resultierender Dilatation führte zur Nekrose des Kolon ascendens und zur Insuffizienz der Anastomose. Wir sind deshalb mittlerweile dazu übergegangen, bei solchen Patienten auf einen Erhalt des rechten Restkolons zu verzichten. Eine weitere schwerwiegende Komplikation, die bei diesen ausgedehnten Eingriffen auftreten kann, ist das Auftreten einer postoperativen Pankreatitis oder einer Pankreasfistel, was bei vier Patienten beobachtet wurde. Dies kann als Folge der Lymphknotendissektion am Pankreasunterrand bei bestehender Pankreasfibrose erklärt werden. Insgesamt stellt die Resektion von malignen Tumoren dieser Lokalisation eine große operationstechnische Herausforderung an den Chirurgen dar.

44 40 / 52 Prognose Sowohl das Ausmaß der Lymphknotendissektion als auch die Qualität des Operationspräparats haben einen erheblichen Einfluss auf die Langzeitprognose der Patienten [10, 16]. Die Anzahl der pathologisch untersuchten Lymphknoten stellt einen wichtigen Prognosefaktor dar [14]. Bei einer eingeschränkten Lymphknotendissektion durch den Chirurgen besteht ein erhöhtes Risiko, Lymphknotenmetastasen im Patienten zu belassen, die Ausgangspunkt für ein Lokalrezidiv sein können. Bei mangelnder Sorgfalt des Pathologen kann ein Understaging zum Verzicht auf eine bei regionärer Lymphknotenmetastasierung indizierte adjuvante Chemotherapie führen. Im vorliegenden Patientengut lag die mediane Anzahl untersuchter Lymphknoten bei 39. Bei dem Verfahren der IDSRS war die Lymphknotenanzahl bei größerem Resektionsausmaß im Vergleich zur ADSRS signifikant erhöht (39,5 vs. 42). Allerdings wurden bei keinem Patienten weniger als 12 Lymphknoten untersucht, wie es für ein angemessenes Staging, insbesondere für pn0, von der UICC gefordert wird [23]. Die Anzahl der für die jeweiligen Tumorlokalisationen definierten regionären Lymphknoten wurde leider nicht erfasst. Hinsichtlich der Prognose zeigten beide Operationsverfahren, ADSRS und IDSRS, keine signifikanten Unterschiede. Der größte, allerdings nicht signifikante Unterschied zeigte sich hinsichtlich des Auftretens lokoregionärer Rezidive. Nach IDSRS wurde kein lokoregionäres Rezidiv beobachtet wurde, nach ADSRS bei fünf Patienten (p=0,075). Keines der Lokalrezidive hatte eine Primärtumorlokalisation im rechten Kolon transversum Drittel, wo potentiell ein Lymphabfluss über die A. ileocolica (bei fehlender A. colica dextra) oder die A. colica dextra in Frage käme. Als Erklärung kommt daher die Nichtberücksichtigung des A. ileocolica Abflusses nicht in Betracht. Bei vier der fünf Lokalrezidive lag primär ein lokal fortgeschrittenes pt4-karzinom vor, wobei drei die Serosa penetrierten und eines Pankreas und Zwerchfell infiltrierte. Auch bezüglich der Fernmetastasierung, des tumorfreien und des krebsbezogenen Überlebens zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Operationsverfahren. Immer hing die Prognose in erster Linie von der Tumorausbreitung (pt, pn, M) zum Operationszeitpunkt ab. Hung et al. zeigen in ihrer Publikation zur Prognose bei Transversumkarzinomen ähnliche Ergebnisse bei 322 Patienten im Stadium II (beobachtete 5-JÜR 81% vs 81% in Erlangen, krebsbezogene 5-.JÜR 87% vs 84% in Erlangen) jedoch eine deutlich schlechtere Prognose bei 223 Patienten im Stadium III (beobachtete 5-JÜR 62% vs. 73% in Erlangen, krebsbezogene 5-.JÜR 66% vs 88% in Erlangen) [12].

45 41 / 52 Als die wichtigsten gesicherten Prognosefaktoren beim Kolonkarzinom gelten die Ausbreitungen des Tumors vor und nach Therapie. Die Tumorausbreitung vor chirurgischer Therapie wird durch die pathologische TNM-Klassifikation, dem pathologischen Stadium beschrieben: pt - die Infiltrationstiefe des Primärtumors in die Darmwand oder darüber hinaus, pn - der Befall regionärer Lymphknoten und M - dem Fehlen/Vorhandensein von Fernmetastasen. Die Tumorausbreitung nach Therapie wird durch die R-Klassifikation beschrieben. Weitere gesicherte Prognosefaktoren sind die Venen- und Lymphgefäßinvasion [1]. Auch in vorliegender Arbeit wurden diese Faktoren als signifikante Einflussgrößen auf die Prognose der Patienten bestätigt. Seit der Deutschen Multicenterstudie der Studiengruppe Kolorektales Karzinom (SGKRK) ist auch der Chirurg als gesicherter Prognosefaktor identifiziert [7]. Er bestimmt das Ausmaß der Resektion und der Lymphknotendissektion sowie die Präparatequalität. Im untersuchten Patientenkollektiv waren in 13,6% multiviszerale Resektionen notwendig, was einen erfahrenen und gut ausgebildeten Chirurgen erfordert [2]. Auch waren in 14,4% Notfalleingriffe erforderlich, was eine besondere Anforderung an die Organisation einer Klinik stellt, da rund um die Uhr qualifizierte Chirurgen zur Verfügung stehen müssen. Lebensqualität Nach ausgedehnten Kolonresektionen, wie der Ileosigmoidostomie oder der Ileorektostomie, müssen Patienten häufiger mit einer eingeschränkten Darmfunktion und veränderter Lebensqualität rechnen, während Patienten nach Segmentresektionen geringere Einschränkungen zu erwarten haben [24]. Insbesondere chronische Durchfälle sind eine häufig beobachtete Spätkomplikation bei Kindern nach Darmresektionen mit Entfernung der Ileozökalklappe [5], weil der funktionelle Verschluss zwischen Dünn- und Dickdarm durch die Ileozökalklappe nicht mehr gegeben ist und damit Bakterien des Dickdarms in den terminalen Dünndarm eindringen können. Beim Vergleich der Lebensqualität von 32 erwachsenen Patienten mit ADSRS und 17 Patienten mit IDSRS mit Hilfe der Fragebögen der EORTC konnten wir keine signifikanten Unterschiede feststellen. Hier hätten wir erwartet, dass Patienten mit IDSRS, bei denen mehr Dickdarm entfernt wurde aufgrund reduzierter Wasserrückresorption häufiger über Diarrhöe klagen als Patienten mit ADSRS, bei denen mehr Dickdarm erhalten werden konnte. Dies war im untersuchten Patientenkollektiv jedoch nicht festzustellen. Auch bei weiteren untersuchten