Synthese und Testung von COX-1-, COX-2- und 5-LOX- Inhibitoren zur topischen Anwendung
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- Nelly Schumacher
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1 ynthese und Testung von CX-1-, CX-2- und 5-LX- Inhibitoren zur topischen Anwendung Dissertation zur Erlangung des Grades Doktor der aturwissenschaften im Promotionsfach Pharmazie am Fachbereich Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Annika Koppermann geboren in Mainz Mainz, 2010
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3 Vom Fachbereich Chemie, Pharmazie und Geowissenschaften der Johannes Gutenberg- Universität Mainz als Dissertation angenommen. Die vorliegende Arbeit entstand in der Zeit von April 2008 bis eptember 2010 am Institut für Pharmazie und Biochemie Therapeutische Lebenswissenschaften der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Dekan: 1. Gutachter: 2. Gutachter: Datum der mündlichen Prüfung:
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5 Inhaltsverzeichnis i Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis... i 1 Einleitung Einführung Entzündungsprozesse Verlauf Entzündungsmediatoren Arachidonsäure-Kaskade Überblick Phospholipase A Cyclooxygenaseweg Lipoxygenaseweg Cyclooxygenasen Einführung Aufbau der Cyclooxygenasen Vorkommen der Cyclooxygenasen Biologische Vorgänge mit CX-Beteiligung Lipoxygenasen Einführung LX Aufbau Vorkommen Analgetika Einteilung icht steroidale Antiphlogistika (AID) Indikationen Wirkmechanismus ebenwirkungen Eigenschaften Einteilung LX-Inhibitoren Duale CX/LX-Hemmer Weitere vielversprechende Targets Die Haut als Applikationsort Einführung Aufbau der Haut... 29
6 ii Inhaltsverzeichnis Entzündungsreaktionen der Haut Aspekte der topischen Anwendung Zielsetzung Chemischer Teil Einleitung Imidazothiazole Einführung Entwicklung der Leitstruktur truktur-wirkungs-beziehungen Überblick ubstituentenvariation nach Topliss trukturvariationen der Leitsubstanz AK D19 nach dem Topliss-chema Linker Zweig des Topliss Decision Tree Rechter Zweig des Topliss Decision Tree Zusätzliche ubstitutionsvariante ynthesen yntheseentwicklung Überblick Testsubstanzen yntheseüberblick ynthese der Vorstufen Chalcone Einführung Das Codrug-Prinzip Entwicklung der Leitstruktur Überblick Testsubstanzen Auswahl der ubstituenten yntheseentwicklung Retrosynthetische Betrachtung Darstellung eines Z11-A-Chalcons Darstellung eines Z11-B-Chalcons Aldolreaktion Konfiguration und Konformation der Enon-truktur Pharmakologischer Teil Einführung CX Einführung HHT-Assay Prinzip des 12-HHT-Assays Durchführung des 12-HHT-Assays... 91
7 Inhaltsverzeichnis iii MDA-Assay Prinzip des MDA-Assays Durchführung des MDA-Assays CX Einführung Prinzip des Humanvollblutassays Durchführung des Humanvollblutassays LX Einführung Prinzip des LTB 4 -Assays Durchführung des LTB 4 -Assays TF-α Einführung Prinzip des TF-α-Assays Durchführung des TF-α-Assays Bestimmung der Cytotoxizität Einführung Prinzip des XTT-Viabilitätsassays Kultivierung von Mono Mac 6- Zellen (MM6) Durchführung des XTT-Viabilitätsassays Log P-Wert-Bestimmung Bedeutung des Verteilungskoeffizienten log P Rechnerische Bestimmung der log P-Werte Ermittlung der log P-Werte über HPLC Theoretische Einführung Durchführung der HPLC-Messung Materialien und Geräte Geräte Materialien Zellkulturmedien, Puffer und Reagenzien Ergebnisse und Diskussion Überblick Testergebnisse und Diskussion der Imidazothiazole Ergebnisse der CX-1-Assays Überblick Testergebnisse des 12-HHT-Assays Testergebnis des MDA-Assays Ergebnisse des CX-2-Assays Ergebnisse des 5-LX-Assays Ergebnis des TF-α-Assays Ergebnisse des XTT-Assays
8 iv Inhaltsverzeichnis Ergebnisse der log P-Wert-Bestimmung Einführung Rechnerische Bestimmung der log P-Werte Experimentelle Ermittlung der log P-Werte Zusammenfassung und Diskussion der Testergebnisse der Imidazothiazole Einleitung Zusammenfassung der Ergebnisse und Vergleich mit Licofelon Interpretation der Ergebnisse Testergebnisse und Diskussion der Chalcone Ergebnisse der CX-1-Assays Überblick Testergebnisse des 12-HHT-Assays Testergebnis des MDA-Assays Ergebnisse des CX-2-Assays Ergebnisse des 5-LX-Assays Ergebnis des TF-α-Assays Ergebnisse des XTT-Assays Ergebnisse der log P-Wert-Bestimmung Einführung Rechnerische Bestimmung der log P-Werte Experimentelle Ermittlung der log P-Werte Zusammenfassung und Diskussion der Testergebnisse der Chalcone Einleitung Zusammenfassung der Ergebnisse und Vergleich mit D4 und Licochalcon A Interpretation der Ergebnisse Zusammenfassung und Ausblick Experimenteller Teil Allgemeine Angaben Chemikalien chmelztemperatur Chromatographie MR-pektroskopie IR-pektroskopie Elementaranalyse Massenspektrometrie Allgemeine ynthesevorschriften Erläuterung Friedel-Crafts-Acylierung zur Darstellung p-substituierter Phenylacetophenone 160
9 Inhaltsverzeichnis v Bromierung substituierter Phenylacetophenone in α-position Kupplung eines Thiazols mit bromiertem Phenylacetophenon zur Darstellung von Imidazo[2,1-b]thiazolen Hydrolyse ucleophile ubstitution bromierter Carbonylverbindungen mit Thiolen Aldolreaktion zur Darstellung von Chalconen ynthese und Analytik Imidazothiazole und Vorstufen Chalcone und Vorstufen Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Formelverzeichnis Formelübersicht Imidazothiazole Chalcone Literaturverzeichnis
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11 1 Einleitung 1 1 Einleitung 1.1 Einführung chon in der Antike wurde Weidenrinde (lat. salicis cortex) als Mittel gegen Fieber und chmerzen eingesetzt. Mitte des 19. Jahrhunderts konnte aus der Weidenrinde alicin isoliert werden. Wenig später gelang die xidation zur alicylsäure, die bald breite klinische Anwendung fand. Die Acetylsalicylsäure (A) wurde 1899 in reiner Form erstmals von F. Hoffmann (Firma Bayer) synthetisiert und unter dem amen Aspirin als Medikament eingeführt. och immer ist Acetylsalicylsäure das am meisten verwendete Analgetikum weltweit [1, 2, 3]. In den siebziger Jahren des letzten Jahrhunderts konnte der Wirkmechanismus von A entschlüsselt werden, der auf einer Hemmung der Cyclooxygenase beruht [4]. Für diese Entdeckung wurde Vane 1982 der obelpreis in Medizin verliehen [5, 6, 7]. Heutzutage sind chmerzen der häufigste Grund für einen Arztbesuch [8]. Fast jeder Mensch erleidet im Laufe seines Lebens in irgendeiner Form chmerzen und behandelt diese in vielen Fällen mit Analgetika. Aufgrund dessen gehören chmerzmittel zu den am häufigsten angewandten Arzneimitteln in der elbstmedikation. o standen Analgetika 2008 mit einem Umsatz von 438 Millionen Euro an Platz 3 der umsatzstärksten Indikationsbereiche der elbstmedikation in Deutschland [9, 10]. Die am häufigsten verschriebenen Arzneimittel mit analgetischer Wirkung sind nicht steroidale Antiphlogistika [11]. Es lassen sich drei wichtige chmerztypen unterscheiden: der physiologische und der pathophysiologische ozizeptorschmerz sowie der neuropathische chmerz. Im Folgenden wird der pathophysiologische ozizeptorschmerz näher erläutert. Er wird auch Entzündungsschmerz genannt und entsteht im Rahmen von Gewebeschädigungen oder Entzündungen [8]. In den folgenden Abschnitten wird zunächst ein Überblick über den Verlauf von Entzündungsreaktionen gegeben, wobei auf die Arachidonsäurekaskade näher eingegangen wird. Anschließend folgt eine Übersicht über die Wirkstoffgruppe der nicht steroidalen Antiphlogistika. Zum chluss werden der Aufbau der Haut und sich daraus ergebene Aspekte der topischen Applikation sowie entzündliche Dermatosen am Beispiel der Dermatitis solaris genauer beschrieben.
12 2 1 Einleitung 1.2 Entzündungsprozesse Verlauf Unter einer Entzündung versteht man eine vom Gewebe und den Blutgefäßen auf endogene oder exogene Reize hin ausgelöste Reaktion des rganismus mit dem Ziel die oxe zu eliminieren oder zu inaktivieren und die reizbedingte Gewebeschädigung zu reparieren. Die klassischen lokalen Entzündungssymptome sind: Rubor (Rötung durch Gefäßerweiterung), Calor (Überwärmung infolge verstärkter Durchblutung), Dolor (chmerz durch Erregung und ensibilisierung der ozizeptoren), Tumor (Gewebsschwellung durch verstärkte Durchblutung und Ödembildung) und Functio laesa (Funktionsverlust im Entzündungsareal). Das Allgemeinsymptom einer Entzündung ist Fieber [1, 8, 12, 13]. In Abbildung 1 ist der Verlauf einer Entzündungsreaktion schematisch dargestellt. oxe Gewebeschädigung törung der Mikrozirkulation Freisetzung von Mediatoren Leukozytenemigration Exsudation Erregung von ozizeptoren Calor Rubor Tumor Functio laesa Dolor Abbildung 1: Pathogenese und ymptome einer Entzündung [13] oxen sind schädliche Einflüsse, die chemischer oder physikalischer atur sein können. Es kann sich aber auch um Infektionen mit Mikroorganismen oder Parasiten handeln [1]. In Tabelle 1 sind einige Beispiele für exogene oxen aufgeführt.
13 1 Einleitung 3 Tabelle 1: Exogene oxen [13] Chemische oxen Physikalische oxen Biologische oxen Anorganisch: - Gase (z.b. Chlor, Kohlenmonoxid, zon, tickoxide, chwefelwasserstoff) - tarke Basen und äuren - chwermetallverbindungen (u.a. Blei-, Quecksilbersalze) rganisch: - Aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe - Alkaloide - Herzwirksame Glykoside - Pilz-, chlangen- und Insektengifte - Bakterientoxine - Chemische Kanzerogene Thermisch (Hitzeund Kälteschäden) trahlung Elektrischer trom Bakterien Pilze Protozoen Würmer Durch die oxe wird eine Durchblutungsstörung in der terminalen trombahn ausgelöst und es kommt infolge der erhöhten Kapillarpermeabilität zu einem Austritt von Plasmabestandteilen ins Interstitium (Exsudation). Hinzu kommt eine Erregung und ensibilisierung von ozizeptoren durch freigesetzte Entzündungsmediatoren. chon zu Beginn kann die Entzündung durch Beendigung der schädlichen Einwirkung abklingen. Vielfach schließt sich jedoch eine Emigration von Blutzellen in den extrazellulären Raum an [8]. In der Regel treten Entzündungsreaktionen nicht systemisch auf, sondern manifestieren sich in bestimmten rganen. Bei einer lokalen Entzündung verlassen die zirkulierenden Leukozyten die Blutbahn und infiltrieren das betroffene Gewebe. Dies geschieht in mehreren chritten: Zunächst kommt es durch Vasodilatation und eine Viskositätszunahme des Blutes zu einer Verlangsamung der Leukozyten-Bewegung, dem sogenannten Rollen. Anschließend heften sich die Leukozyten an die Endotheloberfläche an und treten schließlich aus der Blutbahn aus, um zum geschädigten Gewebe zu wandern. Um die Leukozyten anzulocken, exprimieren Endothelzellen Adhäsionsmoleküle, die einen Zell-Zell- oder Zell-Matrix-Kontakt bewirken und die Wanderung der weißen Blutzellen durch die Gefäßwand (Transmigration, Diapedese) vermitteln [1, 13].
14 4 1 Einleitung Einen weiteren Beitrag zur Entzündungsreaktion leisten die Endothelzellen durch die ekretion verschiedener Cytokine und Wachstumsfaktoren, wodurch Makrophagen stimuliert werden. Durch Chemotaxis in das entzündete Gewebe gelockte neutrophile Granulozyten und Makrophagen nehmen eingedrungene Infektionserreger oder chadstoffe sowie geschädigte und apoptotische Zellen auf und bauen sie durch lysosomale Enzyme ab. Durch die Freisetzung proteolytischer Enzyme aus den Lysosomen der Phagozyten wird jedoch teilweise auch das umliegende Gewebe geschädigt. Phagozyten sind in der Lage aktive auerstoffspezies (H 2 2, Hydroxylradikal, uperoxidaradikalanion, ingulett-auerstoff) sowie tickstoffmonoxid () zu erzeugen, die durch chädigung der Bakterienmembran deren Abtötung erleichtern. Wie die lysosomalen Enzyme können die aktiven auerstoffspezies und jedoch auch cytotoxisch gegen eigene Zellen wirken und die Gewebematrix zerstören. Makrophagen setzen zudem verschiedene Entzündungsmediatoren wie Cytokine - insbesondere Interleukin-1 und Tumornekrosefaktor α (TF-α) -, nerve growth factor (GF) und Leukotriene frei. Auch Mastzellen stellen eine wichtige Quelle für chmerzmediatoren dar. ie produzieren insbesondere GF und Histamin [1, 13]. Durch die Freisetzung bestimmter Entzündungsmediatoren kommt es schließlich zu einer Erregungsauslösung in den ozizeptoren. Die wiederholte Reizung der ozizeptoren führt zu einer ensibilisierung, da sich die Erregungsschwelle vermindert. Protonen, Kaliumionen, erotonin, Histamin und Bradykinin sind einige der freigesetzten ubstanzen, die eine Erregung der ozizeptoren bewirken. An der ensibilisierung der Rezeptoren sind unter anderem Prostaglandine und Leukotriene beteiligt [13]. Ist die oxe eliminiert, entfällt der Entzündungsreiz, die Entzündung sistiert und geht in die Reparaturphase über. Zunächst wird ein Defekt durch arbengewebe gedeckt, das später in einigen Fällen durch Funktionsgewebe ersetzt wird. Eine Elimination gelingt jedoch nicht immer. Es kann ein chronisch entzündlicher Prozess entstehen, der nur dann zur Ruhe kommt, wenn Reparaturmechanismen den Entzündungsherd abkapseln. Bei sich rasch vermehrenden Infektionserregern sind die oben geschilderten Abwehrmechanismen nicht effektiv genug und es kommt zu einer Immunreaktion. Fehlgesteuerte Entzündungsreaktionen können zu zahlreichen Erkrankungen führen und sind an der Entstehung einzelner ymptome verschiedener Erkrankungen beteiligt. Dazu gehören unter anderem rheumatische und neurodegenerative Erkrankungen, Asthma und Atherosklerose. Eine entzündliche Reaktion wird behandlungsbedürftig, wenn die Entzündung über den Anlass hinaus geht vor allem bei Allergien oder selbst Krankheitswert erhält. Dabei stehen die ymptome der Entzündung chmerz, Fieber, chwellung bei akuten Entzündungen im Vordergrund. Dennoch sind Entzündungsreaktionen lebensnotwendig zur Abwehr von Infektionen [1, 12, 14].
15 1 Einleitung Entzündungsmediatoren Auf molekularer Ebene werden Entzündungen über die erhöhte Bildung und Freisetzung von Entzündungsmediatoren ausgelöst und gesteuert. In ihrer Gesamtheit erzeugen die Mediatoren die bekannten lokalen und systemischen ymptome einer Entzündung. Viele Entzündungsmediatoren, vor allem die Enzyme, sind in den Zellen gespeichert, manche als inaktive Vorstufen. Andere, wie die Eicosanoide und die reaktiven auerstoff- und tickstoffspezies, werden während einer Entzündungsreaktion synthetisiert und freigesetzt [1, 12, 13]. In Tabelle 2 sind die wichtigsten Entzündungsmediatoren und deren Funktionen zusammengefasst. Tabelle 2: Übersicht Entzündungsmediatoren [1, 12, 13] Entzündungsmediatoren Funktionen Aktive auerstoffspezies Bradykinin Cytokine Histamin Komplementfaktoren (C3a, C4a, C5a) Leukotriene Plättchen-aktivierender Faktor (PAF) Prostaglandine tickstoffmonoxid Infektabwehr, Abtötung von Bakterien, Zerstörung der Gewebematrix, Rekrutierung von Leukozyten Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, timulation der Phospholipase A 2 Aktivierung von Adhäsionsmolekülen und Entzündungszellen, bewirken Transkription inflammatorischer Gene durch Aktivierung von FκB Vasodilatation, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, ensibilisierung von ozizeptoren Histaminfreisetzung, Chemotaxis, Erhöhung der Gefäßpermeabilität Chemotaxis, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, chmerzsensibilisierung (siehe auch Kapitel 1.3.4) Aktivierung von Granulozyten und Thrombozyten, Chemotaxis, Erhöhung der Gefäßpermeabilität u.a. chmerzsensibilisierung (siehe auch Kapitel 1.3.3) Vasodilatation, Hemmung des Wachstums mikrobieller Pathogene durch DA-chädigung und Hemmung metabolischer Enzyme
16 6 1 Einleitung 1.3 Arachidonsäure-Kaskade Überblick Die Arachidonsäure-Kaskade ist einer der Hauptsignalübertragungswege bei der Entstehung von chmerzen und Entzündungen. ie ist nach der vierfach ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure (engl. arachidonic acid, AA) benannt, die als Ausgangssubstanz der Eicosanoid-Biosynthese auftritt. Das chlüsselenzym für die Freisetzung der Arachidonsäure ist die cytosolische Phospholipase A 2 (PLA 2 ). PLA 2 wird durch verschiedene oxen aktiviert und setzt Arachidonsäure aus den Membran- Phospholipiden durch Esterhydrolyse frei. Über den Cyclooxygenaseweg mit den Isoenzymen CX-1 und CX-2 entstehen Prostglandine, über den Lipoxygenaseweg mit den Isoenzymen 5-LX, 12-LX und 15-LX Leukotriene. Prostaglandine und Leukotriene werden auch als Eicosanoide bezeichnet. Bei der Esterhydrolyse entstehen neben der Arachidonsäure auch Lysophospholipide. Diese können teilweise zum Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) umgesetzt werden [15, 16, 17, 18]. In Abbildung 2 ist der Verlauf der Arachidonsäure-Kaskade dargestellt. 8 5 CH 2 CH Y CH 2 P R Membran-Phospholipide R: Cholin, Ethanolamin, erin Y: CH 2, C= PLA CH + Arachidonsäure H CH 2 Y CH CH 2 P R lyso-phospholipid 5-LX CX-1 CX-2 PAF Leukotriene Prostaglandine Abbildung 2: Arachidonsäure-Kaskade [16]
17 1 Einleitung Phospholipase A 2 Die Gruppe der Phospholipasen A 2 stellt eine uperfamilie von Enzymen dar, die ubiquitär vorkommt und sich in fünfzehn Gruppen gliedert [19, 20]. Ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal ist die katalytisch wirksame Aminosäure im aktiven Zentrum, es handelt sich entweder um Histidin oder um erin. Zur Histidingruppe gehört die sekretorische Phospholipase A 2 (spla 2 ), sie benötigt Ca 2+ zur Aktivierung. Die Gruppe der erin-pla 2 ist Ca 2+ -unabhängig und besteht aus der Calcium-unabhängigen PLA 2 (ipla 2, engl. calcium-independent PLA 2 ), der lipoproteinassoziierten PLA 2 (= PAF- Acetylhydrolase) und der cytosolischen PLA 2 (cpla 2 ). An der Arachidonsäurekaskade ist die cpla 2 beteiligt [16, 21, 22]. Phospholipasen A 2 werden durch verschiedene oxen aktiviert, zum Beispiel Immunkomplexe, Antigene und proinflammatorische Cytokine (IL-1, IL-6, TF-α). Da es sich bei cpla 2 um das chlüsselenzym der Arachidonsäure-Kaskade handelt, geht eine Überexpression des Enzyms mit einer erhöhten Eicosanoid-Biosynthese einher [23, 24] Cyclooxygenaseweg Die Cyclooxygenasen werden auch als Prostaglandin-H-ynthasen (PGH) bezeichnet und sind bifunktionale Enzyme. Als Endoperoxid-ynthasen oxidieren und cyclisieren sie Arachidonsäure zum Endoperoxid-Prostaglandin G 2 (PGG 2 ). Als Peroxidasen bilden sie aus PGG 2 das Prostaglandin H 2 (PGH 2 ). Die Enzyme katalysieren an räumlich getrennten, aber mechanistisch miteinander gekoppelten aktiven Zentren zwei aufeinander folgende Reaktionen [16, 25]. In Abbildung 3 ist der Verlauf des Cyclooxygenasewegs aufgeführt. Zunächst wird Arachidonsäure in das Hydroperoxid PGG 2 umgewandelt. Die Cyclooxygenasen enthalten als prosthetische Gruppe ein Häm, das durch ein Peroxid- ubstrat zu einem xo-ferryl-radikalkation oxidiert wird [26]. ach einem Elektronentransfer von Tyrosin 385 (CX-1) bzw. 371 (CX-2) im aktiven Zentrum auf Häm entsteht ein Tyrosylradikal. Durch Abstraktion eines Wasserstoffatoms der Arachidonsäure in Position 13 durch das Tyrosylradikal bildet sich ein Arachidonylradikal. Unter Anlagerung eines auerstoffmoleküls kommt es zur Bildung eines Peroxylradikals, das nach Reaktion mit einem weiteren auerstoffmolekül in ein Hydroperoxid (PGG 2 ) übergeht. Diese Bildung von PGG 2 regeneriert das Tyrosylradikal. Dann reduziert die Peroxidase das Hydroperoxid PGG 2 zu PGH 2 [27, 28, 29].
18 8 1 Einleitung 8 5 CH Arachidonsäure CX-1 / CX-2 CH H PGG 2 2 H e - H 2 CX-1 / CX-2 PGI- TXA- ynthase CH ynthase PGI 2 TXA 2 TXB 2 PGF- ynthase H PGE- ynthase PGH 2 PGD-ynthase PGF 2α PGE 2 PGD 2 Abbildung 3: Cyclooxygenaseweg der Arachidonsäurekaskade [17] PGJ 2 PGG 2 und PGH 2 sind chemisch instabile Verbindungen, die enzymatisch in Prostacyclin (PGI 2 ), Thromboxane (TXA 2, TXB 2 ), PGE 2, PGF 2α und PGD 2 umgewandelt werden. Prostaglandine, Prostacyclin und Thromboxane werden allgemein auch als Prostanoide bezeichnet [16, 30]. In Abbildung 4 sind die trukturformeln einiger Prostaglandine (PG), der Thromboxane (TX) und des Prostacyclins (PGI 2 ) aufgeführt, die im Verlauf der Arachidonsäure-Kaskade entstehen.
19 1 Einleitung 9 H CH CH H H PGE 2 H H PGF 2α H HC CH H PGD 2 H H PGI 2 H CH CH H H H TXA 2 TXB 2 Abbildung 4: trukturen der Prostaglandine (PG), des Prostacyclins (PGI 2 ) und der Thromboxane (TX) [1] Alle Gewebe sind in der Lage, PGG 2 und PGH 2 aus freier Arachidonsäure zu synthetisieren. Der nächste chritt verläuft gewebs- und zellspezifisch, je nach Expression und relativer Konzentration der vorhandenen Enzyme. Im Gefäßendothel wird durch die Prostacyclinsynthase hauptsächlich PGI 2 gebildet. Makrophagen bilden bevorzugt PGE 2, Mastzellen hingegen vor allem PGD 2. Thromboxan A 2 ensteht zum Großteil in Makrophagen und aktivierten Thrombozyten. Es wird durch die Thromboxan-ynthase gebildet und ist eine instabile Verbindung. TXA 2 zerfällt nichtenzymatisch zu dem stabilen, aber inaktiven TXB 2. Manche Gewebe, wie z.b. Lunge und Milz, sind in der Lage, sämtliche Produkte der Arachidonsäure-Kaskade zu produzieren [16, 31].
20 10 1 Einleitung In Tabelle 3 sind die biologischen Wirkungen der Prostanoide aufgeführt, die physiologische und/oder pathophysiologische Bedeutung haben können [16]. Tabelle 3: Biologische Wirkungen der Prostanoide [8, 32] Prostanoide Physiologische/Pathophysiologische Wirkungen PGE 2 PGD 2 PGF 2α PGI 2 TXA 2 Kontraktion/Relaxation von Bronchien und Gastrointestinaltrakt, Relaxation von Gefäßen, Hemmung der äuresekretion und vermehrte chleimsekretion des Magens, verstärkte Uteruskontraktion in der chwangerschaft, ffenhalten des Ductus Botalli Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation, Relaxation der Muskulatur des Gastrointestinaltrakts und des Uterus Uteruskontraktion Vasodilatation, Hemmung der Thrombozytenaggregation und der Reninfreisetzung Thrombozytenaggregation, Vaso- und Bronchokonstriktion Prostaglandine trukturell sind Prostaglandine durch einen Cyclopentanring sowie eine Carboxyl- und eine Alkyl-eitenkette charakterisiert. Ihre omenklatur ist historisch bedingt: Die Typenbezeichnung der Prostaglandine (PG) richtet sich nach Art und Position der ubstituenten, chemischen Eigenschaften und Extraktionsmethoden. Der Index gibt die Zahl der Doppelbindungen im Molekül an. Die griechischen Buchstaben bezeichnen die räumliche Lage der Hydroxylgruppe, die sich ober- oder unterhalb der Ringebene befinden kann [12, 16]. Die Wirkungen der Prostaglandine werden durch Bindung an spezifische G-Proteingekoppelte Rezeptoren vermittelt. Es gibt hierfür zwei zugehörige econd-messenger- ysteme. Zum einen handelt es sich um die Adenylatcyclase-Aktivierung mit nachfolgender Konzentrationsänderung von cyclischem AMP (camp). Zum anderen wird die Phospholipase C aktiviert und es kommt zur Bildung von Diacylglycerol und Inositoltriphosphat, was wiederum einen Anstieg der cytosolischen Ca 2+ -Konzentration bedingt. Die Prostaglandin-Inaktivierung erfolgt durch verschiedene intrazelluläre Enzyme. Von Bedeutung sind vor allem die 15-Hydroxyprostaglandin-Dehydrogenase und die 13-Reduktase, der weitere Abbau erfolgt durch β-xidation. Die Plasmahalbwertszeit beträgt weniger als eine Minute [8, 33].
21 1 Einleitung Lipoxygenaseweg eben den Prostanoiden sind auch die Produkte des Lipoxygenaseweges, die Leukotriene (LT), an der Entstehung und Aufrechterhaltung von Entzündungsreaktionen beteiligt [16]. ach Freisetzung der Arachidonsäure aus den Membranphospholipiden durch die PLA 2 wird die Arachidonsäure durch die 5- Lipoxygenase (5-LX) weiter umgesetzt. 5-LX ist eine Dioxygenase. ie katalysiert zum Einen die Reaktion von Arachidonsäure mit molekularem auerstoff zu Hydroperoxyeicosatetraensäure (HPETE). Zum Anderen ist sie für die Dehydratisierung von HPETE zum instabilen Epoxid LTA 4 verantwortlich. eben der Umsetzung zu LTA 4 kann HPETE auch zum korrespondierenden Alkohol Hydroxyeicosatetraensäure (HETE) reduziert werden. Hierfür fungiert 5-LX als Pseudoperoxidase [34]. Einen Überblick über den Lipoxygenaseweg zeigt Abbildung CH Arachidonsäure LX H CH 5-LX 5-HETE 5-xo-6,8,11,14-ETE 5-HPETE - H 2 5-LX CH 12-LX LXA 4 LTA 4 Glutathion- -Transferase LTA 4 - Hydrolase 12-LX LTC 4 LTB 4 LXB 4 LTD 4 LTE 4 Abbildung 5: Lipoxygenaseweg der Arachidonsäurekaskade [34]
22 12 1 Einleitung LTA 4 ist ein instabiles Epoxid, das weiter umgesetzt wird und als Ausgangssubstanz aller Leukotriene dient. Durch Einwirkung der LTA 4 -Hydrolase entsteht LTB 4. Die LTC 4 -ynthase konjugiert LTA 4 mit Glutathion zu LTC 4. Die Freisetzung von LTC 4 in den Extrazellularraum und die Abspaltung von Glutamat führt zu LTD 4 und die anschließende Abspaltung von Glycin zu LTE 4. LTC 4, D 4 und E 4 werden unter dem Begriff Cysteinyl-Leukotriene (Cys-LT) zusammengefasst, da sie alle die Aminosäure Cystein enthalten. Durch Einwirkung der 12-LX entstehen die Lipoxine LXA 4 und LXB 4 [34, 35]. In Abbildung 6 sind die trukturen der Produkte des Lipoxygenaseweges zu sehen. H CH H H CH 5-HETE LTB 4 H CH R: Cys Gly LTC 4 R Glu Cys Gly LTD 4 Cys LTE 4 H H CH CH H H H H LXA 4 LXB 4 Abbildung 6: trukturformeln der Produkte des Lipoxygenaseweges [34] Cys: Cystein; Gly: Glycin; Glu: Glutaminsäure
23 1 Einleitung 13 Wie die Prostaglandine sind auch Leukotriene potente Entzündungsmediatoren. In Tabelle 4 sind die physiologischen und pathophysiologischen Wirkungen der Leukotriene und Lipoxine aufgeführt. Tabelle 4: Biologische Wirkungen der Leukotriene und der Lipoxine [1, 16, 34] Leukotriene/Lipoxine Physiologische/Pathophysiologische Wirkungen LTB 4 Chemotaxis, Aggregation von eutrophilen und Eosinophilen, Granulozyten-Rekrutierung, -Migration, - Adhäsion, vermehrte Bildung und Freisetzung von Cytokinen, Hemmung von Transformation und ekretion (T-Zellen), vermehrte Proliferation, Aktivierung und Immunglobulinbildung (B-Zellen), Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Hyperalgesie (afferente erven) LTC 4, LTD 4, LTE 4 LXA 4 LXB 4 Kontraktion der glatten Muskulatur, Bronchien, GIT- Muskulatur und Koronaraterien, chleimsekretion und Ödembildung in den Bronchien, Erhöhung der Gefäßpermeabilität, Umbau der Atemwege bei chronisch allergischer Entzündung Hemmung der Chemotaxis und Adhäsion der eutrophilen, Vasodilatation, Förderung der Monocyten-Phagocytose Hemmung der Emigration, Transmission und Chemotaxis der eutrophilen, Vasodilatation, schlaffördernd Leukotriene Leukotriene sind an der Pathogenese vieler entzündlicher Erkrankungen beteiligt. Dazu gehören unter anderem rheumatoide Arthritis, Arthrose, Gicht, Psoriasis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sowie Asthma bronchiale [16]. Die biologische Aktivität aller Leukotriene sowie der Lipoxine wird über G-Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelt. Dies führt zu einer Aktivierung der Phospholipase C und somit zu einer vermehrten Bildung von Inositoltriphosphat sowie zur Erhöhung der intrazellulären Ca 2+ -Konzentration [8, 36].
24 14 1 Einleitung 1.4 Cyclooxygenasen Einführung Cyclooxygenasen (CX) katalysieren die Umwandlung der Arachidonsäure in Prostaglandine. In äugerzellen existieren mindestens zwei Isoformen der CX: CX- 1 und CX-2. ie ähneln sich in ihrer truktur und enthalten jeweils zwei aktive Zentren (Peroxidase und Cyclooxygenase). Die beiden Isoformen katalysieren die gleichen Reaktionen [16]. Die Existenz der CX-2 wurde erst in den neunziger Jahren des letzten Jahrhunderts bekannt, während die CX-1 schon 1971 entdeckt wurde. Des Weiteren wurde 2002 von einer dritten Isoform, der CX-3, berichtet [37]. Hierbei handelt es sich um eine plicing-variante der CX-1. Ihre physiologische/pathophysiologische Bedeutung ist vermutlich gering [38, 39, 40]. Für die Aktivierung der beiden Isoenzyme sind unterschiedlich hohe Konzentrationen an Arachidonsäure erforderlich. CX-2 besitzt eine höhere Affinität zum ubstrat und ist somit bei geringeren Arachidonsäure-Konzentrationen aktiv, während CX-1 noch unwirksam ist. Um Arachidonsäure in PGG 2 umwandeln zu können, müssen beide Isoenzyme durch eine Lipidperoxidase aktiviert werden. Das Häm der Peroxidase wird Lipidperoxid-abhängig oxidiert und anschließend bei der xidation von Tyrosin im aktiven Zentrum der Cyclooxygenase reduziert. Erst dann kann ein Wasserstoffatom der Arachidonsäure durch das Tysrosinradikal abstrahiert werden. o kann die Aktivität von CX-1 und CX-2 durch die relative Konzentration an Arachidonsäure und/oder Lipidperoxid reguliert werden [41, 42]. Die bevorzugten ubstrate der Cyclooxygenasen enthalten mindestens drei Doppelbindungen an genau definierten Positionen, es handelt sich neben Arachidonsäure um Dihomogammalinolen- und Eicosapentaensäuren (EPA). Andere Fettsäuren ohne diese Doppelbindungen können durch CX zwar zu Hydroxyfettsäuren oxidiert, aber nicht in Prostaglandine umgewandelt werden [16] Aufbau der Cyclooxygenasen Cyclooxygenasen sind glykosylierte, homodimere Proteine, die aus einer katalytischen Domäne, einer EGF-ähnlichen Domäne (engl. epidermal growth factor), einer Membranbindungsdomäne und Häm bestehen [12, 43]. Die Enzyme sind membranständig und enthalten keine transmembranären Domänen. Das Membranmotiv besteht aus einer amphipathischen Helixstruktur mit einem hydrophoben Bereich, durch den die Enzyme in der Membran verankert sind. ubstrate und Inhibitoren erreichen das aktive Zentrum der CX über den in der Lipiddoppelmembran eingebetteten Kanal. Durch diese Enzymstruktur kann die Arachidonsäure nach ihrer Freisetzung aus den Membranphospholipiden direkt in die Öffnung des hydrophoben Enzymkanals
25 1 Einleitung 15 gelangen. Das Molekül wird am Ende des Kanals haarnadelförmig umgeknickt und zwei auerstoffmoleküle werden eingefügt [16, 44]. In Abbildung 7 sind die Molekülstrukturen von CX-1 und -2 zu sehen. Abbildung 7: chematische Darstellung von CX-1 und CX-2 [45] Beide Enzyme besitzen ein Molekulargewicht von 71 kda und bestehen aus ca. 600 Aminosäuren (CX A, CX A). Die equenzhomologie beträgt 60%. Röntgenkristallographische Untersuchungen ergaben, dass die Gesamttopologie der beiden Isoenzyme durch die Abweichungen in den Aminosäureresten nicht beeinflusst wird; die trukturen erwiesen sich als deckungsgleich. Beide Isoformen besitzen ähnliche aktive Zentren für ihr natürliches ubstrat und für die Blockade durch nichtsteroidale Antiphlogistika [45, 46, 47]. Auf die Bindung von Inhibitoren an die CX wird in Kapitel näher eingegangen Vorkommen der Cyclooxygenasen Die beiden Isoenzyme sind auf der Kernmembran und der Membran des sarkoplasmatischen Retikulums zu finden. Die CX-1-Isoform kommt in fast allen Geweben einschließlich Gastrointestinaltrakt, Thrombozyten, Endothelzellen und iere vor. Die
26 16 1 Einleitung CX-2 hingegen befindet sich unter normalen Umständen nur in Gehirn und ieren sowie in kleineren Mengen in Lunge, Leber und Magen. Aufgrund des ubiquitären Vorkommens der CX-1 lässt sich dieses Enzym auch als konstitutiv und mit housekeeping -Funktion beschreiben. Dagegen ist CX-2 induzierbar und kommt unter normalen Umständen nur in den Zellen der oben genannten rgane vor. Die Expression wird durch Hormone, Wachstumsfaktoren, proinflammatorische Cytokine, bakterielle Endotoxine, Lipopolysaccharide und Tumorpromotoren angeregt [4, 16, 28, 48] Biologische Vorgänge mit CX-Beteiligung An bestimmten physiologischen und pathophysiologischen Prozessen ist jeweils nur eines der beiden Isoenzyme beteiligt. Es gibt jedoch auch Vorgänge, an denen sowohl CX-1 als auch CX-2 beteiligt sind (z.b. Entzündungsreaktionen). Unter bestimmten Umständen kann eine CX-Isoform das Fehlen der anderen kompensieren [41]. Tabelle 5 zeigt eine Übersicht dieser Vorgänge. Tabelle 5: Physiologische und pathophysiologische Vorgänge mit CX-1- und/oder CX-2-Beteiligung [41, 49, 50] Physiologischer/pathophysiologischer Vorgang CX-1 CX-2 Darmkrebs beteiligt beteiligt Entzündungszeichen beteiligt beteiligt Entzündungsrückbildung nicht beteiligt beteiligt Entwicklung der T-Zellen stadienabhängig stadienabhängig Geburtsvorgang beteiligt kompensatorisch Implantation nicht beteiligt beteiligt Magenulzera beteiligt beteiligt vulation nicht beteiligt beteiligt Perinatale Entwicklung der ieren nicht beteiligt beteiligt Plättchenaggregation beteiligt ohne Bedeutung Ulkusheilung nicht beteiligt beteiligt Umbau des Ductus arteriosus Botalli kompensatorisch beteiligt Überleben von Kryptenstammzellen beteiligt kompensatorisch
27 1 Einleitung Lipoxygenasen Einführung Lipoxygenasen (LX) sind cytosolische Enzyme, die die xidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren zu Lipidhydroperoxiden katalysieren. Als ubstrate dienen Fettsäuren mit zwei konjugierten cis-ständigen Doppelbindungen. Da Arachidonsäure mehrere Doppelbindungen enthält, auf die diese Voraussetzungen zutreffen, können bei der Umsetzung verschiedene Produkte entstehen, diese werden als Hydroperoxyeicosatetraensäuren (HPETE) bezeichnet. Die Klassifikation der Lipoxygenasen basiert auf der Position der Hydroperoxy-Gruppe im Molekül. äugetiere besitzen eine 5-LX, 12-LX und 15-LX-1 und -2. Die 5-Lipoxygenase ist der biologisch wichtigste Vertreter dieser Enzymfamilie. ie dient als Katalysator bei der Bildung der Leukotriene (siehe auch Kapitel 1.5.2) und wird im Folgenden näher beschrieben [16, 17, 51] LX Aufbau 5-LX ist ein monomeres Protein mit einem Molekulargewicht von kda, das ein nichthämgebundenes Eisenion enthält. Das Eisenion kann sowohl als Elektronendonor als auch als Elektronenakzeptor fungieren. In seiner aktiven Form liegt es als Fe 3+ vor. Die xidation findet in Abhängigkeit von Lipidhydroperoxiden (LH) statt. Die menschliche 5-LX enthält 674 Aminosäuren und ist in ihrer Aktivität Ca 2+ - und ATPabhängig. Werden Zellen aktiviert und steigt ihr intrazellulärer Ca 2+ -Gehalt an, wird die 5-LX in die Zell- oder Kernmembran transloziert und an das transmembranäre Protein FLAP (engl. five-lipoxygenase activating proteine) gebunden. Erst durch diese Bindung wird die 5-LX aktiviert. Zudem steigert Ca 2+ die Affinität der 5-LX gegenüber der Arachidonsäure und LH. Des Weiteren wird die 5-LX durch Phosphorylierung aktiviert [16, 34]. Die 3D-truktur des Enzyms wurde bis jetzt noch nicht entschlüsselt. Da die Primärstruktur der katalytischen Domäne der humanen 5-LX der 15-LX des Hasen ähnelt, konnte ein theoretisches Modell der Tertiärstruktur entwickelt werden. Aus diesem Modell ergibt sich, dass 5-LX aus einer langen C-terminalen katalytischen Domäne, die das aktive Zentrum enthält, und einer -terminalen β-faß-domäne besteht (siehe Abbildung 8) [51, 52].
28 18 1 Einleitung Abbildung 8: chematisches Modell der 5-LX [51] In der β-faß-domäne sind die Aminosäurereste in chwarz dargestellt, dort binden die Ca 2+ -Ionen. Die fünf Aminosäuren der katalytischen Domäne, die als Eisenliganden dienen, sind ebenfalls schwarz gefärbt. Die Aminosäuren sind in chwarz dargestellt, da es sich hierbei um das MAPKAP-Kinase 2/3-Motiv handelt. Die Mitogen-aktivierte Proteinkinase-aktivierte Proteinkinase 2/3 (MAPKAP 2/3) phosphoryliert erin 271 der 5-LX zur Aktivierung des Enzyms [51, 53] Vorkommen Die 5-Lipoxygenase wird gewebe- und zellspezifisch exprimiert. ie befindet sich in den Leukozyten und dort vor allem in Granulozyten (Basophile und Eosinophile), Monozyten und Makrophagen sowie Mastzellen und B-Lymphozyten. 5-LX ist in der Regel im Cytoplasma zu finden, je nach Zelltyp auch im ukleoplasma. ach Aktivierung kommt es zur Translokation des Enzyms an die Membran [16, 34, 54].
29 1 Einleitung Analgetika Einteilung Unter dem Begriff Analgetika versteht man ubstanzen, die die chmerzempfindung verringern oder unterdrücken, ohne eine narkotische Wirkung zu besitzen. Aufgrund von Wirkstärke, Wirkungsmechanismus und ebenwirkungen werden Analgetika in zwei Gruppen eingeteilt: pioid-analgetika mit vorwiegender zentraler Wirkung und nicht opioide Analgetika mit peripherer und teilweise zentraler Wirkung. Die nicht opioiden Analgetika lassen sich darüber hinaus in zwei Gruppen unterteilen: Bei der ersten Gruppe handelt es sich größtenteils um saure Verbindungen, die sowohl analgetisch und antipyretisch als auch antiphlogistisch wirken. ie werden als nicht steroidale Antiphlogistika (engl. non-steroidal anti-inflammatory drugs, AID) bezeichnet. Zur zweiten Gruppe gehören wenige nicht saure antipyretische Analgetika [8]. Im Folgenden wird auf die ubstanzklasse der AIDs näher eingegangen icht steroidale Antiphlogistika (AID) Indikationen Die klassischen nicht steroidalen Antiphlogistika werden auch als nicht steroidale Antirheumatika (AR) bezeichnet. AR können bei verschiedenen chmerzzuständen (z.b. Kopf-, Zahnschmerzen), chmerzen bei degenerativen Gelenkerkrankungen, Migräne, Fieber und vor allem bei pathophysiologischen ozizeptorschmerzen eingesetzt werden. Auch in der chmerztherapie bei Knochenmetastasen haben sie sich als wirksam erwiesen. Des Weiteren werden sie zum Verschluss eines nach der Geburt offenen Ductus arteriosus botalli verwendet [8, 55] Wirkmechanismus Die Wirkung der nicht steroidalen Antiphlogistika liegt in der Hemmung der Cyclooxygenasen. AIDs inhibieren damit die ynthese von Prostaglandinen und vermindern somit eine ensibilisierung der ozizeptoren. Die ymptome einer Entzündungsreaktion werden unterdrückt, ohne den Krankheitsverlauf zu ändern. Da Prostaglandine in fast allen Zellen bzw. Geweben produziert werden und vielfältige physiologische Funktionen haben, ist der Einsatz von AIDs mit ebenwirkungen verbunden [1, 8, 16, 56]. Die Bindung von AIDs an die Cyclooxygenasen ist in Abbildung 7 (Kapitel 1.4.2) zu sehen. ichtsteroidale Antiphlogistika inhibieren die Cyclooxygenasen, indem sie den Zugang zum hydrophoben Kanal blockieren, an dessen Ende sich das aktive Zentrum
30 20 1 Einleitung befindet. Dabei bilden sie eine Wasserstoffbrückenbindung und ionische Wechselwirkungen zu der polaren Aminosäure Arginin in Position 120 aus. An Position 523 trägt CX-1 die Aminosäure Isoleucin und CX-2 das um eine Methylgruppe kleinere Valin. Dadurch entsteht eine hydrophile eitentasche, in der selektive CX-2- Inhibitoren binden können. Dies wird durch die Aminosäure an Position 434 noch verstärkt, bei der es sich im Falle der CX-1 um Isoleucin und bei CX-2 um Valin handelt. omit ist die Bindungsstelle für AIDs bei CX-2 um ca. 20% größer als bei CX-1 [43, 45, 57] ebenwirkungen Folgende ebenwirkungen können bei der Einnahme nicht steroidaler Antiphlogistika auftreten: - Gastrointestinale törungen und Erosionen, Ulzerationen, Blutungen, Perforationen - Hautreaktionen - ierenfunktionsstörungen, Ödembildung, Blutdruckerhöhung - Hemmung der Thrombozytenaggregation - Zentralnervöse ymptome (chwindel, Kopfschmerzen) - Abnahme der Uterusmobilität - Kardiovaskuläre Komplikationen (Myokardinfarkt, chlaganfall) - Asthmaanfall (durch verstärkte Bildung bronchokonstriktorischer Leukotriene) [1, 8] Eigenschaften Charakteristisch für die klassischen AR, mit Ausnahme der Coxibe, ist das Vorhandensein von Carbonsäurefunktionen sowie eines oder mehrerer aromatischer oder heteroaromatischer Ringsysteme. Diese trukturelemente imitieren die äurefunktion und den großen lipophilen Bereich der Arachidonsäure. Coxibe enthalten meist einen fünfgliedrigen Heteroaromaten, der vicinal mit zwei Phenylringen substituiert ist. Als entscheidend für die Pharmakokinetik und die antiinflammatorischen Eigenschaften der AR gelten die hohe Plasmaeiweißbindung und die Anreicherung im entzündeten Gewebe, da dort ein niedriger ph-wert vorherrscht [12].
31 1 Einleitung Einteilung Der Großteil der klassischen AIDs hemmt unselektiv sowohl CX-1 als auch CX- 2. Einige dieser Arzneistoffe inhibieren zwar beide Isoformen, besitzen jedoch eine leichte CX-2-Präferenz. Um selektive CX-2-Hemmer handelt es sich bei den Coxiben. Acetylsalicylsäure nimmt eine onderstellung ein, da sie, bei niedriger Dosierung, selektiv und irreversibel die Cyclooxygenase-1 inhibiert [8, 12, 58]. Aufgrund ihrer chemischen truktur kann eine weitere Einteilung der AR in mindestens acht Klassen erfolgen [4]. Unselektive CX-Inhibitoren [1, 8, 12]: Indometacin ist ein Beispiel für ein Heteroaryl-Essigsäure-Derivat mit vorwiegend antiphlogistischer und antirheumatischer Wirkung. Die ebenwirkungsrate liegt bei 30%, vor allem gastrointestinale Komplikationen treten bei Indometacin häufiger auf als bei anderen AR. Um die gastrointestinalen ebenwirkungen zu reduzieren, wurde das Prodrug Acemetacin entwickelt, das erst im rganismus in seine aktive Form überführt wird. Die lokale Magenreizung wird somit vermieden [59]. Ein besonders häufig verwendetes Antiphlogistikum ist das Aryl-Essigsäure-Derivat Diclofenac. Es handelt sich um einen CX-Hemmer mit geringer CX-2-Präferenz. achteilig ist die Erhöhung von Leberenzymen, die bei Diclofenac häufiger auftritt als bei anderen AR. Ein Ester des Diclofenacs ist Aceclofenac, der im Körper jedoch nur zu maximal 5% zu Diclofenac metabolisiert wird [60]. Ibuprofen ist ein typischer Vertreter der Aryl-Propionsäure-Derivate. Diese Wirkstoffgruppe besitzt ein asymmetrisch-substituiertes Kohlenstoffatom, wobei das - Enantiomer in Bezug auf die CX-Hemmung das Eutomer darstellt. Bei einigen Aryl- Propionsäure-Derivaten wird das R-Enantiomer im rganismus in das -Enantiomer metabolisiert. Ibuprofen ist ein relativ schwacher CX-Hemmer, hat jedoch ein geringeres Risko starke gastroinestinale törungen zu verursachen. Die Hemmung der Cyclooxygenase ist reversibel. Ketoprofen wird sowohl als Racemat als auch in Form des reinen -Enantiomers (Dexketoprofen) eingesetzt. Tiaprofensäure und aproxen gehören ebenfalls zur Gruppe der Profene [61]. Weitere unselektive CX-Hemmer sind die xicame. Zu dieser ubstanzklasse gehören Piroxicam, Meloxicam und Lornoxicam. Der saure Charakter kommt durch das Vorhandensein einer vinylogen Carbonsäurestruktur zustande [62]. In Abbildung 9 sind die trukturformeln einiger oben genannter Arzneistoffe aufgefürt.
32 22 1 Einleitung CH H 3 C CH 3 H CH Indometacin Diclofenac CH 3 H 3 C CH 3 CH Ibuprofen Piroxicam CH 3 H H Abbildung 9: Beispiele einiger unselektiver CX-Hemmer [8] elektive CX-1-Hemmer: Acetylsalicylsäure (A) ist bei geringer Dosierung - 30 bis 50 mg - ein selektiver CX-1-Hemmer. Mit steigender Dosis hemmt A beide Isoenzyme. ach peroraler Einnahme wird der Wirkstoff schnell resorbiert und zu alicylsäure desacetyliert. trukturell kann Acetylsalicylsäure als Arachidonsäure-Mimetikum betrachtet werden, wobei die äurefunktion eine elektrostatische Wechselwirkung mit Arginin an Position 120 im aktiven Zentrum der Cyclooxygenase eingeht. ach der Bindung wird die Cyclooxygenase durch Acetylierung eines erinrestes in Position 530 irreversibel gehemmt. Aufgrund seiner antipyretischen, antiphlogistischen und thrombozytenaggregationshemmenden Wirkung ist Aspirin das am meist verwendeten AR weltweit [8, 63]. CH CH 3 Acetylsalicylsäure Abbildung 10: Acetylsalicylsäure (Aspirin ) [8]
33 1 Einleitung 23 elektive CX-2-Hemmer: Das Vorkommen der CX-1 im Gastrointestinaltrakt führte zu der Vermutung, dass die Hemmung der CX-2 für die antiinflammatorischen Effekte und die CX-1-Inhibition für die unerwünschten ebenwirkungen verantwortlich sei (sogenannte CX- Hypothese). Aufgrund dessen wurden selektive CX-2-Inhibitoren mit dem Ziel synthetisiert, gastrointestinale und renale ebenwirkungen der klassischen AIDs zu verhindern [64, 65, 66] wurde Celecoxib (Celebrex ) als erstes Coxib auf den Markt gebracht, es folgten Rofecoxib (Vioxx ) und Valdecoxib (Bextra ). Alle drei Arzneistoffe erreichten mit Umsätzen von über einer Milliarde U-Dollar in den ersten fünfzehn Monaten nach Markteinführung Blockbuster-tatus. Aufgrund kardiovaskulärer Risiken wurden Rofecoxib und Valdecoxib 2004 bzw wieder vom Markt genommen [40, 67]. Auch bei der zweiten Generation der Coxibe - Lumiracoxib, Etoricoxib und Parecoxib - traten teilweise schwerwiegende ebenwirkungen auf. Die Arzneistoffe wurden in manchen Ländern nicht zugelassen oder wieder vom Markt genommen [68, 69]. In Deutschland befinden sich zum aktuellen Zeitpunkt Celecoxib, Etoricoxib und Parecoxib auf dem Markt [70]. Die trukturen einiger genannter Coxibe sind in Abbildung 11 zu sehen. Es stellte sich heraus, dass die kardiovaskulären ebenwirkungen nicht nur bei den Coxiben vorkommen, sondern auch andere Wirkstoffe aus der Klasse der AIDs betreffen [71, 72, 73]. Dies hat zu der Empfehlung geführt, Coxibe bei kardiovaskulären Risikopatienten nur nach sorgfältiger Abwägung der utzen-risiko-bilanz einzusetzen, da die Gefahr kardiovaskulärer ebenwirkungen einer Coxib-Therapie wahrscheinlich mit der Dosis und der Behandlungsdauer ansteigt [8, 70, 74]. Ein vielversprechendes Target stellt die CX-2 auch bei der Krebstherapie dar. In verschiedenen tudien konnte nachgewiesen werden, dass die CX-2-Expression bei vielen malignen und prämalignenen Tumoren dauerhaft hochreguliert ist. Dies führt zu einer Krebsprogression, da die Cyclooxygenase-2 an fast allen Prozessen der Kanzerogenese beteiligt ist [75, 76].
34 24 1 Einleitung H 3 C 2 Rofecoxib H 2 2 CH 3 Valdecoxib H 2 2 H 3 C 2 CF 3 H 3 C Celecoxib H 3 C Etoricoxib Abbildung 11: Beispiele einiger selektiver CX-2-Hemmer [8] LX-Inhibitoren Die Hemmung der 5-Lipoxygenase ist nicht nur über eine direkte Inhibition der 5-LX, sondern auch indirekt durch eine Inaktivierung des 5-Lipoxygenase-aktivierenden Proteins (FLAP) möglich [34]. In Abbildung 12 sind einige Beispiele für 5-LX- Inhibitoren aufgeführt. FLAP-Inhibitoren fungieren als Antagonisten. Ihre hohe Effizienz in isolierten Leukozyten lässt sich jedoch meist nicht auf Vollblut-Assays übertragen. Dies hängt vermutlich mit einer Plasmaprotein-Bindung der Wirkstoffe oder einer Konkurrenz mit der Arachidonsäure zusammen. Vielversprechend ist AM103, ein neuer potenter FLAP- Inhibitor, der auch in vivo seine Effektivität beibehält [77, 78]. Direkte 5-LX-Inhibitoren lassen sich in Redox-Inhibitoren, Eisen-Chelatbildner und icht-redox-inhibitoren unterteilen. Durch diese Wirkstoffe werden teilweise auch 12- und 15-LX sowie die Cyclooxygenasen beeinflusst [16, 34]. Redox-Inhibitoren reduzieren das Eisenion im aktiven Zentrum des Enzyms. Es handelt sich um lipophile Reduktionsmittel. Ihre hohe Effizienz in vitro lässt sich jedoch nicht nutzen, da die orale Bioverfügbarkeit meist schlecht sowie die 5-LX-elektivität gering ist [79].
35 1 Einleitung 25 Eisen-Chelatbildner enthalten Hydroxamsäure oder -Hydroxy-Harnstoff-Gruppen, die mit dem Eisenion einen Chelatkomplex bilden. ABT-761 (VIA-2291) ist ein solcher Inhibitor, der nach Abschluss der Phase II der klinischen tudien einer der vielversprechendsten 5-LX-Inhibitoren in der Entwicklung ist. Bisher konnte nur ein 5-LX-Inhibitor auf den Markt gebracht werden. Hierbei handelt es sich um Zileuton, einen Eisenchelat-Bildner, der in den UA unter dem Handelsnamen Zyflo zur Behandlung von Asthma zugelassen ist [80, 81]. icht-redox-inhibitoren konkurrieren mit der Arachidonsäure oder Lipidhydroperoxiden um die 5-LX-Bindungsstelle. trukturell gesehen handelt es sich um eine sehr heterogene ubstanzklasse. Ein Beispiel für einen icht-redox-inhibitor ist ZD 2138 [82, 83]. CH H 3 C H 3 C CH 3 H H 3 C AM103 FLAP-Inhibitor AA-861 Redox-Inhibitor F H H 2 CH 3 CH 3 ABT-761 (VIA-2291) Eisen-Chelatbildner CH 3 ZD 2138 icht-redox-inhibitor H H 2 CH 3 Zileuton Eisen-Chelatbilnder Abbildung 12: Beispiele einiger 5-LX-Inhibitoren [34, 84]
36 26 1 Einleitung Duale CX/LX-Hemmer eben CX-2-selektiven Inhibitoren gibt es auch andere Ansätze zur Entwicklung gastrointestinal verträglicher AR. Wird die Cyclooxygenase gehemmt, erfolgt die Umsetzung der Arachdionsäure vermehrt über den Lipoxygenaseweg (sogenannte hunt-hypothese) [85]. Durch die erhöhte Konzentration an Leukotrienen (in diesem Fall LTB 4, LTC 4 und LTD 4 ) kommt es durch Mikrozirkulationsstörungen zu lokalen ischämischen Zuständen und chleimhautläsionen [86]. Mit dualen Hemmstoffen der CX-1/-2 und 5-LX sollte es möglich sein, diesen Toxizitätsmechanismus zu vermeiden [87]. Die duale Hemmung kann entweder durch den Einsatz eines Wirkstoffes, der gleichzeitig CX und 5-LX inhibiert, erreicht werden oder durch die Verknüpfung eines 5- LX-Inhibitors mit einem CX-Hemmer. Duale CX/LX-Inhibitoren besitzen in der Regel einen Fünfring, der mit zwei Arylresten verknüpft ist [34, 88, 89]. Einige der dualen Wirkstoffe sind Redox-Inhibitoren; das gemeinsame trukturmerkmal ist hier ein Di-tert-Butyl-Rest. Der achteil dieser redoxaktiven trukturen ist die fehlende elektivität, so dass auch andere Redoxsysteme in der Leber inhibiert werden. Deshalb wurde die Entwicklung redoxaktiver CX/LX-Inhibitoren, mit Ausnahme des Wirkstoffs -2474, eingestellt [16, 90]. Viele neu entwickelte duale CX/LX- Hemmer zeigen strukturelle Ähnlichkeiten zu den Coxiben. Der selektive CX-2- Inhibitor Celecoxib wurde kürzlich ebenfalls als 5-LX-Inhibitor identifiziert [91]. Zwei weitere neue trukturklassen stellen Phenylsulfonyl-Ureido-Chalcon-Derivate sowie eine strukturelle Kombination aus Resveratrol und Acrylsäure dar [92, 93]. H H 3 C (Redox-Inhibitor) H 3 C 5-(4-(Methylsulfonyl)phenyl)- 4-p-tolyl-3H-1,2-dithiol-3-thion (Coxib-Analogon) H H 2 H H H H H 3 C 2,4-Dichlor-4'['(4''-methylphenylsulfonyl)ureido]chalcon (Phenylsulfonyl-Urenyl-Chalcon-Derivat) 2-(4-Aminophenyl)-3- (3,5-dihydroxyphenyl)propionsäure (Resveratrol-Acrylsäure-Derivat) Abbildung 13: Beispiele einiger dualer CX/LX-Inhibitoren [16, 34]
37 1 Einleitung 27 Licofelon (ML3000) Licofelon ist ein dualer CX-/LX-Inhibitor mit IC 50 -Werten im submikromolaren bis mikromolaren Bereich. Er wirkt analgetisch, antipyretisch, antiinflammatorisch und hemmt die Thrombozytenaggregation. trukturell handelt es sich um ein ubstratanalogon der Arachidonsäure, das die Konformation relevanter Teilbereiche der Arachidonsäure im aktiven Zentrum der Enzyme nachahmt. Licofelon wurde 1994 entwickelt [87] und soll für die Indikation Arthrose (steoarthritis) eingesetzt werden. Im Vergleich mit den klassischen AIDs sind die gastrointestinalen ebenwirkungen bei Licofelon geringer [34, 85, 94, 95, 96, 97]. ach neusten Erkenntnissen ist Licofelon kein klassischer dualer CX/LX-Hemmer, sondern inhibiert FLAP, CX-1 und die mikrosomale Prostaglandin E 2 -ynthase-1 (mpge-1) [34, 98, 99]. CH 3 CH 3 HC Licofelon [2,2-Dimethyl-6-(4-chlorphenyl)- 7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl] essigsäure Abbildung 14: truktur von Licofelon [100] Weitere vielversprechende Targets PLA 2 : Die Hemmung der Phospholipase A 2 als chlüsselenzym der Arachidonsäure- Kaskade wird als interessantes Target betrachtet, da nicht nur die Prostaglandin- ynthese sondern auch die Produktion von Leukotrienen, Lysophospholipiden und PAF inhibiert werden kann. Da es jedoch eine Vielzahl von Phospholipasen im menschlichen rganismus gibt, stellt die Wirkstoffspezifität ein Hauptproblem dar. Die bislang beschriebenen cpla 2 -Inhibitoren sind strukturell sehr unterschiedlich, ein Beispiel für einen potenten cpla 2 -Inhibitor ist AR-C73346XX [23]. mpge-1: Bei der chmerzentstehung könnte Prostaglandin E 2 der hauptverantwortliche Entzündungsmediator sein. PGE 2 wird durch die PGE 2 -ynthase aus PGH 2 synthetisiert. Die mikrosomale PGE 2 -ynthase-1 (mpge-1) ist induzierbar und mit der CX-2-Expression gekoppelt. Die Vorteile der mpge-1-inhibition sind noch fraglich, da auch andere Prostanoide außer PGE 2 an Entzündungsreaktionen beteiligt sind.
38 28 1 Einleitung Zudem kann die Hemmung der PGE 2 -ynthese durch bislang unbekannte Vorgänge kompensiert werden. ichtsdestotrotz wird mpge-1 als ein neues vielversprechendes Target zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen und Krebs betrachtet. Das Indol- Derivat MK-886, das zunächst als potenter FLAP-Inhibitor beschrieben wurde, ist ein Beispiel für einen mpge-1-inhibitoren [101, 102]. mpge-1/5-lx: Um die kardiovaskulären Risiken der CX/LX-Inhibition zu vermeiden, stellt die duale Hemmung der mpge-1 und der 5-LX eine neue pharmakologische trategie dar. Die Prostacyclin-Bildung wird durch die Inhibition der mpge-1 nicht beeinflusst. Ein Beispiel für einen solchen Wirkstoff ist 2-(3- Chlorbenzyl)-5-hydroxy-1H-benzo[g]indol-3-ameisensäureethylester [34]. -AIDs: tickstoffmonoxid besitzt vielfältige physiologische und pathophysiologische Funktionen im rganismus. AIDs, die -Donor-Gruppen enthalten, weisen - aufgrund der protektiven Wirkung von auf die Magenschleimhaut - weniger gastrointestinale ebenwirkungen auf. Dies macht die sogenannten -AIDs zu einer interessanten Alternative der klassischen AIDs. Auch kardiovaskuläre ebenwirkungen treten bei dieser Wirkstoffgruppe nicht auf, da tickstoffmonoxid vasodilatierend wirkt und die Plättchenaggregation hemmt. Das in Abbildung 15 aufgeführte Pyrazol-Derivat ist ein solches CX-Inhibitor/-Donor-Hybridmolekül, das selektiv die CX-2 hemmt und freisetzt [40, 103]. 2 CH 3 CH AR-C73346XX (cpla 2 -Inhibitor) 2 Pyrazol-Derivat (-AID) H H CH H MK-886 (mpge1-inhibitor) 2-(3-Chlorphenyl)-5-hydroxy-1Hbenzo[g]indol-3-ameisensäureethylester (dualer mpge-1/5-lx-inhibitor) Abbildung 15: trukturbeispiele einiger neuer Wirkstoffe [23, 34, 40, 102]
39 1 Einleitung Die Haut als Applikationsort Einführung Das größte, schwerste und vielseitigste rgan des Menschen, die Haut, bildet als berfläche des Körpers die chranke zwischen der Umwelt und dem inneren Milieu. ie schützt die Gewebe gegen exogene oxen, verhindert eine zu starke Austrocknung, vermittelt als innesorgan vielfältige Reize und fungiert als Wärmeregulator [13] Aufbau der Haut Die menschliche Haut besitzt eine Dicke von 1 bis 4 mm und eine Fläche von 1,6 2,0 m 2 [104]. ie setzt sich aus der Epidermis (berhaut) mit den Anhangsgebilden (Drüsen, ägeln, Haaren) und der Dermis/Korium (Lederhaut), einem bindegewebigen Anteil, zusammen. Epidermis und Korium werden als Kutis bezeichnet. Darunter befindet sich die ubkutis (Unterhaut) [13]. Die Epidermis lässt sich, von außen nach innen, in tratum corneum (Hornhaut), tratum granulosum (Körnerschicht), tratum spinosum (tachelzellschicht) und tratum basale (Basalschicht) weiter unterteilen [104]. In Abbildung 16 ist der Aufbau der Haut dargestellt. Abbildung 16: Aufbau der Haut [105] Die Dermis besteht hauptsächlich aus Kollagen und Elastin und ist für die Elastizität und mechanische tabilität der Haut verantwortlich. Hier finden sich auch zahlreiche ervenfasern und Gefäße. Der Wassergehalt beträgt 70%. Die Epidermis enthält zu
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