Therapie der MuSK-MG und neue Antikörper bei Myasthenia gravis

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1 80 Übersicht Therapie der MuSK-MG und neue Antikörper bei Myasthenia gravis Treatment of MuSK-MG and Novel Antibodies Associated with Myasthenia Gravis Autor Institut B. Schoser Friedrich-Baur-Institut, Neurologische Klinik, Klinikum der Universität München Schlüsselwörter " Myasthenia gravis " MuSK " LRP4 " Agrin " Diagnostik Therapie " Keywords " myasthenia gravis " MuSK " LRP4 " Agrin " diagnostics therapy " Bibliografie DOI /s Akt Neurol 2015; 42: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenzadresse Prof. Dr. Benedikt Schoser Friedrich-Baur-Institut Neurologische Klinik Klinikum der Universität München Ziemssenstr. 1a München de Zusammenfassung Bis zu 10 % der Myasthenia gravis (MG)-Patienten haben Antikörper gegen die spezifisch in der Skelettmuskulatur exprimierte Tyrosinkinase MuSK (MuSK-MG). Die MuSK-MG ist gekennzeichnet durch einen spezifischen klinischen Phänotyp und unterscheidet sich in ihrer Behandlung von der AChR-MG. Primärziel der Behandlung ist eine Reduktion der Muskelschwäche, besonders bei oropharyngealer oder ventilatorischer Beteiligung. Nur wenige MuSK-MG-Patienten können die Therapie wieder absetzen, die Mehrheit benötigt eine Langzeitbehandlung. Das Ansprechen auf Azetylcholinesterase-Hemmer (AChE-H) ist normalerweise schlecht und häufig mit cholinergen Nebenwirkungen verbunden. Nichtsdestotrotz ist ein initialer Therapieversuch mit AChE-H sinnvoll. Basierend auf klinischer Evidenz wird eine initiale Kortikosteroidtherapie mit 1,5 2 mg/kg/tag Prednison, gefolgt von einer graduierten und langsamen Reduktion auf eine minimaleffektive Dosis, empfohlen. Steroidsparende Substanzen wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil oder Cyclosporin werden ergänzend eingesetzt. Cyclophosphamid kann bei ausgewählten Patienten eingesetzt werden. Alternativ zeigt Rituximab vielversprechende Ergebnisse und sollte daher bei schweren refraktären Verläufen erwogen werden. Bei Exazerbationen kann die Plasmapherese oder intravenöse Immunglobuline eingesetzt werden. Auf eine Thymektomie sollte bei MuSK-MG weitgehend verzichtet werden. In den letzten 3 Jahren wurden neue MG-Antikörper nachweisbar. Die Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4)-MG ist klinisch und therapeutisch vergleichbar der MuSK- MG mit einem okulo-bulbo-zervikalen Phänotyp und einem Beginn um das 40. Lebensjahr. Der Phänotyp der Agrin-MG besteht aus einer faziobulbo-zervikalen Schwäche, aber unsere Kenntnis dieser Unterform ist noch limitiert. Von Inte- Abstract Up to 10 % of myasthenia gravis (MG) patients show antibodies against muscle-specific tyrosine kinase (MuSK) receptors. MuSK-MG has a distinct clinical phenotype and differs for their treatment. Key issue of treatment is to reduce muscular weakness, particular with oropharyngeal or ventilatory involvement. A minority of MuSK-MG patients can halt treatment; however the majority will require long-term treatment. Response to acetylcholinesterase inhibitors (AChE-I) is typically poor with a high incidence of cholinergic side effects. Nevertheless, an initial therapy with AChE-I is rational. Based on clinical evidence initiating corticosteroid treatment starting at a dose of mg/kg/day of prednisone, followed by gradual and slow taper to the minimum effective dose is recommended. Steroid-sparing agents such as azathioprine, methotrexate, mycophenolate mofetil or cyclosporine may be added. Cyclophosphamide may be used in select patients. Rituximab has shown promising results and should be considered in severe and refractory patients. Severe exacerbations may be treated by plasma exchange, which most reports specify superior to immunoglobulins. There is no evidence for a role of thymectomy in MuSK-MG. During the past 3 years, new antibodies are detected in MG. Lowdensity lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4)-MG seems to be clinically and for treatment responses comparable to the MuSK-MG with an oculo-bulbar-cervical phenotype. The Agrin-MG presents with a facio-bulbar-cervical phenotype, however our current knowledge is limited. Most interestingly, there seems to be several MG patients with a poly-antibody response. This group of patients may help to gain novel insights into modifying elements of the MG spectrum in clinics and therapy.

2 Übersicht 81 resse ist das Auftreten von polyvalenten Antikörpern gegen die neuromuskuläre Endplatte. Diese Patientengruppe kann helfen die Krankheitsausprägung, die Verlaufsvarianz sowie das Therapieansprechen besser in Zukunft zu verstehen. IgG4-Klassen, dagegen sind anti-achr-antikörpern zumeist IgG1 und IgG3. Diese IgG4-Antikörper sind weitgehend unfähig, die pathophysiologisch wichtige Komplementkaskade zu aktivieren, die letztendlich zur Destruktion der neuromuskulären Endplatte führt [13, 14]. Der Heidelberger Neurologe Wilhelm Erb war 1878 der erste, der das Syndrom der belastungsabhängigen Muskelschwäche als Myasthenia gravis pseudoparalytica benannte. Die Prävalenz der Myasthenia gravis (MG) variiert zwischen 3 10 pro , die Inzidenz liegt bei ca. 7 pro 1 Mio. Personen. Ca. 10 % der Patienten sind Kinder im Alter unter 16 Jahren [1]. In ca. 80 % der MG-Fälle bilden die Patienten Antikörper gegen den nikotinischen Azetylcholinrezeptor (AChR). Die Bildung dieser Antikörper sorgt einerseits für eine Blockade der Azetylcholinbindung an den Rezeptor und andererseits für eine höhere Erneuerungsrate des AChR. Als Mechanismen der abnormen muskulären Ermüdbarkeit werden u. a. die komplementvermittelten Schäden durch eine vermehrte Endozytose des AChR sowie Verkürzung der synaptischen Falten und der Verlust von funktionellen AChR in der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplatte angesehen. Die muskelspezifische Kinase-Antikörper (anti-musk)-assoziierte Myasthenia gravis (MuSK-MG) und die neuen Low-density lipoprotein receptor-related protein 4 (LRP4)-Antikörper-assoziierten oder Agrin-Antikörper-assoziierten Myasthenia-gravis- Unterformen (LRP4-MG, Agrin-MG), bedeuten eine neue Herausforderung in der Diagnostik und Behandlung. In der klinischen Praxis ergeben sich für die behandelnden Ärzte als auch die betroffenen Patienten oft Fragen zum Verlauf und zur besten Behandlung dieser Sonderformen der Myasthenia gravis. Im Gegensatz zu mehr als 15 Jahren Erfahrung mit MuSK-MG liegen bisher sehr wenige systematische Untersuchungen zu Patientinnen und Patienten mit LRP4- oder Agrin-MG vor. Anhand der aktuellen Literatur und eigener Erfahrung werden erste Empfehlungen abgeleitet, die der behandelnden Neurologin bzw. dem behandelnden Neurologen die Betreuung und Beratung dieser Patientengruppe erleichtern soll. Anti-MuSK-assoziierte Myasthenia gravis Die Myasthenia gravis mit Antikörpern gegen die spezifisch in der Skelettmuskulatur exprimierte Tyrosinkinase MuSK (MuSK- MG) ist eine seltene Erkrankung, die ca. 10 % aller Myasthenia gravis-patienten betrifft. In Europa und Nordamerika ist die Häufigkeit der MuSK-MG invers korreliert zum Breitengrad, mit der höchsten Prävalenz um den 40. Breitengrad nördlich des Äquators [1 10]. In US-Zentren findet man eine signifikant höhere Rate von MuSK-Antikörpern bei Afroamerikanern [7]. Die MuSK-MG zeigt eine deutlich erhöhte Prävalenz bei Frauen mit mehr als 70 % in allen Studien und das Erkrankungsdurchschnittsalter ist üblicherweise unter 40 Jahren [1 10]. Eine enge Assoziation mit dem HLA-Lokus HLA-DQ5 wurde in 2 unabhängigen europäischen Studien gezeigt, sodass neben hormonellen Faktoren auch zusätzliche Umweltfaktoren für die MuSK- MG-Pathogenese relevant erscheinen [7 10]. Die Pathogenese der MuSK-MG unterscheidet sich deutlich von der klassischen Myasthenie mit Antikörpern gegen den Azetylcholinrezeptor (AChR-MG). So findet sich z. B. keine typische Thymuspathologie wie die follikuläre Hyperplasie oder Thymome [11, 12]. Antikörper gegen MuSK gehören überwiegend zu den Klinische Aspekte der MuSK-MG Die MuSK-MG ist charakterisiert durch eine prädominante myasthene Schwäche der oropharyngealen, nuchalen und ventilatorischen Muskulatur [3, 4, 7, 10]. Einzelfälle einer rein okulären Manifestation sind belegt [15]. Der Beginn der MuSK-MG ist üblicherweise akut und der Verlauf rasch progredient, für einige MuSK-MG-Patienten sind allerdings auch schleichende Verläufe dokumentiert. Das Pareseverteilungsmuster ist konsistent mit der tierexperimentellen MuSK-MG. Das Vollbild der Erkrankung ist gekennzeichnet durch Dysphagie, Dysarthrie, faziale und bulbäre Schwäche, Doppelbilder und Ptose. Die paraspinale axiale Muskulatur ist häufiger betroffen als die im Verhältnis eher geringer betroffene proximale Extremitätenmuskulatur. Die neuromuskuläre ventilatorische Dysfunktion ist oft früh vorhanden % der MuSK-MG-Patienten durchlaufen rezidivierende schwere myasthene Krisen. Die ventilatorische Dysfunktion der MuSK-MG beruht auf einer Kombination von diaphragmaler Schwäche und proximaler Obstruktion durch die oropharyngeale Schwäche. In Einzelfällen kann eine Stimmbandparese ursächlich sein. Bis zu 20 % der chronischen MuSK-MG-Patienten mit insuffizienter Langzeitimmunsuppression entwickeln eine permanente Schwäche und Atrophie oropharyngealer Muskulatur, u. a. mit Zungenmuskelatrophie, Dysphagie und Dysarthrie ( " Tab.1 u. " Tab.2). Tab. 1 Klinische Symptome der MuSK-MG. Kopf/Gesicht Ptosis, Dysphagie, Dysarthrie, faziale Schwäche Stamm paraspinale, axiale Schwäche, Nackenmuskulaturparesen, Muskelatrophie, ventilatorische Insuffizienz Extremitäten proximale Schwäche (eher moderat) Extras Stimmbandparese, rezidivierende myasthene Krisen Diagnostik der MuSK-Myasthenie Pharmakologische Testung der neuromuskulären Endplatte Azetylcholinesterase-Hemmer (AChE-H) verbessern kurzfristig die neuromuskläre Übertragung durch Steigerung der Verfügbarkeit von Azetylcholin in den synaptischen Spalt. Für die diagnostische Testung steht das kurzwirksame Edrophoniumchlorid und Neostigmin zur Verfügung. Die Edrophonium/Neostigmin-Testung hat eine hohe diagnostische Sensitivität von 90 % bei positivem Ansprechen. Alternativ kann Pyridostigmin oral diagnostisch eingesetzt werden. Die MuSK-MG spricht auf eine diagnostische Gabe eines AChE-H deutlich schlechter (50 70 % ) an [16 18], sodass daher ein negatives Testresultat eine MuSK-MG nicht ausschließt. Häufig können bei MuSK-MG durch AChE-H-Gabe Muskelkrämpfe, Faszikulationen und eine Verstärkung der myasthenen Schwäche ausgelöst werden. Die pharmakologische Testung sollte daher mit besonderer Vorsicht bei oropharyngeal und ventilatorisch geschwächten Patienten durchgeführt werden.

3 82 Übersicht AChR-MG MuSK-MG LRP4-MG Klinik primär betroffene Muskeln okulär sehr häufig sehr selten < 10% selten bulbär 15 % häufig selten okulobulbär 10 % selten häufig generalisiert 20 % häufig häufig Elektrophysiologie repetitive Nervenstimulation okulär Dekrement ~45% generalisiert Dekrement ~80% Dekrement ~50% Dekrement Einzelfaser-EMG okulär pathologisch ~80%?? generalisiert pathologisch ~95% pathologisch ~90 % pathologisch pharmakologischer Test okuläre Form > 45% positiv?? generalisierte Form > 80% positiv 40 70% positiv >50% Immunologie Antikörper okulär anti-achr bis70%?? generalisiert anti-achr 85 % anti-musk 10% anti-lrp4 2 %? selten mit anti-achr selten mit anti-achr selten mit anti-lrp4 selten mit anti-musk IgG-Subklassen IgG1 und IgG3 IgG4 IgG4 und IgG1 Thymuspathologie ja > 80 % ja <50% ja ~ 30 % Therapieeffizienz AChE-Hemmer sehr hoch >90% niedrig ~30% sehr hoch Steroide sehr hoch sehr hoch sehr hoch Azathioprin hoch mittel hoch? MTX hoch mittel? RTX hoch sehr hoch? IVIG sehr hoch hoch ~ 50 % hoch? Plasmapherese sehr hoch sehr hoch? Thymektomie ja nein? Elektrophysiologie Die repetitive Nervenstimulation (RNS) ist der erste Schritt in der elektrophysiologischen Diagnostik eines myasthenen Syndroms. Bei generalisierter MG findet man pathologische Befunde in ca. zwei Drittel der Patienten. Bei MuSK-MG ist die RNS eine deutlich geringer sensitive Technik, da nur in ca. 50 % der MuSK-MG-Patienten ein pathologisches Dekrement nachgewiesen werden kann. Unter Einbeziehung fazialer Muskeln lässt sich die Sensitivität der RNS verbessern. Das Einzelfaser-EMG, insbesondere wenn in fazialer Muskulatur durchgeführt, zeigt eine hohe Sensitivität. Diese Technik bedarf aber der besonderen Mitarbeit des Patienten und eines sehr erfahrenen Untersuchers. In Einzelfällen lassen sich auch myopathische EMG-Befunde in der proximalen Extremitätenmuskulatur bei MuSK-MG nachweisen ( " Tab.3) [7, 16, 19, 20]. Antikörperbestimmung Anti-MuSK-Antikörper finden sich bei bis zu 50 % der Patienten mit einer generalisierten MG, die anti-achr-antikörper-negativ sind [10]. Der Nachweis von hochspezifischen anti-musk-antikörpern bestätigt die klinische Diagnose der MuSK-MG. Falsch positive Ergebnisse sind nicht bisher publiziert, aber es gibt MG- Patienten mit Antikörpern gegen multiple Zielproteine der neuromuskulären Endplatte (s.u.). MuSK-Antikörper zeigen eine positive individuelle Korrelation zwischen klinischer Fluktuation und Höhe der MuSK-Antikörpertiter [21]. Tab. 2 Klinisch-immunologische Synopsis der Myasthenia gravis. Tab. 3 Empfehlung für die medikamentöse Therapie der MuSK-Myasthenie. Cholinesterasehemmer Mittel der 1. Wahl. Innerhalb empfohlener Dosierung, Dosierung und Dosierungsintervalle anpassen Cave: cholinerge Hypersensitivität bei zwei Drittel der Patienten Glukokortikosteroide Mittel der 1. Wahl zur Therapie, Dosierung anpassen. Azathioprin Mittel der 2. Wahl Ciclosporin A Mittel der 2. Wahl Mycophenolatmofetil Mittel der 2. Wahl (MMF) Methotrexat (MTX) Mittel der 2. Wahl Cyclophosphamid Mittel der 1. Wahl der Therapieeskalation Tacrolimus Mittel der Therapieeskalation Rituximab Mittel der 1. Wahl der Therapierefraktärität Intravenöse Immunglobuline Mittel der 2. Wahl zur Krisenintervention Plasmapherese Mittel der 1. Wahl zur Krisenintervention Therapieempfehlungen zur MuSK-Myasthenie Normalerweise besteht die Therapie einer MG aus der Kombination von AChE-Hemmern, oraler Immunsuppression und ggf. Thymektomie. Obwohl überwiegend unspezifisch, ist diese Therapiekombination sehr effektiv, hat die Mortalität der Myasthenie deutlich reduziert und ermöglicht vielen Patienten ein normales Leben.

4 Übersicht 83 Pyridostigmin Für die MuSK-MG ist das Ansprechen auf eine AChE-Hemmer- Therapie mit Pyridostigmin für die meisten Patienten nicht erfolgreich. Sie zeigen häufig nikotinerge Nebenwirkungen wie Faszikulationen und Krämpfe [22]. 10 % der MuSK-MG-Patienten können eine cholinerge Hypersensitivität entwickeln [10]. Da aber bei ca. ein Drittel der MuSK-MG-Patienten ein positives Ansprechen auf Pyridostigmin vorhanden ist [10, 22], ist ein initialer Therapieversuch angemessen. Thymektomie Der Stellenwert der Thymektomie bei MuSK-MG ist immer noch unklar. Thymusveränderungen wie Thymushyperplasien sind insgesamt selten, sodass dies die Rolle des Thymus im Rahmen der Pathogenese der MuSK-MG stark relativiert [11, 12, 23 25]. Daher wird aktuell international keine Thymektomie bei der MuSK-MG empfohlen. Eine mediastinale Diagnostik per CT oder MRT sollte aber auch bei der MuSK-MG durchgeführt werden. Immunsuppressive und immunmodulierende Therapie Jede immunsuppressive Therapie zielt auf die schnelle Verbesserung der Muskelkraft. Im Verlauf ist die Krankheitskontrolle unter ausschleichender Medikation und Vermeidung von Nebenwirkungen am wichtigsten. Daher wird mit Prednison oder Prednisolon begonnen und ein Langzeitimmunsuppressivum dazugefügt für die Rezidivprophylaxe unter Steroidabsetzung [26]. Die meisten MuSK-MG-Patienten benötigen eine Immunsuppression [10]. Die MuSK-MG reagiert auf eine Steroidtherapie in der Regel rasch und sehr gut [7, 10, 27, 28], ebenso aber auch auf eine Plasmapherese [10, 28]. Die Steroidtherapie sollte z. B. mit 1 1,5 mg/ kg/kg/tag begonnen werden. Unter Steroidreduktion kommt es häufig zu einem klinischen Rezidiv, sodass frühzeitig ein zweites immunsuppressives Medikament hinzugefügt werden sollte. Mycophenolat [29], Azathioprin und Cyclosporin scheinen weniger effektiv als bei der AChR-MG zu sein, sodass oft die Steroiddosis nicht adäquat reduziert werden kann, und mittelfristig Muskelatrophien entstehen können [10, 16]. Die Relapsfrequenz ist im 1. Jahr besonders hoch. Bei häufigen Rezidiven hat sich die Plasmapherese bewährt [3, 10]. Immunglobuline scheinen geringer wirksam als bei der AChR-MG, das positive Ansprechen wird zwischen 11 % und 45 % angegeben [7, 30, 31]. In der Langzeitbehandlung ist die MuSK-MG schwieriger als die AChR-MG. Stabile Remissionen sind selten und es kommen Patienten mit einem refraktären Verlauf mit permanenter bulbärer Schwäche und Muskelatrophie vor. Eine aggressive Immunsuppression scheint dagegen die effektivste Therapieoption [32, 33]. So sollte bei fazialer und oropharyngealer Schwäche früh mit einer Hochdosissteroidtherapie begonnen werden. Cyclophosphamid und Rituximab sind als weitere effektive Behandlungsform für wenige Patienten beschrieben [34 36]. Rituximab ist ein chimerischer monoklonaler anti-cd20-antikörper, der in einer größeren Anzahl von Beobachtungsstudien und Einzelfalldarstellungen bei refraktären MuSK-MG untersucht wurde [37, 38]. Rituximab wurde zumeist im sog. Lymphomschema verabreicht (4 Infusionen à 375 mg/m 2 KÖF jede Woche). Alternativ kommt aber durchaus eine niedrigere Dosierung infrage [39]. Alle bis auf einen behandelten MuSK- MG-Patienten verbesserten sich anhaltend. Ausgeprägte oder ungewöhnliche Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet [30, 37 39]. Neue Antikörper der Myasthenia gravis Circa 10 % der Patienten mit einer diagnostizierten Myasthenia gravis haben keine nachweisbaren Antikörper gegen den AChR oder gegen MuSK im Serum [40 42]. Aufgrund des myasthenen Syndroms mit gutem klinischem Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie oder Plasmaaustausch, ist aber von einer antikörpervermittelten Pathogenese auszugehen [41]. Der Krankheitsbeginn, der Krankheitsverlauf, die Behandlung und die Prognose der doppelseronegativen MG ist zumeist ähnlich denen von AChR- oder MuSK-seropositiven Patienten [42]. In den letzten 3 Jahren wurden neue MG-Antikörper nachweisbar konnte erstmals die süddeutsche MG-Arbeitsgruppe Antikörper, die gegen den LRP4-Anteil der neuromuskulären Endplatte gerichtet sind, als weiteren pathogenen Bestandteil der Antikörper bei doppelseronegativen MG-Patienten beschreiben [43 46] konnte unsere Arbeitsgruppe anti-agrin-antikörper als weiteren Bestandteil pathogener Antikörper bei doppelseronegativen MG-Patienten hinzufügen [47]. Die neuromuskuläre Endplatte benötigt für ihre Ausbildung einen Austausch von Faktoren zwischen dem Neuriten und der Skelettmuskulatur. Agrin ist stark glykolisiertes Protein, das von sich entwickelnden Motoneuronen synthetisiert und an den Enden ihrer Axone freigesetzt wird [48]. Agrin ist dabei der eigentliche neural entstammende Organisator des postsynaptischen Anteils der neuromuskulären Endplatte (NME), der dort die Aggregation der AChR induziert. Die Aggregation der AChR ist entscheidend für die Enddifferenzierung der NME und benötigt zusätzlich die Anwesenheit von MuSK. Dabei interagieren Agrin und MuSK nicht direkt, sondern über LRP4 [49]. LRP4 gehört zu einer Gruppe von strukturell verknüpftem Transmembranprotein mit einer einzelnen Transmembrandomäne, die funktionell mit der Signaltransduktion und rezeptorvermittelte Endozytose verbunden sind. LRP4 wird von Skelettmuskelfasern exprimiert und findet sich aggregiert an den neuromuskulären Endplatten [50]. Der extrazelluläre Anteil von LRP4 dient als funktioneller Rezeptor, bindet direkt an Agrin. Die Bindung von Agrin an den extrazellulären Teil von LRP4 im Agrin-Rezeptor-Tetramer löst eine Konformationsänderung aus, die die Tyrosinkinase MuSK aktiviert und zur Phosphorylierung weiterer intrazellulärer und transmembraner Proteine führt, was schließlich die Aggregation des AChR und weiterer Proteine an der NME bewirkt. LRP4 und MuSK können einerseits in Abwesenheit von Agrin einen Komplex bilden, andererseits kann Agrin via Bindung an LRP4 die Interaktion zwischen LRP4 und MuSK verstärken [51]. Circa 20 % der doppelseronegativen MG-Patienten haben Antikörper gegen LRP4 [43 45, 52, 53]. Die LRP4-MG zeigt einen variablen milden bis schweren okulo-bulbär-zervikalen Phänotyp im Sinne einer Kombination aus MuSK-MG und AChR-MG [43, 52, 53]. 65 % der LRP4-MG-Patienten sind bei Beginn ihrer Erkrankung unter 40 Jahre alt und zeigen einen MGFA-5 (Myasthenia Gravis Foundation of America Score) Grad 1 2. Frauen scheinen früher und schwerer betroffen zu sein. Circa zwei Drittel der LRP4-MG-Patienten zeigen eine bulbäre oder ventilatorische Schwäche und in einem Drittel sind Gliedergürtel und/oder eine axiale Muskelschwäche nachweisbar [43, 52, 53]. Myasthene Krisen und permanente Muskelatrophie sind bisher selten beschrieben. Keiner der bisher beschriebenen LRP4-MG-Patienten hatte ein Thymom, aber ca. ein Drittel eine Thymushyperplasie, ein weiteres Drittel der Patienten eine Thymusinvolution, und wenige Patienten eine Thymusatrophie. Bei einem Drittel der Patienten wurde ein normaler Thymus gefunden [43 45, 52, 53]. Circa

5 84 Übersicht 90 % der LRP4-MG-Patienten sprechen auf Pyridostigmin und Prednisolon an. Erfahrungen zu Langzeitverläufen unter immunsuppressiver Therapie sind zurzeit noch sehr eingeschränkt ( " Tab.2). Der Phänotyp der Agrin-MG ist bisher nicht umfassend beschrieben und unser Verständnis ist noch begrenzt. Die bisher bekannten Agrin-MG-Patienten sind zwischen 30 und 80 Jahre alt und zeigen einen fazio-bulbo-zervikalen Prädilektionstyp der myasthenen Schwäche. Der MGFA-Score liegt um 3 [47]. Zusätzlich sind jetzt mehrere MG-Patienten bekannt, die Antikörper gegen multiple Zielproteine der Endplattenstrukturproteine bilden [43 47, 52, 53]. Doppelseropositive Patienten scheinen häufiger LRP4- und AChR- oder MuSK-Antikörper zu haben als vergleichsweise AChR und MuSK. Diese Patientengruppen werden uns helfen neue Elemente der Krankheitsmodulation, der Verlaufsvarianz sowie die unterschiedliche Therapieeffizienz im Spektrum der Myasthenia gravis zu verstehen. Abschließend ist es wichtig darauf hinzuweisen, dass für alle oben beschriebenen Antigene gegen die die Autoantikörper in MG-Patienten gerichtet sind, auch pathogene Mutationen nachgewiesen wurden. So verursachen Mutationen im Agrin-Gen oder MuSK-Gen ein kongenitales myasthenes Syndrom (CMS) und Mutationen im LRP4-Gen das Cenani-Lenz-Syndrom [54 56]. Fazit für die Praxis MuSK-MG tritt häufiger bei jungen Erwachsenen, insbesondere Frauen mit prädominanter oropharyngealer und nuchaler Schwäche, auf. Das Nichtansprechen auf einen Edrophonium-/Pyridostigmintest schließt eine MuSK-MG nicht aus. Die elektrophysiologische Diagnostik von Extremitätenmuskeln ist bei der MuSK-MG oft unauffällig. Unter Einbeziehung der fazialen Muskulatur steigt die diagnostische Sensitivität. Der Thymus ist zumeist normal und eine Thymektomie verbessert den Krankheitsverlauf der MuSK-MG nicht, sodass diese nicht empfohlen wird. Eine mediastinale Thymusdiagnostik sollte aber erfolgen. Hohe Dosen von Prednison und Plasmapherese sind sehr effektiv bei der MuSK-MG. Rituximab ist eine Behandlungsoption bei refraktärem Krankheitsverlauf der MuSK-MG. LRP4-MG ist eine milde bis schwere okulo-bulbär-zervikale MG. LRP4-MG betrifft häufiger Frauen und beginnt oft vor dem 40. Lebensjahr. LRP4-Antikörper können häufiger bei okulärer MG nachgewiesen werden. Antikörper gegen multiple Zielproteine können vorkommen, deren Wertigkeit ist zurzeit noch unklar. Gemeinsames Therapieziel ist, dass sowohl bei MuSK-MG als auch bei MGs mit neuen Antiköpern eine bestmögliche langanhaltende Remission der myasthenen Symptome durch immunsuppressive Maßnahmen für den Patienten erreicht wird. Interessenkonflikt B. Schoser erhielt in den letzten 3 Jahren Honorare für Fortbildungsvorträge zur Immunglobulintherapie der Firma CSL Behring und zu Pyridostigmin von der Firma Temmler. Literatur 1 Meyer A, Levy Y. Geoepidemiology of myasthenia gravis. 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