Für Sie kommentiert 11/3/2002

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1 Bestimmung des Gestationsalters: 1. Tag der letzten Menstruation oder früher Ultraschall? Die Festlegung des Gestationsalters bzw. des voraussichtlichen Entbindungstermins hat in den letzten Jahren immer grössere Bedeutung gewonnen. Moderne Geburtsmedizin ist gekennzeichnet durch ein aktives Management der Terminüberschreitung. Künftig wird es für die Abrechnung von Kosten von grösster Wichtigkeit sein, Frühgeburtlichkeit exakt zu definieren. Für die meisten Geburtshelfer ist es Standard, den Zeitpunkt der letzten Menstruation gemeinsam mit dem frühen Ultraschall zur Berechnung des Schwangerschaftsalters heranzuziehen. Eine kanadische Arbeitsgruppe [Blondel B et al: Br J Obstet Gynaecol 2002;109: ] untersuchte, welchen Einfluss die unterschiedlichen Berechnungsmodelle in einer grossen Patientinnenpopulation haben. Sie verglichen dabei nicht nur die letzte Menstruationsblutung (allein) mit dem frühen Ultraschall (allein), sondern auch die Kombination von beiden. Da viele Kliniken den frühen Ultraschall nur berücksichtigen, wenn eine Diskrepanz zur Berechnung aus der letzten Menstruationsperiode vorliegt, wurde auch dies untersucht (3 Tage, 7 Tage, 10 Tage und 14 Tage Differenz). Die Ergebnisse der Untersuchung zeigt Tabelle 1. Aus früheren Untersuchungen ist bekannt, dass bei Zugrundelegung des frühen Ultraschalls die relative Anzahl von Frühgeburten zunimmt, wobei die Zahl der Terminüberschreitungen abnimmt. Dies konnte in der vorliegenden Untersuchung bestätigt werden. Eine Übereinstimmung von letzter Menstruationsblutung und frühem Ultraschall findet sich in weniger als der Hälfte aller Fälle (46,6%). Legt man eine Diskrepanz von 7 Tagen zugrunde, findet sich eine Übereinstimmung in 72,4%, bei 10 Tagen in 83,4% und bei 14 Tagen in 90,7% der Geburten. Die Anzahl der Geburten vor Beginn der 37. Schwangerschaftswoche lag bei 7,6%, wenn die Bestimmung des Gestationsalters allein auf der letzten Menstruationsblutung basierte, und stieg auf 9,1%, wenn man den frühen Ultraschall zugrunde legte. Die Anzahl der Geburten jenseits der 42. Schwangerschaftswoche Tab. 1. Berechnung des Gestationsalters und tatsächliche Entbindung Gestationsalter Algorithmus LMP alleine LMP und früher US früher US allein 4-Tage-Regel 0-Tage-Regel 7-Tage-Regel 3-Tage- Regel Vorzeitige Entbindung, % <32. SSW 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 <34. SSW 2,2 2,1 2,2 2,2 2,3 2,3 <37. SSW 7,6 7,8 8,1 8,5 9,0 9,1 Terminüberschreitung >41. SSW 20,9 16,9 15,1 13,4 11,7 11,2 >42. SSW 6,4 3,5 2,8 2,4 2,0 1,9 LMP = Letzte Menstruationsperiode, US = Ultraschall.

2 11/3/2002 Für Sie kommentiert lag bei 6,4%, bezogen auf die letzte Menstruationsblutung, aber nur bei 1,9%, wenn der frühe Ultraschall als Entscheidungsgrundlage gewählt wurde. Zusammenfassend kommen die Autoren zum Schluss, dass der frühe Ultraschall heute für die Festlegung des Gestationsalters unverzichtbar sei. Ferner weisen sie darauf hin, dass der statistisch beobachtete Anstieg der Frühgeburten möglicherweise auf die unterschiedliche Interpretation, d.h. die häufigere Einbeziehung der frühen Ultraschalluntersuchung zurückzuführen sein könnte. Die Perinatalstatistiken vieler Länder weisen einen Anstieg der Frühgeburtsfrequenz und eine Abnahme der Terminüberschreitungen auf. Da es international kein festgelegtes Prozedere für die Errechnung des Schwangerschaftsalters gibt, wird man in Zukunft mit dieser statistischen Unschärfe leben müssen. Kommentar Obgleich die Bedeutung des frühen Ultraschalls für die Bestimmung des Schwangerschaftsalters bekannt ist, beklagen Kliniken häufig die mangelhafte Dokumentation in den Behandlungsunterlagen der Patientinnen. Die Ultraschalluntersuchung in der Frühschwangerschaft ist aus folgenden Gründen häufig die wichtigste Entscheidungsgrundlage für die spätere Entbindung: 2. Bei monochorialen Mehrlingsgraviditäten ist häufig eine vorzeitige Sectio caesarea aus kindlicher Indikation erforderlich. Zu keinem Zeitpunkt ist die Diagnose monochorial zuverlässiger zu stellen als in der Frühgravidität. Die Dokumentation einer dichorialen Mehrlingsgravidität (möglichst mit Foto) in der Frühgravidität kann daher häufig die Entscheidungsgrundlage für eine vaginale Entbindung sein. Auch für die Diagnose und Behandlung des fetofetalen Transfusionssyndroms ist die frühe Ultraschalluntersuchung wichtig. 3. Für die klinische Behandlung pathologischer Schwangerschaften (z.b. intrauterine Wachstumsretardierung) ist der frühe Ultraschall bei der Planung der geburtshilflichen Massnahmen in der betreuenden Klinik häufig richtungweisend. Es wäre erfreulich, wenn sich diese Erkenntnisse in der Dokumentation des Befundes in den Patientinnenunterlagen widerspiegeln würden. H.P. Scheidel 1. Bei Patientinnen mit unregelmässiger Menstruationsanamnese ist der frühe Ultraschall die einzige verlässliche Grundlage der Bestimmung des voraussichtlichen Entbindungstermins. Ein korrekt gemessener und gut dokumentierter Ultraschall in der Woche erspart diesen Patientinnen unter Umständen unnötige Kontrollen bei «Terminüberschreitung» und entlastet dadurch auch die Entbindungskliniken.

3 Sonographisch gemessene Endometriumdicke und Endometriumkarzinomerkrankung bei postmenopausaler Blutung: Wie zuverlässig sind «Cut-off»-Werte? Postmenopausale Blutungen, besonders unter Hormonersatztherapie, sind ein sehr häufig beklagtes Symptom in der gynäkologischen Praxis. Die Problematik besteht darin, dass eine vaginale Blutung nach wie vor das einzige Hinweiszeichen für die Entwicklung eines Endometriumkarzinoms sein kann, gleichzeitig aber äusserst unspezifisch ist. Die sonographische Messung der Endometriumdicke wurde deshalb in der Vergangenheit in vielen Studien hinsichtlich ihrer Wertigkeit als sekundärer Screening- Test geprüft. Eine Metaanalyse von Smith-Bindman et al. [JAMA 1998;280: ] kam dann zum Schluss, dass bei einer Endometriumdicke von 5 mm eine nachfolgende Kürettage zur histologischen Sicherung der Blutungsursache nicht zielführend sei. Seither werden solche «Cut-off»-Werte immer wieder für die Erstellung von Richtlinien zum Vorgehen bei postmenopausalen Blutungen benutzt [z.b. J Ultrasound Med 2001;10: ]. Wald et al. [Obstet Gynecol 2002;99: ] haben sich jetzt erneut mit diesen Studien metaanalytisch beschäftigt und kommen zu einem gänzlich anderen Schluss: «Unsere Schlussfolgerung ist, dass bei symptomatischen Frauen (also solchen mit postmenopausaler Blutung) eine auf der Ultraschalluntersuchung basierende falsch-negative Rate von 4% unakzeptabel hoch ist. Deshalb sollte man eine Kürettage zur weiteren Abklärung aller postmenopausalen Frauen mit vaginaler Blutung anbieten.» Gleicher Datensatz, konträre Schlussfolgerungen: Wie ist das zu erklären? Zunächst einmal ist festzuhalten, dass Wald et al. ein etwas anderes Vorgehen gewählt haben. Es wurde nur auf die Arbeiten zurückgegriffen, von denen noch die Originaldaten verfügbar waren und auch zur Reanalyse zur Verfügung gestellt wurden. Gleichzeitig hat man auch einen universal verbindlichen «Cut-off»-Wert in Frage gestellt. Wenn man das Ergebnis betrachtet zu recht: Zeigte sich doch, dass bei denjenigen Frauen in der Postmenopause (abhängig von Hormonersatztherapiestatus), welche schliesslich zwar Blutungen, aber kein Endo- n Detektionsrate (%) bei Detektionsrate (%) bei falsch-positiver Rate von 10% falsch-positiver Rate von 50% (95%-Konfidenzintervall) (95%-Konfidenzintervall) Prämenopausal Conoscenti et al (10, 82) 100 (59, 100) Postmenopausal Tsuda et al (38, 86) 94 (71, 100) Botsis et al (35, 97) 100 (63, 100) Conoscenti et al (30, 67) 81 (63, 93) Dørum et al (44, 97) 100 (69, 100) Karlsson et al (58, 78) 100 (96, 100) Van den Bosch et al (16, 84) 100 (63, 100) Sladkevicius et al (47, 90) 100 (81, 100) Ferrazzi et al (43, 63) 94 (88, 98) Tongsong et al (36, 100) 100 (54, 100) Unter Hormonersatztherapie Karlsson et al (86, 100) 100 (86, 100) Skadkevicius et al (5, 85) 100 (48, 100) Tab. 1. Detektionsraten für das Endometriumkarzinom entsprechend publizierter Studien, Falschpositivraten, Menopausenstatus und Hormonersatztherapie [Obstet Gynecol 2002; 99:667]

4 11/3/2002 Für Sie kommentiert metriumkarzinom hatten, der Median der gemessenen Dicke von Zentrum zu Zentrum statistisch signifikant unterschiedlich war, und zwar mit einer Bandbreite zwischen 2 und 6,4 mm. Wenn es aber solche Unterschiede gibt, so der Ansatz von Wald et al., dann muss dies auch bei einem solchen Screening- Test entsprechende Berücksichtigung finden. Ein positives Screening wurde deshalb für das individuelle Zentrum so errechnet, dass die Endometriumdicke über der spezifischen Zentile der Frauen liegen musste, bei welchen im selben Zentrum kein Endometriumkarzinom gefunden wurde. Mit Anlegen dieser Messlatte zeigte sich für eine Falschpositivrate von 50% in 3 Zentren eine Detektionsrate, die lediglich zwischen 81 und 94% lag. In den übrigen 9 Zentren betrug die Detektionsrate zwar 100%, allerdings mit einem 95%-Konfidenzintervall, was bis zu 48% nach unten ging (Tab. 1). Kommentar Zwei Metaanalysen, zwei unterschiedliche Endaussagen: Eine Situation, mit der wir immer häufiger konfrontiert werden. Wie C.D. Runowicz in einem Editorial in «Obstetrics and Gynecology» [2002;99: ] ausführt, ist tatsächlich das Endergebnis in den Studien von Smith-Bindman et al. und Wald et al. gar nicht so unterschiedlich. Smith-Bindman et al. kommen bei einem «Cut-off»-Wert von 5 mm zu einer 96%-Detektionsrate für das Endometriumkarzinom, bei Wald et al. wird festgehalten, dass 4% Karzinome, auch wenn man den anderen Weg, nämlich über den zentrumbezogenen Median geht, verpasst werden. Unterschiedlich ist eigentlich nur die Interpretation: Smith-Bindman et al. schliessen aus ihrer Analyse, dass man auf die Kürettage bei den restlichen nicht kürettierten 50% der Frauen deshalb verzichten kann, weil man damit nur 4% der Karzinome aufdeckt. Für ein echtes Screening-Programm, also die Fahndung nach einer Erkrankung ohne Vorliegen jeglicher Symptome, wäre diese Rechnung nachzuvollziehen. Eine Blutung in der Postmenopause allerdings ist ein Kernaussagen «Cut-off»-Werte der sonographisch gemessenen Endometriumdicke zur Erkennung eines Endometriumkarzinoms mögen zwar in einer echten Screening-Situation sinnvoll sein, zur Abklärung postmenopausaler Blutungen beinhaltet allerdings auch eine Dicke von 5 mm ein Restrisiko für das Voliegen eines Karzinoms. Die Grösse des Restrisikos ist von den im eigenen Zentrum erhobenen Normwerten bei gesunden Frauen abhängig. Symptom, welches die Patientin zum Arzt führt, und wahrscheinlich erwartet sie, dass man mit den derzeit vorhandenen Mitteln eine potentiell lebensbedrohliche Erkrankung mit der höchsten Sicherheit für sie ausschliesst. Genau das aber ist die Interpretation von Wald et al. Wie also sollten Richtlinien für eine solch komplexe Situation aussehen? Die Antwort darauf ist sicher nicht einfach. Sie hängt von vielen möglichen Fragen ab: Ist die Blutung wiederholt? Ist die Patientin beunruhigt? Wie seriös sind die sonographischen Messungen bzw. ist in einer gutachterlichen Situation auch deren Dokumentation nachvollziehbar? Welches Risiko bringt die (häufiger auch alte) Patientin für einen operativen Eingriff mit? Und, last but not least: Welche Sicherheit wünscht die einzelne Patientin? Richtlinien tragen wahrscheinlich wenig dazu bei, in einem solchen Dschungel klare Übersicht für eine individuelle Lösung zu erzielen. Allenfalls könnten sie die Krankenkassen in ihren Bemühungen unterstützen, bei einem nicht richtlinienbezogenen Vorgehen die Kosten anzumahnen. Wer aber übernimmt das verbleibende Screening-Risiko? Ob dem behandelnden Arzt Richtlinien weiterhelfen, wenn er eine entsprechende Aufklärung über das verbleibende Risiko nicht nachweisen kann, scheint jedenfalls mehr als zweifelhaft. Bernhard Schüssler

5 Adjuvante Therapie beim Mammakarzinom: Aromatasehemmer anstatt Tamoxifen? In einer grossen prospektiven randomisierten Multizenterstudie wurde Anastrozole (Arimidex, Astra- Zeneca) verglichen mit Tamoxifen (TAM) oder mit der Kombination A + TAM («ATAC Trial» = «Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination») (C). Die Hormontherapie begann im Anschluss an die Primärchirurgie oder nach Abschluss einer etwaigen Chemotherapie Patientinnen erhielten A (1 mg/tag), 3126 TAM (20 mg/tag) und 3125 C. Die Risiken waren ähnlich in allen drei Gruppen: nodal (N)-negativ in 61%, N-positiv (1 3) %, N-positiv (>4) 10%, T 1 64%, T 2 33%, G 1 21%, G 2 47%, G 3 %. Der Hormonrezeptorstatus war in 84% positiv. Total wurden innerhalb von 4 Jahren (Juli 1996 bis März 2000) 9366 Patientinnen an 381 Zentren in 21 Ländern randomisiert. Die Auswertung erfolgte im Juni Der mediane Beobachtungszeitraum betrug 33 Monate. Tab. 1. Rezidivrate pro Jahr Jahre Rezidivrate Relatives Risiko (95% CI) A TAM C A/T C/T A/C (n = 3125) (n = 3116) (n = 3125) n % n % n % , , ,82 1,08 1,23 0, , , ,11 0,61 0,96 0, , , ,71 0,77 1,00 0,77 A = Anastrozole; T = Tamoxifen; C = Kombination. Resultate Das Überleben ohne Rezidiv war statistisch hochsignifikant (p < 0,001) länger in der Anastrozole- Gruppe (relatives Risiko 0,83, CI 0,71 0,96). Die Kombination C unterschied sich nicht von TAM allein. Das Überleben ohne Rezidiv nach 3 Jahren betrug 89,4% mit A, 87,4% mit TAM und 87,2% mit C. Der Unterschied zwischen den Gruppen manifestierte sich erst nach 2 Jahren (Tab. 1, Abb. 1) Bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen waren die 3-Jahre-Überlebens-Zahlen ohne Rezidiv 91,2% mit A, 89,3% mit TAM und 88,9% mit C. Ein Vorteil von A gegenüber TAM liess sich bei Patientinnen, die rezeptornegativ waren und bei solchen, die vor der Hormontherapie eine Chemotherapie erhalten hatten, nicht nachweisen (Beobachtungszeitraum eventuell noch zu kurz für definitive Aussagen). Abb. 1. Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei hormonrezeptorpositiven Patientinnen. Besonders deutlich war der Unterschied bei neu auftretenden kontralateralen Mammakarzinomen. Im Vergleich zu TAM reduzierte sich die Inzidenz unter A um 58% (RR 0,42, CI 0,22 0,79, p = 0,007). Kein Unterschied fand sich zwischen TAM und C. Unter A war das Auftreten von klimakterischen Symptomen, zerebrovaskulären Insulten, thromboembolischen Komplikationen und Endometriumkarzinomen signifikant seltener. Frakturen traten jedoch häufiger unter A auf (Tab. 2).

6 11/3/2002 Für Sie kommentiert Tab. 2. Nebenwirkungen A TAM C p (A vs TAM) (n = 3092) (n = 3094) (n = 3097) n % n % n % Wallungen , , ,1 <0,0001 Muskuloskeletalprobleme , , ,1 <0,0001 Vaginale Blutungen 138 4, , ,7 <0,0001 Fluor 86 2, , ,5 <0,0001 Endometriumkarzinom 3 0,1 13 0,5 6 0,3 0,02 Frakturen 183 5, , ,6 <0,0001 Hüfte 11 0,4 13 0,4 10 0,3 ND Wirbelsäule 23 0,7 10 0,3 14 0,5 ND Handgelenk 36 1,2 25 0,8 27 0,9 ND Zerebrovaskuläre Insulte 31 1,0 65 2,1 51 1,6 0,0006 Kardiovaskuläre Ereignisse 76 2,5 59 1,9 68 2,2 0,0006 Thromboembolie 32 1,0 54 1,7 63 2,0 0,02 ND = Nicht gemessen. Kommentar Nach 30 Jahren Erfahrung mit Tamoxifen, dem Standard der endokrinen Therapie beim Mammakarzinom, wissen wir, dass es bei 50% der Frauen mit hormonrezeptorpositivem metastasiertem Mammakarzinom eine palliativ wirksame Therapie ist; im adjuvanten Ansatz die Rezidivrate um 50% reduziert wird (hormonrezeptorpositive Tumoren); das Risiko für ein Mammakarzinom um 50% reduziert wird bei Frauen ohne Mammakarzinom, aber mit erhöhtem Risiko für ein solches. Die Wirkung von Tamoxifen ist komplex, sowohl antagonistisch wie agonistisch. Die agonistische Wirkung kann von Vorteil (Schutz der Knochenmasse in der Menopause), aber auch nachteilig sein: häufiger Endometriumkarzinome und thromboembolische Komplikationen. Beunruhigend ist auch, dass Tamoxifen bei Mammakarzinomzellen agonistisch wirken kann, ja dass deren Wachstum direkt von Tamoxifen abhängig wird. In den letzten 10 Jahren wurden potente Aromatasehemmer entwickelt. Diese blockieren die Aromatisierung von Östrogenvorstufen bei postmenopausalen Frauen und erniedrigen die systemische Östrogenkonzentration. Im palliativen Ansatz (beim metastasierten Mammakarzinom) zeigten sich Vorteile der Aromatasehemmer gegenüber Tamoxifen. Deshalb war es naheliegend, diese Substanz auch im adjuvanten Setting zu vergleichen. In der vorliegenden Studie ist die Therapiedauer auf 60 Monate ausgelegt. Es stellt sich die Frage, ob nach einer Auswertung bereits nach 3 Jahren schon definitive Schlüsse gezogen werden können. Zum einen wurde für Tamoxifen gezeigt, dass dessen Potential von der Dauer der adjuvanten Therapie abhängt und nach einer relativ kurzen Zeit, z.b. 3 Jahren, noch nicht voll ausgeschöpft ist. So wurde das relative Risiko eines Rezidivs nach einem adjuvanten Therapiezyklus um 21%, nach 2 Jahren um 29%, aber um 50% nach 5 Jahren reduziert (derzeit gibt es wahrscheinlich keinen Nachweis für eine noch längere

7 Therapiedauer). Allerdings kommt dazu noch ein «Carry-over»-Effekt, d.h. weitere 33% Reduktion in den 5 Jahren, die der adjuvanten Therapie folgen. Ob diese positive Bilanz im selben Sinne auch für Aromatasehemmer gilt, wissen wir heute noch nicht. Bemerkenswert war die um 58% erhöhte Wirksamkeit von Anastrozole gegenüber Tamoxifen, was die Verhinderung von Karzinomen in der kontralateralen Brust betrifft. Falls sich dies auch bei längerer Beobachtungsdauer bestätigt, ergibt sich hier unter Umständen als weitere Anwendungsindikation die Chemoprophylaxe eines Mammakarzinoms.Was die Nebenwirkungen betrifft, zeigten sich mit einer Ausnahme deutliche Vorteile des Anastrozoles. Dies gilt besonders für das Auftreten von Endometriumkarzinom, vaginalen Blutungen und thromboembolischen Komplikationen. Dem gegenüber steht der wahrscheinlich einzige Nachteil einer Anastrozole-Therapie, nämlich der beschleunigte Knochenverlust. In diesem Zusammenhang wird es wichtig sein zu prüfen, welchen Platz hier den Bisphosphonaten zukommt, welche wahrscheinlich eine eigenständige positive Wirkung haben können (Verhinderung von viszeralen und Knochenmetastasen). Man darf also gespannt sein auf den weiteren Verlauf der Studie. Michael K. Hohl Did you know that at Karger all book and journal orders are processed and on their way to readers within hours? Karger efficient customer service you can count on S. Karger AG P.O. Box CH 4009 Basel Switzerland KI 020