Leitlinie Mammapathologie. 3. Aufl age, 2012

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1 1 von 47 Leitlinie Mammapathologie Auszug aus der Interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms 3. Aufl age, 2012

2 2 von 47 1 VORWORT Die vorliegenden Empfehlungen orientieren sich an international anerkannten Leitlinien und publizierten Protokollen, unter anderem an den Quality assurance guidelines for pathology der European guidelines for quality assurance in mammography screening [Amendoeira, I 2006a; Amendoeira, I 2006b], den Guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer screening, den NHSBSP guidelines for pathology reporting in breast disease der National Coordinating Group for Breast Screening Pathology (NHSBSP), Großbritanien [NHSBSP 2001; NHSBSP 2005)] sowie weiteren Schriften zu diesem Thema [Lester, SC et al. 2009a; Lester, SC et al. 2009b; Sinn, HP et al. 2003]. Vorangestellt sind Allgemeine Grundsätze, die für alle Gewebeproben gültig sind. Spezielle Aspekte zu Untersuchungen von Perkutanen Biopsien im Rahmen der interventionellen Diagnostik, Exzisionsbiopsien, Mastektomiepräparaten und Lymphknoten werden getrennt dargestellt und gliedern sich nach folgenden Themen: Makroskopische Bearbeitung ( Zuschnitt ) mit Entnahme von Gewebe zur histologischen Untersuchung Mikroskopische Bearbeitung (Schnittebenen, Färbungen, Spezialmethoden) und Begutachtung (einschließlich Kriterien der Klassifi kation) Im Addendum der Anleitung fi nden sich die Klassifi kations- und Graduierungssysteme, auf die die Anleitung Bezug nimmt, sowie Empfehlungen zur Durchführung und Interpretation der Hormonrezeptor- und HER2-Bestimmung sowie weiterer molekularer Zusatzuntersuchungen. Außerdem werden spezielle Aspekte der Begutachtung vor und nach neoadjuvanter systemischer Therapie erläutert. Den Abschluss bilden Formblattvorschläge für den Begleitschein zur Einsendung und die Dokumentation der gutachterlichen diagnostischen Beurteilung. Die Anleitung ist mit dem Addendum Bestandteil der aktualisierten interdisziplinären S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms [Kreienberg, R et al. 2012]. Die Inhalte der konsentierten Statements dieser Leitlinie, die die Pathologie betreffen, sind im Folgenden kursiv gedruckt und unterstrichen.

3 3 von 47 2 ALLGEMEINE GRUNDSÄTZE Eine gut organisierte Kooperation zwischen den beteiligten Disziplinen ist Voraussetzung für die pathomorphologische Diagnostik. Für eine möglichst exakte pathomorphologische Diagnostik müssen die Biopsie- oder Operationspräparate bestimmte Bedingungen erfüllen, die im Folgenden aufgeführt sind: Das Operationsmaterial soll ohne vorherige Gewebeentnahme durch den Kliniker/Operateur (oder andere) an den Pathologen übersendet werden. Die Exzisate/Mastektomiepräparate sollen vom Operateur eindeutig topographisch markiert werden, (z. B. mit verschiedenfarbigen Fäden [Amendoeira, I 2006b; NCCN 2011]. Die Lage der Markierungen ist auf dem klinischen Begleitformular zu vermerken (s. Addendum: Formblatt 1). Soll von dem Tumor (oder anderem Gewebe) Material entnommen werden (z. B. für wissenschaftliche Untersuchungen, Tumorbank), hat dies unter der Kontrolle des Pathologen zu erfolgen. Zu diesem Zweck sind die Operationspräparate unfixiert unmittelbar nach der Entnahme an den Pathologen zu übersenden. Bei der Materialentnahme ist zu berücksichtigen, dass notwendige Klassifikationen eines Tumors (besonders R-Klassifikation, ptnm-klassifikation, Tumorheterogenität) nicht beeinträchtigt werden dürfen. Die Gewebefixation erfolgt in 4%igem neutral gepuffertem Formalin. Empfohlen wird eine Fixationsdauer zwischen 6 h und 48 h [ASCO clinical notice 2011; Hammond, ME et al. 2010]. 2.1 Allgemeine Patientendaten, Vorbefunde, anamnestische Angaben Die Patientendaten, Vorbefunde und weiteren Informationen an den Pathologen werden am zweckmäßigsten mit einem Formblatt übermittelt (s. Addendum: Formblatt 1), das folgende Angaben erfasst: Patientendaten (Name, Geburtsdatum, Geschlecht, Identifikationsnummer, wenn vorhanden) verantwortlicher Arzt Tag der Entnahme weitere klinische Informationen: Entnahmelokalisation der Gewebeprobe (z. B. Mamma rechts, oberer äußerer Quadrant) Art der Entnahme (z. B. Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie, modifiziert radikale Mastektomie) klinischer/mammographischer Befund (z. B. Befund palpabel/nicht palpabel; Mikrokalzifikation vorhanden/nicht vorhanden; ggf. mit Übersendung der Präparatradiographie) Vorbefunde und wesentliche Angaben zur Vorgeschichte 2.2 Dokumentation der makroskopischen Bearbeitung Zur Dokumentation der makroskopischen Bearbeitung s. Abschnitte zu der jeweiligen Art der Gewebeprobe. 2.3 Dokumentation der mikroskopischen Bearbeitung und Begutachtung Dokumentiert werden folgende Angaben, evtl. unter Verwendung eines Formblattes (s. Addendum: Formblatt 2A und 2B): Art der Gewebeprobe Seitenangabe wesentliche pathologische Veränderungen (z. B. invasives Karzinom, nicht invasives Karzinom, atypische duktale Hyperplasie, duktale Hyperplasie, fibrös-zystische Mastopathie, Mastitis) Karzinom: histologischer Typ Grading (für invasive Karzinome und DCIS) Ausdehnung eines assoziierten intraduktalen Karzinoms/DCIS* Tumorgröße* (DCIS und invasive Karzinome; bei invasiven Karzinomen mit extensiver intraduktaler Komponente [Def. s. Ausdehnung intraduktale Tumorkomponente, Seite 4]: Angabe der Größe des invasiven Anteils sowie zusätzlich Angabe der Größe des assoziierten DCIS) ggf. Angabe weiterer, zusätzlicher Tumorherde, falls vorhanden (Multifokalität/Multizentrizität)* Resektionsrand* (für invasive Karzinome und DCIS): Tumor unmittelbar am Resektionsrand ( randbildend ) Tumor nicht unmittelbar am Resektionsrand; dann Mindestabstand des Tumors zum Resektionsrand in mm mit Lokalisationsangabe (ggf. für intraduktale Komponente getrennt) peritumorale Gefäßinvasion (wenn lichtmikroskopisch vorhanden) * Wird bei perkutanen Biopsien nicht erhoben

4 4 von 47 ptnm-klassifikation* [UICC 2010] (ggf. unter Einbeziehung weiterer Gewebeproben) spezielle Zusatzuntersuchungen: ER- bzw. PgR-Status (für DCIS und invasive Karzinome) HER2-Status (für invasive Karzinome) ggf. andere (z. B. Ki-67 für invasive Karzinome) Mikrokalzifikationen, falls vorhanden: Lokalisation bzw. Angabe der Assoziation mit benigner oder maligner Läsion Kommentare: Bezug zum intraoperativ mitgeteilten Schnellschnittbefund Bezug zu klinischen/radiologischen Befunden (v. a. Mikrokalzifikationen: z. B. Befund ist vereinbar mit oder Korrelation nicht sicher ) Bezug zu Befunden an anderen Gewebeproben/Voruntersuchungen (bei Befundung der OP-Präparate nach perkutaner Mammabiopsie: Stellungnahme erforderlich, ob Biopsiehöhle im OP-Präparat erfasst ist oder nicht) Anmerkungen: Ausdehnung intraduktale Tumorkomponente: Bei geplantem brusterhaltendem Vorgehen: Abschätzung des Anteils der intraduktalen Tumorausdehnung; ggf. Angabe einer extensiven intraduktalen Komponente (EIC) nach Schnitt [Schnitt, SJ et al. 1994]: intraduktale Tumorkomponente von mindestens 25 % der Tumorfläche mit Ausdehnung über die Grenzen des invasiven Tumoranteils hinaus). Bei Ausdehnung der intraduktalen Komponente über die Grenze des invasiven Karzinoms hinaus: Angabe des Abstandes der intraduktalen Tumorkomponente zu den nächstgelegenen Resektionsrändern in mm. Multifokalität/Multizentrizität: Derzeit liegt keine international einheitliche Definition der Begriffe Multifokalität und Multizentrizität vor. Empfohlen wird folgende Zuordnung: Multifokalität: Auftreten von getrennten Karzinomherden in einem Quadranten bzw. nach Faverly [Faverly, DR et al. 1994] bei einem Abstand zwischen den Herden von weniger als 4 cm. Multizentrizität: Auftreten von getrennten Karzinomherden in mehr als einem Quadranten bzw. nach Faverly [Faverly, DR et al. 1994] bei einem Abstand von mindestens 4 cm zwischen den Herden. 2.4 Abklärung von mammographisch nachgewiesenem Mikrokalk Bei der Abklärung von mammographisch suspektem Mikrokalk ist die Korrelation des histopathologischen Befundes mit den Befunden der bildgebenden Verfahren notwendig (Präparatradiographie erforderlich). Zu berücksichtigen ist, dass mammographisch nicht nur das sich mit Hämatoxylin-Eosin anfärbbare Kalziumphosphat erfasst wird, sondern seltener auch Kalziumoxalat (Weddelit). Letzteres kann nur im polarisierten Licht nachgewiesen werden. Bei fehlendem Nachweis von radiologisch relevantem Mikrokalk (> 100 µm) in den initialen Schnitten sollten weitere Schnittstufen angefertigt werden, evtl. ergänzt durch Spezialfärbungen (Kossa). Gelegentlich ist zum Auffinden des radiologisch relevanten Mikrokalks bei größeren Gewebeproben auch eine Radiographie der Paraffinblöcke hilfreich oder des noch nicht eingebetteten restlichen Gewebes. Beim Nachweis von radiologisch relevantem Mikrokalk soll dessen Lokalisation in Bezug zur histopathologischen Veränderung angegeben werden. 2.5 Schnellschnittuntersuchung Die intraoperative Dignitätsfestlegung durch Schnellschnitt soll nur ausnahmsweise erfolgen. Voraussetzungen für einen Schnellschnitt an Operationspräparaten der Mamma sind [Amendoeira, I 2006b; NHMRC 2001; NZGG 2009; O Higgins, N et al. 1998]: die Läsion ist intraoperativ und im Präparat palpabel, die Läsion ist groß genug (im Allgemeinen > 10 mm). Die Indikation zur Schnellschnittuntersuchung ist zurückhaltend und nur bei intraoperativen Konsequenzen zu stellen. Eine Schnellschnittdiagnostik an den Gewebszylindern, die durch die interventionelle Diagnostik gewonnen werden, wird nicht empfohlen. Ziel der intraoperativen Schnellschnittuntersuchung an Operationspräparaten der Mamma ist die Beurteilung jener Kriterien, die das weitere operative Vorgehen unmittelbar beeinflussen: Dignität der Läsion: benigne oder maligne (DCIS oder invasive Karzinome), Größe und Ausdehnung eines Tumors (ggf. Erkennung multipler Tumorherde), Sicherheitsabstände zu den Resektionsrändern (optional). Die intraoperative Untersuchung der Sentinel-Lymphknoten (SLN) ermöglicht im positiven Fall die einzeitige Operation der Axilla. Allerdings ist bei negativem Ergebnis zu berücksichtigen, dass durch die nachfolgende Bearbeitung des formalinfixierten und paraffineingebet- * Wird bei perkutanen Biopsien nicht erhoben

5 5 von 47 teten Restmaterials noch in bis zu 21 % der Fälle Metastasen in den Sentinel-Lymphknoten gefunden werden [Cserni, G et al. 2003]. Eine intraoperative Aufarbeitung der Lymphknoten in Schnittstufen ist, gemessen an der eingeschränkten Beurteilbarkeit von Gefrierschnitten und dem Aufwand, nicht gerechtfertigt. Als Alternative zur Gefrierschnittuntersuchung kann zur orientierenden Untersuchung des SLN-Status bei entsprechender Fachkenntnis auch die Imprintzytologie durchgeführt werden [Kuehn, T et al. 2005]. Das im Schnellschnitt untersuchte Material ist in Paraffintechnik aufzuarbeiten. 3 Perkutane Biopsien im Rahmen der interventionellen Diagnostik Heutzutage verfügbare Methoden für die interventionelle Diagnostik: Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie (z. B. 14 Gauge) Vakuumbiopsie (z. B. 11 Gauge) Feinnadelpunktion/Aspirationszytologie (z. B. 21 Gauge) 3.1 Perkutane Biopsie (Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie, Vakuumbiopsie) Indikationen: Diagnosesicherung zur Therapieplanung, Abklärung unklarer und malignitätsverdächtiger Befunde Makroskopische Bearbeitung Beschreibung: Hochgeschwindigkeitsstanzbiopsie: Anzahl und Gesamtlänge der Stanzzylinder/-anteile; Vakuumbiopsie: Anzahl der Stanzzylinder/-anteile; ggf. weitere Beschreibung (Farbe, Konsistenz) Gewebseinbettung: vollständige Einbettung der übersandten Gewebeproben Mikroskopische Bearbeitung und Begutachtung Bearbeitung: Schnittstufen (H & E; bei Bedarf: Zusatzuntersuchungen) spezielle Zusatzuntersuchungen bei Nachweis eines invasiven Karzinoms (Hormonrezeptoren; ggf. HER2/ neu, Ki-67) Begutachtung: Dokumentiert werden die Angaben wie unter Abschnitt 2.3, evtl. unter Verwendung eines Formblattes (s. Addendum: Formblatt 2A). Anmerkungen: Im Rahmen von Stanzbiopsien ist die Verlagerung von benignen oder malignen Epithelzellverbänden in das Stroma und/oder die Gefäße möglich; im Einzelfall Abgrenzung von echter Stroma- und/oder Gefäßinvasion schwierig. Ggf. auf Notwendigkeit einer weiteren bioptischen Abklärung hinweisen bei fehlendem morphologischem Korrelat für den Befund der Bildgebung, fraglicher Dignität der festgestellten Läsion (z. B. Feststellung einer atypischen duktalen Hyperplasie [ADH] oder einer fibroepithelialen Neoplasie, bei der eine sichere Abgrenzung zwischen Fibroadenom und Phylloides-Tumor nicht möglich ist). Zusätzlich erfolgt im Rahmen des Mammographie-Screenings eine Klassifikation der pathomorphologischen Befunde in die fünf Kategorien der B-Klassifikation der National Coordinating Group for Breast Screening Pathology (NHS- BSP), Großbritannien [NHSBSP 2001], und der E. C. Working Group on breast screening pathology [Amendoeira, I 2006a]. Im Hinblick auf eine ausführliche Erläuterung der Bewertungskriterien wird auf die Guidelines for non-operative diagnostic procedures and reporting in breast cancer screening der NHSBSP [NHSBSP 2001] verwiesen, die im Internet unter der folgenden Adresse verfügbar sind: nhsbsp50.pdf

6 6 von 47 B-Klassifikation histopathologischer Befunde B1 nicht verwertbar oder ausschließlich Normalgewebe B2 benigne, u. a. fibrös-zystische Mastopathie, Fibroadenom, sklerosierende Adenose, periduktale Mastitis B3 benigne, aber mit unsicherem biologischem Potenzial, u. a. atypische intraduktale Epithelproliferationen (z. B. atypische duktale Hyperplasie: in Abhängigkeit von Ausdehnung und Grad der Atypie ggf. auch Kategorie B4); lobuläre Neoplasie (LN); papilläre Läsionen (bei hochgradigem V. a. papilläres DCIS: ggf. auch Kategorie B4); radiäre Narbe/komplexe sklerosierende Läsion; V. a. Phylloides-Tumor B4 malignitätsverdächtig, u. a. vermutlich maligne Veränderung, aber Beurteilung aus technischen Gründen eingeschränkt; atypische intraduktale Epithelproliferationen in Abhängigkeit von Ausdehnung und Schwere der Atypie (s. auch Kategorie B3) B5 maligne B5a DCIS B5b invasive Karzinome B5c unsicher, ob DCIS oder invasiv B5d andere Malignome (z. B. maligne Lymphome, Sarkome, Metastasen) 3.2 Feinnadelpunktion/Aspirationszytologie Wird in Deutschland nicht zur Diagnosesicherung bei Mammakarzinomverdacht empfohlen, u. a. weil eine sichere Unterscheidung zwischen nicht invasiven und invasiven Veränderungen nicht möglich ist. 4 Exzisionsbiopsien Grundsätzlich Umgang mit allen Formen von Exzisionsbiopsien wie bei einem brusterhaltenden operativen Vorgehen (mögliche Ausnahme: diagnostische Exzision). Formen der Exzisionsbiopsie: offene Biopsien/diagnostische Exzisate Tumorektomien/Lumpektomien/Segmentresektionen (bei nicht tastbaren Befunden nach präoperativer Lokalisation mittels Markierungsdraht) 4.1 Makroskopische Bearbeitung Beschreibung: gesamte eingegangene Gewebeprobe: Größe (drei Dimensionen) und Gewicht eingeschnitten/nicht eingeschnitten Größe und Beschaffenheit anhängender Hautanteile Markierung zur topographischen Orientierung der Gewebeprobe (wenn vom Operateur vorgenommen) ggf. Lokalisation eines Markierungsdrahtes palpabler Tumor: Größe (drei Dimensionen) Schnittfläche: Begrenzung (scharf/unscharf), Konsistenz, Farbe ggf. Korrelation zu Markierungsdraht/Präparatradiographie minimaler Abstand zum Resektionsrand (in mm) unter Berücksichtigung der Topographie weitere auffällige Befunde Präparation: Markierung der Oberfläche des Präparates mit Tusche, Latex oder anderem geeignetem Material zur Beurteilung der Schnittränder Lamellieren des Präparates durch Parallelschnitte senkrecht zur Längsachse des Präparates (Lamellendicke ca. 5 mm) von einem Ende des Präparates zum anderen; bei entsprechender topographischer Markierung ggf. nach der Mamille orientiert [Decker, T et al. 1997] Gewebeentnahmen dienen Aussagen zu: nicht tastbarem Befund oder tastbarem Tumor (s. u.) Resektionsrändern weiteren Veränderungen/umgebendem Gewebe speziellen Fragestellungen (Zusatzuntersuchungen) Anmerkung: Die Zahl der Gewebeblöcke ist abhängig von Größe und Art des eingesandten Materials, Anzahl und Größe der mammographisch und/oder palpatorisch auffälligen Läsionen sowie dem zugrunde liegenden Prozess (z. B. makroskopisch klar erkennbares Karzinom versus nicht abgrenzbares DCIS). Nicht tastbarer Befund: Notwendig ist die Einbettung des gesamten mammographisch auffälligen Herdes zur exakten Identifikation der lokalisierten und markierten Veränderung sowie der Re-

7 7 von 47 sektionsränder und von verdichtetem Gewebe außerhalb des radiologisch auffälligen Bezirkes. Insbesondere Lowgrade-DCIS können sehr viel ausgedehnter sein als der radiologisch auffällige Mikrokalk vermuten lässt. Die Gewebeentnahmen erfolgen systematisch und orientiert, um ggf. Größe und Topographie der Läsion mit Beziehung zu Resektionsrändern zu rekonstruieren; Möglichkeiten hierzu: Systematisches Auflegen von Präparatescheiben nach dem Lamellieren auf eine Folie und Anfertigung einer Präparatradiographie oder einer Fotokopie. Bei radiologisch auffälligem Mikrokalk ermöglicht die Paräparatradiographie der Gewebslamellen die gezielte Entnahme und mikroskopische Untersuchung zur exakten histologisch-radiologischen Korrelation. Eintrag der Gewebeentnahmen mit den entsprechenden Blockbezeichnungen auf der Radiographie oder Fotokopie Verwendung vorgefertigter Skizzen zur Notierung der Entnahmen mit Blockbezeichnung (vgl. Abbildung 1) Tastbarer Tumor: Größe des Tumors für den Umfang der Einbettung wesentlich: kleine Karzinome bis etwa 1 cm Durchmesser: Einbettung in toto größere invasive Karzinome: mindestens drei Tumorblöcke bzw. ein kompletter Tumorquerschnitt wünschenswert (vgl. Abbildung 2); nach Möglichkeit Erfassung des Tumorrandes mit dem nächstgelegenen Exzisionsrand in mindestens einem Block stets auch Untersuchung von umgebendem, tumorfrei erscheinendem fibrösen Gewebe Bearbeitung bei Vorliegen eines DCIS: Ziele: Bestimmung der Größe, Beurteilung der Resektionsränder, Ausschluss eines invasiven Wachstums Gewebeentnahmen: Vorgehen abhängig von Läsion (nicht tastbar oder tastbar; s. o.) Die mammographische Größenbestimmung alleine ist unzuverlässig. In etwa 30 % der Fälle, die brusterhaltend operiert werden, wird die Größe in der Mammographie unterschätzt, sodass Nachresektionen notwendig sind [Thomas, J et al. 2010]. Deshalb ist bei brusterhaltender Therapie eine vollständige, sequenzielle histopathologische Einbettung des Operationspräparates unter Beachtung der topographischen Orientierung zu empfehlen. Auch große DCIS sollten vollständig eingebettet werden, da gerade sie Herde einer Mikroinvasion enthalten können. Operationspräparate nach neoadjuvanter Therapie: Die Bearbeitung der Operationspräparate erfolgt im Wesentlichen in Analogie zu dem Vorgehen bei primärer operativer Therapie. Die therapiebedingte Ausdünnung des Tumors kann allerdings die makroskopische Identifikation residualer Tumorherde erschweren und macht häufig die Einbettung von mehr Gewebeproben erforderlich (weitere Erläuterungen s. Addendum). 4.2 Mikroskopische Bearbeitung und Begutachtung Bearbeitung: Bei Nachweis eines invasiven Karzinoms: spezielle Zusatzuntersuchungen (Hormonrezeptoren, HER2/neu), falls nicht bereits an prätherapeutischer Stanzbiopsie erfolgt Begutachtung: Dokumentiert werden die Angaben wie unter Abschnitt 2.3, evtl. unter Verwendung eines Formblattes (s. Addendum: Formblatt 2B).

8 8 von 47 Abbildung 1: Skizzierung der Gewebeentnahmen Orientierung des Präparates angeben (s.*) 2 von 50 Abbildung 2: Gewebeentnahmen bei einem palpablen Herdbefund kranial ventral dorsal kaudal

9 9 von 47 5 Mastektomiepräparate Eine Mastektomie erfolgt in der Regel nach Sicherung eines Karzinoms durch interventionelle Diagnostik oder Exzisionsbiopsie. Sie führt zur endgültigen Tumorklassifikation und Bestimmung des Differenzierungsgrades mit Festlegung der Tumorausdehnung; ggf. Identifikation weiterer Veränderungen. Um eine rasche Fixation des Gewebes zu erreichen, empfiehlt sich die Übersendung des Präparates an den Pathologen unmittelbar nach der OP, um durch das Lamellieren der Präparate die Gewebekonservierung zu beschleunigen. Formen der Mastektomie sind die einfache Mastektomie, Skin-sparing -Mastektomie, modifiziert radikale Mastektomie nach Patey, radikale Mastektomie nach Rotter-Halstedt oder erweiterte Mastektomie. 5.1 Makroskopische Bearbeitung Beschreibung: Mastektomiepräparat: Größe (drei Dimensionen) und Gewicht anhängende Gewebe (z. B. intakte Pektoralisfaszie, Pektoralismuskulatur, axilläres Fettgewebe) Größe und Beschaffenheit der anhängenden Hautspindel, Lokalisation der Mamille (z. B. zentral, exzentrisch) Orientierung der Gewebeprobe (wenn vom Operateur vorgenommen) Lokalisation einer Vorbiopsie/-exzision oder eines Tumors (Quadrant, Bezug zu den Resektionsrändern) Tumor: Größe (drei Dimensionen) Schnittfläche: Begrenzung (scharf/unscharf), Konsistenz, Farbe Bezug zum Resektionsrand weitere auffällige Befunde (z. B. Prothesenimplantat, fibrozystische Veränderungen) Präparation: ggf. Färbung des Präparaterandes mit Tusche oder Pigmenten zur Identifikation des Resektionsrandes Lamellieren des Präparates von lateral nach medial in parallelen Scheiben von 5 10 mm Dicke, wobei Lamellen mit Haut in Verbindung bleiben Gewebeentnahmen dienen Aussagen zu: Mamille/submamillärem Gewebe (zwei Blöcke) Tumor (Zahl der Paraffinblöcke je nach Größe) Vorbiopsie-/Exzisionshöhlenrand (insgesamt 3 4 Gewebeproben) Resektionsrändern zusätzlichem Brustdrüsengewebe aus den vier Quadranten (mindestens je einen Block) weiteren Veränderungen speziellen Fragestellungen/Zusatzuntersuchungen Anmerkung: Wenn die Mastektomie wegen eines DCIS erfolgte oder radiologisch ausgedehnte Mikroverkalkungen vorlagen, kann eine Präparatradiographie der Gewebslamellen hilfreich sein, um die Veränderungen genau zu lokalisieren und eine gezielte Entnahme zur Bestimmung der Ausdehnung und des Bezuges zu den Resektionsrändern vornehmen zu können. 5.2 Mikroskopische Bearbeitung und Begutachtung Dokumentiert werden die Angaben wie unter Abschnitt 2.3, evtl. unter Verwendung eines Formblattes (s. Addendum: Formblatt 2B). 6 Lymphknoten Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB): Entfernung des sog. Wächterlymphknotens (Farbstoffund/oder Radionuklidmarkierung). Heutzutage übliches primäres Verfahren zur Bestimmung des Nodalstatus. Voraussetzung ist die Beachtung der empfohlenen Qualitätskriterien [Kuehn, T et al. 2005]. Minimales Ziel der histologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Makrometastasen (> 2 mm) [Amendoeira, I 2006b; Kuehn, T et al. 2005; Lyman, GH et al. 2005]. Wünschenswert, aber nicht obligat, ist außerdem die Identifikation von Mikrometastasen (< 2 mm, aber > 0,2 mm). Beim Vorliegen von Mikrometastasen ist in ca. 20 % mit dem Befall weiterer Lymphknoten zu rechnen [Cserni, G et al. 2004], bei einer Größe von > 1 mm sogar in ca. 30 % der Fälle [Viale, G et al. 2005]. Die histologische Untersuchung der SLN zielt nicht auf die Entdeckung isolierter Tumorzellen (ITC) ab. Werden ITCs nachgewiesen, ist auf ihre korrekte Klassifikation (s. u.) zu achten.

10 10 von 47 Axilläre Lymphadenektomie: Heutzutage nur noch in Ausnahmefällen primäres operatives Verfahren zur Bestimmung des Lymphknotenstatus. Meist zur Komplettierung bei befallenen SLN. Ziel der histologischen Untersuchung ist die Entdeckung aller Makrometastasen (> 2 mm). 6.1 Makroskopische Bearbeitung Beschreibung: Größe (drei Dimensionen) und Gewicht der gesamten Gewebeprobe (bei axillärem Lymphknotendissektat) Orientierung (wenn markiert) Anzahl der Lymphknoten Dimension des größten Lymphknotens Präparation: sorgfältige Untersuchung des Fettgewebes auf Lymphknoten histologische Untersuchung aller enthaltenen Lymphknoten bei makroskopisch befallenen und miteinander verbackenen Lymphknoten: Untersuchung eines repräsentativen Querschnittes bei makroskopisch nicht eindeutig befallenen Lymphknoten: vollständige Einbettung zur histologischen Untersuchung wenn es die Größe der Lymphknoten erlaubt, sollten diese entlang der Längsachse halbiert oder in Scheiben von 2 3 mm Dicke lamelliert werden 6.2 Mikroskopische Bearbeitung und Begutachtung Bearbeitung: Sentinel-Lymphknoten [Kuehn, T et al. 2005; Lyman, GH et al. 2005]: bei makroskopisch befallenen Lymphknoten: ein H & E-Schnitt pro Block bei makroskopisch nicht eindeutig befallenen Lymphknoten: Schnittstufen (Abstand </= 500 µm) H & E-gefärbt; Anzahl zur sicheren Detektion aller Makrometastasen ist abhängig von der Gewebedicke immunhistochemische Reaktionen mit Antikörpern gegen Zytokeratine werden nicht als Standardvorgehen empfohlen, können aber im Einzelfall (z. B. invasives lobuläres Karzinom) diagnostisch hilfreich sein axilläre Lymphknotendissektate: bei makroskopisch befallenen Lymphknoten: ein H & E-Schnitt pro Block bei makroskopisch nicht eindeutig befallenen Lymphknoten: Gemäß internationalen Leitlinien ist ein H & E-Schnitt ausreichend [Amendoeira, I 2006b; Fitzgibbons, PL et al. 2000]. Allerdings ist in Abhängigkeit von der Dicke des insgesamt eingeblockten Lymphknotengewebes die Anfertigung von mindestens 2 3 Schnittstufen (Abstand µm) empfehlenswert, um die Entdeckung aller Makrometastasen (> 2 mm) sicherzustellen. Begutachtung: Dokumentiert werden folgende Angaben, evtl. unter Verwendung eines Formblattes (s. Addendum: Formblatt 2B) [ICSI 2005; NHMRC 2001; NZGG 2009; The Association of Breast Surgery at BASO RCoSoE 2005; UICC 2010]: Art der Gewebeprobe Seitenangabe Anzahl der untersuchten Lymphknoten (mit Lokalisation, wenn markiert) Anzahl der befallenen Lymphknoten Ausdehnung der größten metastatischen Infiltration extranodale Infiltration, falls vorhanden ptnm-stadium [nach UICC 2010] ggf. unter Einbeziehung weiterer Gewebeproben) Anmerkungen: Wenn die pathologische Klassifikation auf einer Sentinel-Lymphknoten-Untersuchung basiert, wird dies durch das Suffix (sn) gekennzeichnet, also beispielsweise pn0(sn) [UICC 2010]. Der Nachweis isolierter Tumorzellen (ITC) in regionären Lymphknoten wird als pn0(i+) klassifiziert. ITC sind definiert als einzelne Tumorzellen oder kleine Cluster von Zellen, die nicht größer als 0,2 mm in der größten Ausdehnung sind. Als zusätzliches Kriterium wurde vorgeschlagen, ein Cluster von weniger als 200 Zellen (in einem histologischen Schnitt) in diese Kategorie einzuschließen [UICC 2010].

11 11 von 47 7 Addendum 7.1 Histologische Klassifikation Die Nomenklatur und Gruppierung der Läsionen der Mamma orientiert sich an der WHO-Klassifikation der Tumoren der Mamma [WHO 2003] und ergänzend an den Europäischen Leitlinien für die Qualitätssicherung der Pathologie beim Mammographie-Screening [Amendoeira, I 2006a; Amendoeira, I 2006b]. Die Europäischen Leitlinien enthalten auch einen Index zur systematischen Kategorisierung der Läsionen für Screening-Stellen, der bei der Formulardokumentation der gutachterlichen Stellungnahmen hilfreich ist. Im Folgenden werden nur ausgewählte Punkte dargestellt, die differenzialdiagnostisch, im Hinblick auf die pathologisch-radiologische Korrelation oder klinisch von besonderer Bedeutung sind. Außerdem werden einzelne Bezeichnungen der aktuellen WHO-Klassifikation erläutert und kommentiert Normalbefund und benigne Läsionen (varia) Normalgewebe schließt geringgradige altersentsprechende Veränderungen wie eine Fibrose, lobuläre Involution, mikroskopische Dilatation von Azini und Gängen sowie eine geringe mikrozystische Adenose mit ein. Diese Minimalveränderungen sind in der Regel nicht ausreichend, um einen auffälligen klinischen oder radiologischen Befund zu erklären. Die fibrös-zystische Mastopathie bezeichnet Veränderungen, die mit einer ausgeprägten, makroskopisch sichtbaren Zystenbildung, apokrinen Metaplasie und Fibrose einhergehen. Hiervon abgegrenzt wird die solitäre Zyste, die in der Regel größer als 1 cm ist und von einem flachen oder apokrinen Epithel ausgekleidet wird. Die periduktale Mastitis (Duktektasie, Plasmazellmastitis) betrifft größere und mittelgroße Gänge, die in der Regel subareolär gelagert sind. Die häufig plasmazellreiche, chronische Entzündungsreaktion in der Umgebung der Gänge kann eine große Zahl Histiozyten enthalten und einen granulomatösen Aspekt aufweisen. Sie kann mit einer ausgeprägten periduktalen Fibrose einhergehen. Kalzifikationen sind möglich Benigne epitheliale Proliferationen Die sklerosierende Adenose ist in der Frühphase eher zellreich. Der Fasergehalt nimmt mit der Zeit zu. Es wird empfohlen, die sklerosierende Adenose in der Dokumentation der gutachterlichen Stellungnahme nur anzugeben, wenn es sich um einen prominenten Befund handelt [Amendoeira, I 2006b]. Kalzifikationen können vorliegen. Die sklerosierende Adenose ist differenzialdiagnostisch vom tubulären Karzinom, der mikroglandulären Adenose und der radiären Narbe abzugrenzen. Bei Befall benachbarter Lobuli kann sich ein mammographisch oder palpatorisch auffälliger Tumor bilden, der als Adenosetumor bezeichnet wird. Adenosen mit ausgeprägter apokriner Metaplasie, die mindestens 50 % der Adenose einnimmt, werden als apokrine Adenosen dokumentiert. Die mikroglanduläre Adenose zeigt im Gegensatz zur sklerosierenden Adenose kein lobulozentrisches organoides Muster. Die runden glandulären Strukturen werden von einem einreihigen Epithel ohne Atypien ausgekleidet. Myoepithelien fehlen. Allerdings lässt sich eine intakte Basalmembran darstellen. Die radiäre Narbe besteht aus einer zentralen, fibröselastoiden Zone mit radiär nach außen proliferierenden Duktuli. Die Läsion ist selten größer als 1 cm. Das Epithel ist zweischichtig oder weist eine duktale Hyperplasie auf. Tubuli können in der zentralen hyalinisierten Fibrose eingeschlossen, verzogen und verkantet sein. Die komplexe sklerosierende Läsion täuscht eine Invasion vor. Sie weist sämtliche Merkmale der radiären Narbe auf, ist aber größer als 1 cm und unregelmäßiger strukturiert, häufig mit nodulären Proliferationen in der Peripherie. Die Läsion kann von Veränderungen wie Papillomen, apokriner Metaplasie oder sklerosierender Adenose begleitet werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose für beide radiären sklerosierenden Läsionen ist das tubuläre Karzinom, bei dem Myoepithel und eine intakte Basalmembran in der Begrenzung der Tubuli fehlt. Die Diagnose einer radiären Narbe oder komplexen sklerosierenden Läsion in der Stanz- und Vakuumbiopsie bedeutet in der Regel eine Einstufung der Veränderung in die B3-Kategorie [Amendoeira, I 2006a] und die Indikation für eine operative Exzision. Davon ausgenommen sind kleine radiäre Narben, die in einer Vakuumbiopsie vollständig erfasst sind und einen histologischen Zufallsbefund (ohne mammographisches Korrelat) darstellen. Diese bedürfen keiner Exzision und können gemäß den europäischen Leit-

12 12 von 47 linien zum Mammographie-Screening als B2 klassifiziert werden. Grund für die Zuordnung der B3-Kategorie ist, dass in der Peripherie mammographisch entdeckter radiärer Narben und komplexer sklerosierender Läsionen relativ häufig atypische duktale Hyperplasien und Karzinome (in situ und invasiv) nachweisbar sind, insbesondere bei Läsionen mit einer Größe > 0,6 cm und bei Frauen > 50 Jahre [WHO 2003]. In 4 32 % der Exzidate nach stanzbioptischer Diagnose einer radiären Narbe liegt ein DCIS oder invasives Karzinom vor, insbesondere dann, wenn in dem Stanzbiopsat bereits eine ADH registriert wurde. Die Veränderungen, die als duktales Adenom bezeichnet werden, haben ein variables Aussehen. Kennzeichnend ist eine gut umschriebene benigne glanduläre Proliferation, die sich zumindest zum Teil intraduktal ausdehnt. Es bestehen Überschneidungen mit anderen gutartigen Veränderungen wie dem Papillom oder der komplexen sklerosierenden Läsion, weshalb solcherlei Läsionen auch als sklerosierende Papillome bezeichnet werden Papillome Das Papillom kann solitär und multipel auftreten. Das solitäre Papillom liegt gewöhnlich zentral (zentrales Papillom), in subareolären Gängen, während die multiplen Papillome eher peripher im Bereich der terminalen duktulo-lobulären Einheiten (TDLE) gefunden werden (periphere Papillome). Periphere Papillome treten nicht nur gehäuft mit einer gewöhnlichen duktalen Hyperplasie (UDH), sondern auch mit einer atypischen duktalen Hyperplasie (ADH), einem DCIS oder einem invasiven Karzinom auf. Daher erfordert das Vorliegen dieser Veränderung eine ausgedehnte Gewebseinbettung. Der Begriff der Papillomatose sollte vermieden werden, da er bislang sowohl für die UDH als auch für multiple Papillome verwendet wurde. Die Diagnose eines atypischen Papilloms nach WHO erfordert eine fokale intraduktale Epithelproliferation, die einer ADH oder einem kleinen Low-grade-DCIS entspricht; d. h. die fokale atypische Proliferation uniformer Zellen mit Low-grade-Kernen [WHO 2003]. Dabei existiert kein einheitlich definierter Grenzwert für die maximale Ausdehnung der atypischen Epithelproliferation. Die quantitativen Kriterien in der Abgrenzung zwischen einem atypischen Papillom im Sinne einer ADH im Papillom und einem DCIS im Papillom sind umstritten. Zum einen werden atypische Epithelproliferationen von weniger als 3 mm Ausdehnung als ADH aufgefasst [O Malley, BA et al. 2006], zum anderen atypische Epithelproliferationen, die weniger als 30 % des Papillomquerschnittes einnehmen [Tavassoli FA 2000]. Herde darüber entsprechen einem DCIS in einem Papillom. Die B-Klassifikation papillärer Läsionen orientiert sich an der epithelialen Komponente. Da die epithelialen Veränderungen innerhalb der papillären Läsion heterogen ausgebildet sein können und die Stanzbiopsie die Läsion in der Regel nicht vollständig erfasst, sind die meisten papillären Läsionen der B3-Kategorie (unsicheres biologisches Potenzial) zuzuordnen. Davon ausgenommen sind kleine Papillome, die ausgedehnt gesampelt wurden und vermutlich vollständig durch die Stanz-/Vakuumbiopsie entfernt sind. Diese können als B2 klassifiziert werden. Eine höhere B-Kategorie ist angemessen, wenn die epithelialen Proliferate Atypien aufweisen, die entweder den Malignitätsverdacht (B4) oder die sichere Diagnose eines DCIS im Papillom oder eines intraduktalen papillären Karzinoms rechtfertigen (B5) Myoepitheliale Läsionen Während die Myoepitheliose ein zumeist multifokaler, mikroskopischer Prozess ist, imponieren Adenomyoepitheliome als umschriebene Knotenbildungen, die multilobuliert sein können. Sie sind durch ihre biphasische zelluläre Differenzierung gekennzeichnet: Das myoepitheliale, teils klarzellige Kompartiment umgibt in der Regel die tubuläre Komponente mit luminaler Epithelauskleidung. Es existieren im Wesentlichen drei verschiedene morphologische Varianten: lobuliert, tubulär und spindelzellig/myoid. Die Differenzialdiagnose umfasst neben Papillom und Adenose (jeweils fließender Übergang) das tubuläre Adenom (scharf begrenzt im Gegensatz zur tubulären Variante des Adenomyoepithelioms) und das invasive Karzinom (kein biphasischer zellulärer Aufbau). Die Mehrzahl der Adenomyoepitheliome verhält sich benigne. Man schreibt ihnen aber ein geringes malignes Potenzial zu, weshalb sie in der Stanz-/Vakuumbiopsie als B3 eingestuft werden sollten und eine vollständige Exzision empfohlen wird. Deutlich seltener als das benigne Adenomyoepitheliom sind maligne Formen (maligne Adenomyoepitheliome), bei denen die epitheliale und/oder myoepitheliale Komponente entartet sein kann.

13 13 von Fibroepitheliale Tumoren Fibroadenome sind gutartige biphasische Tumoren, die zumeist bei Frauen im gebärfähigen Alter diagnostiziert werden. Eine epitheliale (duktale) Hyperplasie ist beim Fibroadenom nicht ungewöhnlich. Gesondert anzugeben sind in jedem Falle, wenn ADH oder DCIS in einem Fibroadenom auftreten. In diesem Falle erhöht sich bei stanzbioptischer Diagnose in Abhängigkeit von Grad und Ausdehnung der Atypie die B-Kategorie von B2 auf B3, B4 oder B5. Das Fibroadenom ist vom Phylloides-Tumor zu unterscheiden, der ein zellreicheres Stroma aufweist. Für dessen Dignitätsbeurteilung am Resektat ist eine ausreichende Anzahl von Gewebeschnitten notwendig (Faustregel: ein Gewebeblock pro cm Tumordurchmesser), um die charakteristischen Stromamerkmale (Zellularität, Pleomorphie, mitotische Aktivität, Verteilungsmuster) und die Beziehung zum umgebenden Gewebe repräsentativ zu erfassen. Grundsätzlich werden fibroepitheliale Tumoren, die in der Stanz- oder Vakuumbiopsie aufgrund ihres zellreichen Stromas, dem Überwiegen der Stromakomponente oder einer erhöhten mitotischen Aktivität der Stromazellen das Vorliegen eines Phylloides-Tumors (PT) nahelegen, als B3 klassifiziert Intraduktale proliferative Läsionen In der aktualisierten WHO-Klassifikation [WHO 2003] werden in dieser Gruppe verschiedene intraduktale Proliferationen zusammengefasst, die einen gemeinsamen Ausgangsort haben: die terminale duktulo-lobuläre Einheit (TDLU). Sie sind mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines invasiven Mammakarzinoms verknüpft, allerdings von deutlich unterschiedlichem Ausmaß. Die gewöhnliche duktale Hyperplasie (UDH) umfasst sämtliche Fälle intraluminaler Epithelproliferationen, die keine Atypien aufweisen. Üblich ist ein buntes, fließendes Zellbild. Werden Sekundärlumina ausgebildet, so sind diese schlitzförmig, entrundet und unregelmäßig gestaltet mit tangentialer Ausrichtung der Kerne in den begrenzenden epithelialen Zellen. Einer der wichtigsten Indikatoren der UDH ist das Vorhandensein einer Mischung von mindestens zwei Zelltypen (luminal und basal/myoepithelial und/oder metaplastische apokrine Zellen). Sie ist mit einem nur sehr gering erhöhten Risiko (1,5-fach) für die Entwicklung eines Mammakarzinoms verknüpft. Sie geht üblicherweise mit einer diffusen oder mosaikartigen Expression der basalen Zytokeratine (u. a. CK5, CK14) einher [Otterbach, F et al. 2000]. Der Begriff der flachen epithelialen Atypie (FEA) wurde in der aktuellen WHO- Klassifikation [WHO 2003] neu eingeführt. Diese eher deskriptive Kategorie umfasst Läsionen, die wahrscheinlich neoplastisch sind und auch als Clinging Carcinoma vom monomorphen Typ, atypische zystische Lobuli, atypische Lobuli Typ A, Kolumnarzellmetaplasie mit Atypie oder Kolumnarzellhyperplasie mit Atypie bezeichnet werden. Charakteristisch ist der Ersatz des ursprünglichen Epithels durch eine einzelne Schicht eines gering atypischen Epithels, das oft apikale snouts zeigt oder 3 5 Schichten einer monoton atypischen Zellpopulation aus prismatischen Zellen oder Kolumnarzellen. Mikropapillen oder komplexere Strukturen wie Arkaden fehlen oder sind sehr selten. Die befallenen erweiterten Lobuli enthalten häufig sezerniertes Material und Mikrokalzifikationen. Wird eine FEA in der Stanz- oder Vakuumbiopsie diagnostiziert, so ist diese Veränderung der Kategorie B3 zuzuordnen. Unklar ist derzeit die biologische Signifikanz und damit die klinische Bedeutung der FEA. Einerseits finden sich in der Nachbarschaft einer FEA gehäuft weitergehende Veränderungen im Sinne einer lobulären Neoplasie, einer ADH, eines Low-grade-DCIS oder eines gut differenzierten invasiven Karzinoms. Andererseits sprechen die wenigen bislang verfügbaren Beobachtungsstudien für ein nur sehr geringes Progressionsrisiko der reinen FEA (Übersicht bei Pinder und Schnitt [Pinder, SE et al. 2007; Schnitt, SJ 2003]). Somit gilt die FEA derzeit in erster Linie als Markerläsion und weniger als Vorläuferläsion, wenn auch die hohe Ähnlichkeit zytologischer und molekularer Marker dafür spricht, dass es sich in einzelnen Fällen möglicherweise um die Vorstufe eines tubulären Karzinoms oder anderer Low-grade-Karzinome handelt [Abdel-Fatah, TM et al. 2007; Simpson, PT et al. 2005]. Mit einem Upgrade nach Vakuumbiopsie ist in 0 20 % der Fälle zu rechnen. Das Risiko für die Detektion eines In-situ- Karzinoms liegt im Mittel bei 4,7 % und für die Detektion eines invasiven Karzinoms bei 5,5 %, wenn eine offene Biopsie nach Stanz- oder Vakuumbiopsie erfolgt [Sinn, HP et al. 2010]. Üblicherweise wird nach einer Stanzbiopsie die offene Exzision empfohlen, da in diesem Falle nicht von einer vollständigen Entfernung der Läsion ausgegangen werden kann. Wurde durch eine Vakuumbiopsie der suspekte Mikrokalk komplett entfernt, wird vielerorts auf eine offene Exzision verzichtet. Eine Untersuchung an 40 Patientinnen ergab bei Läsionen < 10 mm nach vollständiger Entfernung des Mikrokalks kein Upgrade in der nachfolgenden Exzision [David, N et al. 2006].

14 14 von 47 Wird eine FEA am Resektionsrand eines Exzidates nachgewiesen, so ist keine Nachresektion erforderlich, es sei denn, es ist suspekter Mikrokalk verblieben. Wie bereits oben beschrieben handelt es sich bei der FEA üblicherweise um eine Kolumnarzellveränderung mit oder ohne Hyperplasie, die geringe bis mäßige zytologische Atypien aufweist. Hiervon abzugrenzen sind Kolumnarzellhyperplasien mit architekturellen Atypien, in denen vorzugsweise Mikropapillen oder aber Brücken ausgebildet werden, wobei nur geringe zytologische Atypien vorliegen [Amendoeira, I 2006b]. Diese Veränderungen werden mittlerweile in Abhängigkeit von der Art und Ausdehnung der zytologischen und strukturellen Atypien als ADH oder Low-grade-DCIS klassifiziert [Pinder, SE et al. 2007]. Anzumerken ist noch, dass Kolumnarzellproliferationen homogen ER-positiv und üblicherweise CK5-negativ sind. Die immunhistochemische Darstellung basaler Zytokeratine ist in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung zwischen Kolumnarzellhyperplasien ohne und mit Atypien nicht hilfreich, da das charakteristische mosaikartige Reaktionsmuster der UDH in der Kolumnarzellhyperplasie ohne Atypie meist fehlt. Die atypische duktale Hyperplasie (ADH) gilt mittlerweile als neoplastische intraduktale Epithelproliferation. Sie wird durch eine intraduktale Proliferation gleichmäßig verteilter, uniformer Zellen gekennzeichnet, die Mikropapillen, Bögen, solide oder kribriforme Baumuster ausbilden können [WHO 2003]. Rundliche, starr erscheinende Sekundärlumina treten gemeinsam mit unregelmäßig geformten auf. Zytologisch entsprechen die Zellen einer ADH somit einem Low-grade-DCIS. Allerdings nehmen in einer ADH die charakteristischen Zellen die TDLUs nur zum Teil ein und/oder treten neben einer gewöhnlichen duktalen Hyperplasie (UDH) auf. Im Einzelfall kann die Abgrenzung zwischen einer ADH und einem Low-grade-DCIS schwierig sein. Die immunhistochemische Darstellung basaler Zytokeratine hilft differenzialdiagnostisch nicht weiter, da die proliferierenden Epithelien in beiden Läsionen diese nicht exprimieren. Bezüglich der definitiven Kriterien zur Unterscheidung von ADH und Low-grade-DCIS besteht derzeit kein internationaler Konsens. Einigkeit besteht lediglich darin, dass die ADH einige, aber nicht alle Kriterien eines Low-grade-DCIS aufweist. Uneinigkeit herrscht bei der Frage, ob und welche quantitativen Kriterien angewandt werden sollten. Die Angaben zur Obergrenze der ADH schwanken zwischen weniger als einem Gangquerschnitt und 2 3 mm [Amendoeira, I 2006b; Page, DL et al. 1992; WHO 2003]. In Europa wird mehrheitlich eine Anwendung quantitativer Kriterien für die Unterscheidung empfohlen. Danach ist in der Regel eine ADH nicht größer als 2 3 mm [Amendoeira, I 2006b]. Infolge der uneinheitlich angewandten Kriterien treten im Rahmen einer Zweitbefundung bekanntermaßen Diskrepanzen in der Beurteilung der intraduktalen proliferativen Läsionen in der Grenzzone zwischen ADH und Low-grade-DCIS auf, auch unter Experten [Collins, LC et al. 2004; Nährig, J et al. 2006; Rosai, J 1991; Sloane, JP et al. 1994; Sloane, JP et al. 1999; Verkooijen, HM et al. 2003]. Diese lassen sich durch die Definition einheitlicher Kriterien zur Beurteilung bislang nur zum Teil beheben, sodass deren weitere Ergänzung und Objektivierung erforderlich ist. Dennoch besteht wegen der klinischen Konsequenzen die Notwendigkeit der diagnostischen Abgrenzung zwischen ADH und DCIS. Dieser Anforderung wird in der aktuellen WHO-Klassifikation [WHO 2003] Rechnung getragen, indem die traditionelle Terminologie der intraduktalen proliferativen Läsionen mit Unterscheidung der gewöhnlichen duktalen Hyperplasie (UDH) von der atypischen duktalen Hyperplasie (ADH) und dem DCIS beibehalten wurde und nicht durch den Begriff der duktalen intraepithelialen Neoplasie (DIN) ersetzt wurde. Die DIN-Klassifikation kann aber fakultativ zusätzlich zur herkömmlichen Terminologie angegeben werden (DIN 1, flacher Typ: flache epitheliale Atypie; DIN 1 (< 2 mm): ADH; DIN 1 (> 2 mm): DCIS, Grad 1; DIN 2: DCIS, Grad 2; DIN 3: DCIS, Grad 3; [Tavassoli, FA et al. 2009]). Bei der Diagnose einer ADH mittels Stanz- oder Vakuumbiopsie ergibt sich in Abhängigkeit vom Grad der Atypie und der Ausdehnung der Läsion eine B3- oder B4-Kategorie Lobuläre Neoplasie (LN) Gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation [WHO 2003] wird mit dem Begriff der lobulären Neoplasie (LN) das gesamtes Spektrum atypischer Epithelproliferationen bezeichnet, die aus TDLUs abstammen und durch die Proliferation von zumeist kleinen und nicht kohäsiven Zellen charakterisiert wird mit oder ohne pagetoider Beteiligung der terminalen Gänge. Somit werden unter der Bezeichnung LN nunmehr Veränderungen im Sinne einer atypischen lobulären Hyperplasie (ALH) und eines lobulären Carcinoma in situ (LCIS) zusammengefasst. Als Besonderheit der LN ist dessen häufig multizentrisches (46 85 %) und bilaterales Auftreten (30 67 %) zu beachten. Prinzipiell handelt es sich bei der LN nach heutiger Auffassung um eine Indikatorläsion für ein erhöhtes Karzi-

15 15 von 47 nomrisiko. Das relative Risiko einer Patientin ist nach der Diagnose einer LN bilateral um den Faktor 6,9 12 erhöht. In einer Studie wurde gezeigt, dass das Risiko für synchrone invasive Karzinome von der Differenzierung der LN abhängt [Bratthauer, GL et al. 2002]. Die LN (= LIN) wurde dabei in drei Differenzierungsgrade unterteilt. Die klassische LN wurde in Abhängigkeit von der Ausdehnung innerhalb der TDLUs und dem Ausmaß der Azinuserweiterung in LIN 1 und LIN 2 unterschieden. Der Begriff LIN 3 beinhaltete die selteneren Varianten (mit maximaler Azinuserweiterung, signifikanter Pleomorphie oder reiner Siegelringzell-Population) und war am häufigsten mit einem invasiven, v. a. lobulären Karzinom assoziiert. Noch ist aber das Grading nicht ausreichend validiert und unklar, ob es für die Entwicklung von invasiven Karzinomen prädiktiv ist. Es wird von der WHO daher bislang nicht generell empfohlen [WHO 2003]. Gemäß WHO wird die klassische Form der LN nicht weiter unterteilt. Es werden von der klassischen LN aber eine pleomorphe Variante und eine Siegelringzell-Variante sowie ein nekrotischer Typ mit massiver Azinuserweiterung unterschieden. Diese Differenzierung ist im Hinblick auf die therapeutischen Konsequenzen relevant. In einzelnen Fällen kann es schwierig sein, eine LN von einem soliden Low-grade-DCIS zu unterscheiden. Auch wenn der immunhistochemische Nachweis von E-Cadherin meist hilfreich ist (LN: E-Cadherin: negativ; DCIS: E-Cadherin: positiv), treten gelegentlich Läsionen auf, die Kriterien der LN und des DCIS aufweisen. Häufig weisen diese problematischen Fälle die zytologischen Charakteristika der klassischen LN auf, zeigen aber ein solides, kohäsives Baumuster, evtl. mit zentralen Nekrosen, oder bilden mikroazinäre Strukturen. Es ist anzunehmen, dass die In-situ-Läsionen mit E-Cadherin-Expression am ehesten echte DCIS repräsentieren, während die E-Cadherin-negativen Fälle als LNs aufzufassen sind. Allerdings ist der natürliche Verlauf dieser Läsionen unklar. Dies gilt auch für histologisch zweifelhafte Fälle mit E-Cadherin-positiven und -negativen Tumorzellen, die derzeit als Kombination aus DCIS und LN klassifiziert werden [O Malley, BA et al. 2006]. Wird eine klassische LN im Rahmen des Mammographie- Screenings in der Stanz- oder Vakuumbiopsie diagnostiziert, so entspricht dies einer B3-Kategorie. Lässt sich am Stanz- oder Vakuumbiopsiematerial nicht entscheiden, ob eine kleinzellige Epithelproliferation in TDLUs und/oder Gängen als LN oder DCIS zu klassifizieren ist, so empfiehlt sich eine höhere B-Kategorie: B4 oder B5. Die Varianten der LN (v. a. pleomorphe Variante und nekrotischer Typ; LIN 3) werden als B5 klassifiziert [Amendoeira, I 2006a] Duktales Carcinoma in situ (DCIS) In der aktuellen WHO-Klassifikation wird das duktale Carcinoma in situ (DCIS) als neoplastische intraduktale Läsion definiert, die durch eine erhöhte epitheliale Proliferation, subtile bis starke zelluläre Atypien sowie eine inhärente, aber nicht unbedingt obligate Tendenz zur Progression zu einem invasiven Karzinom charakterisiert ist [WHO 2003]. Bei kleinen Low-grade- bzw. Non-high-grade-DCIS ist eine Abgrenzung gegenüber der ADH notwendig. Artefakte am Präparaterand, die retrograde Ausdehnung eines DCIS in terminale duktulo-lobuläre Einheiten (sog. Läppchenkanzerisierung) oder eine duktale Sklerose mit Einschluss atypischer Epithelkomplexe dürfen nicht als Mikroinvasion fehlinterpretiert werden (Pseudoinvasion). Das Anfertigen zusätzlicher Schnittstufen und der Einsatz der Immunhistochemie zur Darstellung der Epithel-Stroma-Grenze ermöglichen oftmals die Klärung der Diagnose. Als besonders hilfreich haben sich Marker zum Nachweis von Myoepithelien (v. a. p63) und Basalmembranbestandteilen (z. B. Kollagen Typ IV) erwiesen Grading und Klassifikation Bei allen DCIS ist ein Grading unter Einbeziehung folgender Parameter durchzuführen: Kerngrad gemäß Konsensuskonferenz zur Klassifikation des DCIS in Philadelphia, 1997 [The Consensus Conference Committee 1997] (vgl. Tabelle 1) komedoartige Nekrosen vorhanden/nicht vorhanden Grundlage des Gradings kann derzeit sowohl das Graduierungsschema nach WHO [WHO 2003] als auch die Van-Nuys-Klassifikation [Silverstein, MJ et al. 1995] sein (Tabelle 2 und Tabelle 3). Eine Festlegung auf eines der beiden Graduierungssysteme lässt sich zurzeit nicht ausreichend belegen, da für das Grading nach WHO bislang noch keine publizierten Daten zur Prognoserelevanz verfügbar sind und die prognostische Aussagekraft der Van-Nuys-Klassifikation ausschließlich retrospektiv analysiert wurde [Bijker, N et al. 2001; Silverstein, MJ et al. 1995]. Das Grading des DCIS sollte zur Korrelation mit der Bildgebung und weiteren Therapieplanung nicht nur am Exzidat, sondern auch am Stanz- oder Vakuumbiopsiematerial erfolgen. Allerdings kann das Grading zwischen Stanz-/Vakuumbiopsie und dem endgültigen OP-Präparat aufgrund der intratumoralen Heterogenität variieren.

16 16 von 47 Tabelle 1: Nukleäres Grading des DCIS [The Consensus Conference Committee 1997] Kerngrad Kernform Kerngröße Chromatin Nukleoli Mitosen 1 Monoton und 1,5 2 Erythrozyten- Gewöhnlich Nur Selten Niedrig isomorph oder Gangepithel- diffus, gelegentlich zellkerndurch- feinkörnig messer 2 Intermediär Weder Kerngrad 1 noch 3 3 Deutlich Gewöhnlich > 2,5 Gewöhnlich Prominent, Eventuell Hoch pleomorph Erythrozyten- oder vesikulär bzw. häufig auffällig Gangepithelzell- unregelmäßig multipel kerndurchmesser Tabelle 2: Grading des DCIS nach WHO [WHO 2003] Grad Zytologie/ Nekrosen Kalzifikationen Architektur Kerngrad (KG) Low-Grade Kleine, monomorphe Lamellär Bögen, kribriform, Zellen mit uniformen solide und/oder Kernen (KG 1) mikropapillär Intermediate Grade Zytologie ähnlich + Lamellär oder amorph Solide, kribriform, Low-grade (KG 1) mikropapillär oder intermediärer /+ Kerngrad (KG 2) High-Grade Hochgradige /+ Amorph Eine Zelllage, Zellatypien mit mikropapillär, pleomorphen kribriform oder solide Kernen (KG 3) Tabelle 3: Van-Nuys-Klassifikation des DCIS [Silverstein, MJ et al. 1995] Gruppe Kerngrad Komedonekrosen Van-Nuys-Gruppe I Non-High-Grade Van-Nuys-Gruppe II Non-High-Grade + Van-Nuys-Gruppe III High-Grade /+

17 17 von 47 Tabelle 4: University of Southern California/Van-Nuys-Prognostischer Index (USC/VNPI) [Silverstein, MJ 2003] Scorewert Größe (mm) <_ >_ 41 Abstand vom Resektionsrand (mm) > < 1 Pathomorphologische Klassifikation Non-High-Grade Non-High-Grade High-Grade ohne mit ohne/mit Nekrosen Nekrosen Nekrosen Alter (Jahre) > < 40 VNPI = Scorewert (Größe + Resektionsrand + Pathologische Klassifikation + Alter) VNPI (Summenscore) Rezidivrisiko Therapieempfehlung 4 6 Niedrig Exzision 7 9 Intermediär Exzision und Bestrahlung Hoch Mastektomie Bei Vorliegen verschiedener Grade innerhalb eines DCIS bestimmt die höchste Kategorie über die abschließende Einstufung in dem jeweils angewandten Gradingschema. Neben Kerngrad und Nekrosen wird in der WHO-Klassifikation [WHO 2003] empfohlen, auch die Architektur des DCIS zu dokumentieren. Als Argument hierfür lässt sich anführen, dass bestimmte Baumuster des DCIS mit einem signifikant erhöhten Lokalrezidivrisiko verknüpft sind [Bijker, N et al. 2001; Fisher, ER et al. 2007]. Es werden fünf Architekturmuster unterschieden: Komedotyp (mehrschichtiges neoplastisches Epithel umgibt eine zentrale Nekrosezone), kribriformer Typ (siebartiges Proliferationsmuster mit gleichmäßig verteilten kreisrunden Sekundärlumina), papillärer Typ (Epithelproliferate mit fibrovaskulärem Gerüst), solider Typ (durch atypisches Epithel ausgefüllte Gangstrukturen), mikropapillärer Typ (pseudopapilläre Zellproliferate ohne fibrovaskuläres Gerüst). Allerdings besteht oftmals eine intratumorale Heterogenität, sodass verschiedene Baumuster nebeneinander vorliegen können Bestimmung der Hormonrezeptorexpression Die Östrogenrezeptorexpression ist ein prädiktiver Marker für die Wirksamkeit der Tamoxifen-Behandlung beim DCIS [Allred, DC et al. 2002]. Zusätzlich zu den genannten pathomorphologischen Faktoren wird daher die Bestimmung und Dokumentation des Hormonrezeptorstatus als prädiktiver Marker beim DCIS empfohlen [Amendoeira, I 2006b; NCCN 2011]. Dabei orientiert sich die Auswertung und Interpretation der Immunhistochemie an den Vorgaben für das invasive Mammakarzinom (s. Abschnitt 7.2.1) University of Southern California/ Van-Nuys-Prognostischer Index (USC/VNPI) Der prognostische Wert des University of Southern California/Van-Nuys-Prognostischer Index (USC/VNPI; Tabelle 4) ist nicht gesichert. Dieser wurde eingeführt, um eine Hilfestellung in der therapeutischen Entscheidung zu geben. Größe, Resektionsrandstatus, pathologische Klassifikation und Alter gehen aufgrund ihres prädiktiven Wertes ein [Silverstein, MJ 2003]. Ziel ist es, Patientinnen zu identifizieren, denen, im Falle eines niedrigen Risikos, die alleinige Exzision empfohlen werden kann, oder denen, bei hohem Rezidivrisiko, eine Mastektomie anzuraten ist. Kritisch zu bewerten ist in erster Linie, dass diesen Handlungsempfehlungen lediglich retrospektiv erhobene Daten zugrunde liegen und nicht die Ergebnisse einer prospektiv randomisierten Studie. Versuche anderer Gruppen, die prognostische Stratifizierung durch den USC/VNPI zu bestätigen, kamen nicht zu einheitlichen Ergebnissen [Übersicht bei Maass, N et al. 2009]. Die Anwendung des USC/VNPI wird deshalb nicht generell empfohlen. Seine Angabe ist fakultativ.

18 18 von 47 Tabelle 5: WHO-Klassifikation der invasiven Mammakarzinome [WHO 2003*] Invasives duktales Karzinom (not otherwise specified NOS) Invasives lobuläres Karzinom Tubuläres Karzinom Invasives kribriformes Karzinom Medulläres Karzinom Muzinöses Karzinom und andere muzinreiche Tumoren Neuroendokrine Tumoren Invasives papilläres Karzinom Invasives mikropapilläres Karzinom Apokrines Karzinom Metaplastische Karzinome Lipidreiches Karzinom Sekretorisches Karzinom Onkozytäres Karzinom Adenoid-zystisches Karzinom Azinuszell-Karzinom Glykogenreiches Klarzellkarzinom Sebazeöses Karzinom Inflammatorisches Karzinom Gemischter Typ Pleomorphes Karzinom Karzinom mit osteoklastenartigen Riesenzellen Karzinom mit chorionkarzinomartigen Merkmalen Karzinom mit melanotischen Merkmalen Muzinöses Karzinom Zystadenokarzinom und zylinderzelliges muzinöses Karzinom Siegelringzell-Karzinom Solides neuroendokrines Karzinom Atypischer Carcinoidtumor Kleinzelliges Karzinom Großzelliges neuroendokrines Karzinom Rein epitheliale metaplastische Karzinome Plattenepithelkarzinom Adenokarzinom mit Spindelzell-Metaplasie Adenosquamöses Karzinom Mukoepidermoides Karzinom Gemischtes epithelial-/mesenchymales metaplastisches Karzinom Invasive Mammakarzinome Histologische Typisierung Alle invasiven Karzinome sollen histologisch nach der aktuellen WHO-Klassifi kation klassifi ziert werden; [WHO 2003*; Amendoeira, I 2006b; NCCN 2011; NHMRC 2001; The Association of Breast Surgery at BASO RCoSoE 2005; WHO 2003]. Dies sollte im Falle einer präoperativen Diagnostik bereits am Stanz- bzw. Vakuumbiopsiematerial erfolgen. Dies dient zum einen der Korrelation mit der Bildgebung und zum anderen der Therapieplanung. Infolge einer intratumoralen Heterogenität kann es selten Abweichungen zwischen der Stanz-/Vakuumbiopsie und dem OP-Paräparat geben. Für die abschließende Zuordnung des histologischen Typs ist der Befund am Operationspräparat entscheidend. Insbesondere bei den speziellen Typen des Mammakarzinoms (z. B. tubulär, muzinös) ist eine endgültige Klassifikation erst am Operationspräparat möglich. Einige spezielle histologische Typen nehmen einen nachweislich günstigeren Verlauf (Ellis, IO et al. 1992; Rosen, PP et al. 1993). Zu diesen zählen das tubuläre, invasive kribriforme, muzinöse und das adenoid-zystische Karzinom. Von einigen Autoren werden auch noch das tubulo-lobuläre und das papilläre Karzinom zu dieser Gruppe gerechnet [Fisher, ER et al. 1993]. * Aufgrund des Publikationszeitpunktes der S3-Leitlinie konnte die im Juni 2012 erschienene neue WHO-Klassifikation nicht mehr berücksichtigt werden.

19 19 von 47 Prognostisch relevant ist die Abgrenzung der Karzinome eines reinen speziellen Typs von gemischten Typen. Gemäß den EU-Leitlinien und der WHO-Klassifikation [Amendoeira, I 2006b; WHO 2003] ist in der Regel ein Karzinom dann einem reinen Typ zuzuordnen, wenn mindestens 90 % des Tumors das jeweils charakteristische Muster aufweisen (z. B. tubuläres Karzinom). Wenn der Anteil einer zweiten Komponente 10 % übersteigt, liegt ein gemischter Typ vor (z. B. gemischtes duktales (NOS) und muzinöses Karzinom), wobei gemäß WHO 2003 bei gemischten Typen das invasive duktale Muster (NOS) % des Tumors ausmacht. Im Folgenden sollen nur bestimmte histologische Typen näher erläutert werden, die entweder besonders häufig sind oder bei denen die strenge Einhaltung diagnostischer Kriterien für die korrekte Typisierung von besonderer Relevanz ist, da sie über die Abschätzung der Prognose entscheidet. Das invasive duktale Karzinom (no special type, NST) ist mit % der bei weitem häufigste Tumortyp. Er umfasst eine heterogene Gruppe von Tumoren, die nicht in ausreichendem Umfang Charakteristika aufweisen, um einem speziellen histologischen Typ zugeordnet werden zu können (z. B. lobuläres oder tubuläres Karzinom). Um als invasiver duktaler Typ klassifiziert zu werden, muss ein Tumor nach sorgfältiger Untersuchung repräsentativer Schnitte ein nicht spezialisiertes Muster in über 50 % seiner Masse zeigen (zur Abgrenzung des reinen invasiven duktalen Karzinoms von Mischformen s. auch oben). Die Prognose des invasiven duktalen Typs ist im Vergleich zur Prognose der Gesamtgruppe aller Mammakarzinome gleich oder etwas schlechter. Die Prognose wird im Wesentlichen durch die etablierten Parameter beeinflusst: Nodalstatus, Tumorgröße, Grading etc. Therapeutisch relevant ist die Steroidhormonrezeptorexpression bei ca % der invasiven duktalen Karzinome. Eine HER2-Überexpression bzw. -Amplifikation liegt in ca % der Fälle vor. Invasive lobuläre Karzinome machen ca % der invasiven Mammakarzinome aus. Das klassische Erscheinungsbild des invasiven lobulären Karzinoms wird im Wesentlichen durch seine Kleinzelligkeit, sein dissoziiertes infiltrierendes Wachstum und eine begleitende Desmoplasie gekennzeichnet. Von dem klassischen Typ werden verschiedene morphologische Varianten abgegrenzt (solide, alveoläre, pleomorphe und tubulo-lobuläre Variante sowie Mischtypen), deren prognostische Relevanz unklar ist. Die klassische Form des invasiven lobulären Karzinoms ist in mindestens 90 % der Fälle mit einer lobulären Neoplasie assoziiert. Die Prognose des invasiven lobulären Karzinoms unterscheidet sich bei stadienangepasster Auswertung nicht von jener des invasiven duktalen Karzinoms. Die invasiven lobulären Karzinome sind aber durch Multifokalität (9 31 %), Bilateralität (6 47 %) und ein anderes Metastasierungsmuster gekennzeichnet. Knochen, Meningen, Gastrointestinaltrakt und Peritoneum sind häufiger von Fernmetastasen betroffen. Lungenmetastasen werden dagegen seltener als beim duktalen Typ beobachtet. Die invasiven lobulären Karzinome exprimieren üblicherweise Steroidhormonrezeptoren. Eine HER2-Überexpression bzw. -Amplifikation ist beim klassischen invasiven lobulären Karzinom sehr selten. Die pleomorphe Variante (G3) kann eher eine HER2-Überexpression und -Genamplifikation aufweisen. Das klassische tubuläre Karzinom wird durch das Vorliegen neoplastischer rundlich-ovaler Tubuli mit einreihiger kubischer Epithelauskleidung in einem dichten kollagenen Bindegewebe charakterisiert. Die Tubuli können abgewinkelt oder abgekantet sein mit tropfenähnlicher Form. Das Epithel weist häufig apical snouts auf. Die Zellkerne sind geringhyperchromatisch und sollten nur kleine unauffällige Nukleolen aufweisen. Mitosen sind selten. Die Diagnose eines (reinen) tubulären Karzinoms erfordert, dass der Tumor zu > 90 % aus tubulären Strukturen mit den beschriebenen strukturellen und zytologischen Kriterien besteht. Das klassische tubuläre Karzinom macht zwar weniger als 2 % der Mammakarzinome aus, scheint jedoch bei subtiler radiologischer Diagnostik häufiger gefunden zu werden. Sein Anteil an Tumoren von weniger als 1 cm Durchmesser beträgt mindestens 8 %, in reinen Screening-Populationen sogar 9 19 % [WHO 2003]. Die strenge Einhaltung der genannten Kriterien ist für die Abschätzung der Prognose entscheidend. Das reine

20 20 von 47 tubuläre Karzinom hat eine exzellente Prognose. Selbst das seltene Vorliegen axillärer Lymphknotenmetastasen (6 19 %) hat keinen Einfluss auf die Überlebensrate. Die tubulären Karzinome sind in der Regel östrogen- und progesteronrezeptorpositiv und HER2-negativ. Bei muzinösen Karzinomen liegen Inseln relativ gleichförmiger Zellen in Seen extrazellulären Schleims. Die Einstufung als (rein) muzinöses Karzinom ist gemäß der aktuellen WHO-Klassifikation [WHO 2003] nur dann gerechtfertigt, wenn der Tumor vollständig muzinös differenziert ist. Dies trifft auf maximal 2 % der invasiven Mammakarzinome zu. Auch hier dient die strenge Einhaltung der diagnostischen Kriterien dem Ziel, Tumoren mit günstiger Prognose zu identifizieren, die insbesondere bei älteren Patientinnen auftreten. Die Zehnjahresüberlebensrate liegt bei % [O Malley, BA et al. 2006; WHO 2003]. Muzinöse Karzinome sind üblicherweise ER-positiv und etwa 70 % sind PgR-positiv. Eine HER2-Überexpression oder -Genamplifikation ist sehr ungewöhnlich. Die Diagnose eines medullären Karzinoms erfordert die Abgrenzung gegenüber einem invasiven duktalen Karzinom. Es muss jedes der folgenden Kriterien erfüllt sein: synzytiales Wachstumsmuster (> 75 % der Tumorfläche) keine glanduläre Differenzierung diffuse lymphoplasmazelluläre Infiltration (moderat bis stark) mäßig bis starke Kernpleomorphie (zahlreiche Mitosen) zirkulär scharfe Begrenzung (Übersichtsvergrößerung) Das medulläre Karzinom macht weniger als 1 % der invasiven Karzinome aus. Dessen Besonderheit besteht darin, dass etablierte Prognosefaktoren wie Tumorgrading und negativer Rezeptorstatus bei diesem Tumortyp offenbar keine signifikanten Determinanten für die Prognose sind; d. h., die Prognose ist besser, als es diese Faktoren vermuten lassen. Die Zehnjahresüberlebensrate liegt bei bis zu 84 % (nodal-negativ) und ist damit besser als bei schlecht differenzierten invasiven duktalen Mammakarzinomen. Dies geht einher mit einer deutlich niedrigeren Rate an Lymphknotenmetastasen (10 25%)[Bässler, R 1997; O Malley, BA et al. 2006; WHO 2003]. Bei der Beurteilung von Stanz- und Vakuumbiopsien ist zu berücksichtigen, dass das gewonnene Material nur eingeschränkt repräsentativ ist. Die endgültige Diagnose ist deshalb erst am Tumorresektat möglich. Sogenannte atypische medulläre Karzinome, die neben einer überwiegend synzytialen Architektur zwei oder drei weitere Kriterien des typischen medullären Karzinoms erfüllen, zeigen keinen Prognosevorteil. Aus diesem Grund wird mittlerweile empfohlen, diese Bezeichnung zu vermeiden und diese Karzinome als invasive duktale Karzinome, NOS, zu klassifizieren [WHO 2003]. Meist sind sie ebenso wie die typischen medullären Karzinome ER-, PgRund HER2-negativ (triple-negativ). Ein Teil von ihnen hebt sich pathogenetisch ab. Schlecht differenzierte invasive duktale Karzinome, NOS, die dem medullären Karzinom ähneln und triple-negativ sind, finden sich gehäuft in der Gruppe der BRCA1-assoziierten Mammakarzinome. Dementsprechend sollte bei Vorliegen dieser histologischen und immunhistologischen Charakteristika im Befundbericht auf die Möglichkeit eines familiären Hintergrundes hingewiesen werden Histologisches Grading Bei allen invasiven Mammakarzinomen soll ein Grading nach WHO, Elston-und-Ellis-Modifi kation des Bloom-und-Richardson-Gradings [Elston, CW et al. 1991] durchgeführt werden [Amendoeira, I 2006b; NCCN 2011; NHMRC 2001; The Association of Breast Surgery at BASO RCoSoE 2005; UICC 2010; WHO 2003]. Das histologische Grading erfolgt sowohl an den Stanzund Vakuumbiopsien als auch an den Operationspräparaten. Die Übereinstimmung zwischen dem histologischen Grading an Stanzbiopsien und Operationspräparaten ist mäßig Kappa-Wert: 0,35 0,65 [Andrade, VP et al. 2004; Badoual, C et al. 2005; Burge, CN et al. 2006; Cahill, RA et al. 2006; Di Loreto, C et al. 1996; Harris, GC et al. 2003; Ough, M et al. 2011; Park, SY et al. 2009; Richter-Ehrenstein, C et al. 2009; Sharifi, S et al. 1999; Usami, S et al. 2007]. Die Stanzbiopsien zeigen in der Tendenz ein niedrigeres Grading, insbesondere aufgrund einer unterschätzten Mitosezahl [Andrade, VP et al. 2004; Badoual, C et al. 2005; Burge, CN et al. 2006; Di Loreto, C et al. 1996; Harris, GC et al. 2003; Kwok, TC et al. 2010; Park, SY et al. 2009; Richter-Ehrenstein, C et al. 2009]. Der Ki-67-(Mib-1-)Proliferationsindex in den Stanzbiopsi-