2 Charakterisierung der verwendeten Arzneistoffe und Chemikalien

Transkript

1 6 2 Charakterisierung der verwendeten Arzneistoffe und Chemikalien 2.1 Die Arzneistoffe Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurden 14 neuroleptisch wirksame Arzneistoffe untersucht. Für diese Arbeit werden die Phenothiazine in einfach protonierbare Verbindungen vom Propylamin- Typ, einschließlich Thioridazin (Abb. 1), und in zweifach protonierbare Verbindungen vom Piperazin- Typ eingeteilt (Abb. 2). Zu den Thioxanthenen gehören Chlorprothixen, das als razemisches Gemisch vorlag, und die Isomeren cis- und trans-flupenthixol (Abb. 3). Basierend auf der molekularen truktur werden die Calcium-Kanal-Blocker in die 1,4-Dihydropyridine (Abb. 4) und die Phenylalkylamine (Abb. 5) unterschieden. Die Verbindungen des ifedipin- Typs besitzen eine veresterte vinyloge äureamidstruktur. Die -Gruppe im 1,4-Dihydropyridinring besitzt die gleichen Eigenschaften wie in einer Amidstruktur und ist daher nicht basisch. Der 1,4- Dihydropyridinring liegt in einer Wannenkonformation vor. Der verdrehte Arylrest und das - Wasserstoffatom befinden sich auf der gleichen eite der Wanne. Amlodipin und icardipin unterscheiden sich in ihren physikochemischen Eigenschaften von den anderen 1,4-Dihydropyridinen, da sie in einer eitenkette über eine protonierbare Aminstruktur verfügen. ind die Carbonsäurefunktionen mit unterschiedlichen Alkoholen verestert, entstehen chirale Verbindungen. Eine Razemattrennung erfolgte allerdings vor den Experimenten nicht. Alle Phenylalkylamine sind protonierbare Verbindungen. Fendilin hat als Diphenylpropylamin eine strukturelle Ähnlichkeit mit 1 -Antihistaminika. 1 Promethazin 2 Promazin 3 Chlorpromazin 5 Triflupromazin 6 Levomepromazin 7 Thioridazin Abbildung 1: Arzneistoffe mit einem Phenothiazinring (einfache Basen)

2 7 8 Prochlorperazin 9 Trifluoperazin 10 Thiethylperazin 11 Perphenazin 12 Fluphenazin Abbildung 2: Arzneistoffe mit einem Phenothiazinring (zweifache Basen) 4 Chlorprothixen (Razemat) 13 cis-flupenthixol 14 trans-flupenthixol Abbildung 3: Arzneistoffe mit einem Thioxanthenring

3 Amlodipin 19 icardipin ifedipin 21 itrendipin 22 Felodipin 2 2 C 23 isoldipin 24 ilvadipin 2 25 imodipin 26 Isradipin Abbildung 4: Arzneistoffe mit einer 1,4-Dihydropyridin-truktur

4 9 C C 15 Verapamil 16 Gallopamil 17 Fendilin Abbildung 5: Arzneistoffe mit einer Phenylalkylamin-truktur A Phenothiazin B 2-Chlorphenothiazin C 2-Acetylphenothiazin 2 D Lacidipin E Lercanidipin Abbildung 6: Referenzverbindungen: A bis C - Phenothiazine, D und E - 1,4-Dihydropyridine 2.2 Eingesetzte Chemikalien und Referenzsubstanzen Die Phenothiazine ohne basische eitenkette, Phenothiazin, 2-Acetylphenothiazin und 2-Chlorphenothiazin, dienten als Bezugsubstanzen in den chromatografischen Untersuchungen (Abb. 6). Weiterhin wurden Literaturwerte von Verteilungskoeffizienten der neueren 1,4-Dihydropyridine Lacidipin (Mason et al. 1989) und Lercanidipin (erbette et al. 1997) in diese Arbeit aufgenommen.

5 10 Ich verwendete in den Verteilungssystemen die homogenen organischen Phasen n-ctanol und Propylenglycoldipelargonat sowie Liposomen (Abb. 7), die aus Phosphatidylcholin von getrocknetem Eigelb hergestellt wurden. -ctanol ist eine farblose, eigenartig riechende Flüssigkeit mit einer geringeren Dichte als Wasser. Die endständige ydroxylgruppe kann als Wasserstoffbrückendonor und -akzeptor fungieren. Wasser ist bis zu einem maximalen molaren Gehalt von 28% in n-ctanol löslich (1.72 M in 6.14 M) (Leahy et al. 1989). Der Ester Propylenglycoldipelargonat (PGDP) besteht aus einem Molekül Propylenglycol und zwei Molekülen onansäure. Die farblose, ölige Flüssigkeit ist geruchlos und praktisch unlöslich in Wasser. PGDP hat eine Dichte + von g/cm 3 und eine niedrige Dielektrizitätskonstante von 0 = 3.30 (Leahy et al. 1989). Der Ester - besitzt nur Wasserstoffbrückenakzeptor-Eigenschaften. P Abbildung 7: trukturen der organischen Phasen n-ctanol Phosphatidylcholine sind die am häufigsten vorkommenden Phospholipide. Repräsentativ für den molekularen Aufbau ist ein Dioleoylphosphatidylcholin-Molekül (DPC) in Abb. 7 dargestellt. Über einen großen p- Bereich liegen die Phosphatidylcholine als Zwitterionen vor, mit einer positiv geladenen Trimethylammoniumgruppe und mit einem negativ geladenen Phosphatbaustein. Bei Anwesenheit von ausreichend Wasser bilden sich geschlossene lamellare Vesikel (Liposomen) aus einer Phosphatidylcholin-Doppelschicht. Dabei lagern sich die unpolaren Fettsäureketten der Phosphatidylcholine so aneinander an, dass nur die polaren Kopfgruppen mit der wässrigen Phase in Berührung kommen. Die Membran der aus Eilecithin hergestellten Liposomen ist bei Raumtemperatur fluide, da die Phasenübergangstemperaturen der überwiegend vorkommenden Phosphatidylcholine mit ein- und mehrfach ungesättigten Fettsäuren überschritten sind (ew 1990; uhn 1997). Propylenglycoldipelargonat Dioleoylphosphatidylcholin Im Abschnitt sind die andels- und IUPAC-amen aller betrachteten Arzneistoffe und die der wichtigsten Chemikalien sowie die Bezugsquellen aufgeführt. Die übrigen organischen Lösungsmittel hatten eine Reinheit von PLC-Qualität.