Grundlagen der Tumorzellentwicklung und der Tumorbiologie

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1 Grundlagen der Tumorzellentwicklung und der Tumorbiologie Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik BNGO Curriculum Onkologie

2 F. Dietrich Chefarzt des Institutes für Pathologie des Lausitzer Seenland Klinikums in Hoyerswerda

3 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Tumor = lat. Geschwulst, örtliche Gewebevermehrung, Schwellung; auch entzündlicher Tumor oder Ödem Tumor im engeren Sinne ist eine Neoplasie Neoplasie = Neubildung Dignität von Neoplasien Benigne N. und maligne N.

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8 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Einteilung der malignen Neoplasien - Dysontogenetische N.: Entstehung in einer gestörten Keimzellentwicklung oder Störung der embryonalen Entwicklung - Epitheliale N.: Karzinom - Mesenchymale N.: Sarkom - nicht solide N.: Malignes Lymphom, Myeloproliferative Erkrankungen

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12 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Karzinogenese: Serie von Zellveränderungen, die Jahre vor der klinischen Manifestation der Krebserkrankung auftreten: - genetische Veränderungen in den Zellen die durch chemische, physikalische und biologische Noxen ausgelöst werden

13 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Menschliches Genom: Gesamtheit der Erbanlagen eines Menschen Informationen werden aufbewahrt und verschlüsselt in der DNS (eng. DNA) und sind in den Chromosomen lokalisiert. Eine Erbinformation = Gen, Gene werden aus Kodons aufgebaut, Kodon besteht aus einem Basentriplett und damit 3 Nukleotiden. Jedes Nukleotid besteht aus einem Basenpaar: Adenin, Guanin, Cytosin und Thymin

14 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Veränderungen in der Basenpaarung können dazu führen, das eine falsche Information entsteht: Ein gutes Gewissen schenkt einen guten Schlaf Zellteilung und Zelldifferenzierung wir durch eine Vielzahl von Genen reguliert. Für die Karzinongenese sind solche Gene interessant, die fördernd oder hemmend auf die Zellteilung und Zelldifferenzierung einwirken oder den programmierten Zelltod bewirken

15 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Onkogene/Protoonkogene: Zellteilungsfördernde Gene Tumorsupressorgene: Proliferationshemmend und differenzierungsfördernd Apoptose-regulierende Gene: Absterben von Zellen mit fehlerhaften Erbinformationen Eine Zunahme der Anzahl von Zellteilungen erhöht die Möglichkeit von Fehlern. Diese Fehler können zum Tod der Zellen führen, keine Folgen oder einen Wachstumsvorteil haben.

16 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Aktivierung von Protoonkogenen - Veränderung der Genstruktur Veränderung der Genexpression Dauerproliferationsreiz durch fehlende Inaktivierung oder Überexpression von Wachstumsfaktoren sowie Überexpression oder veränderte Struktur von Wachtstumsrezeptoren

17 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Defekt von Tumorsuppressorgenen Benennung nach dem Tumor, in dem sie durch die gestörte Funktion zuerst auffielen: - RB- Gen Retinoblastom - Gen - BRCA Gen Brustkrebs - Gen - APC Gen Adenomatöse Polyposis Gen p53 Gen löst Apoptose aus, Störung in den allermeisten Tumoren. Dann: Keine Apoptose und die Zellen mit der fehlerhaften Information leben weiter

18 Bei 5 % aller Mammakarzinome sind Keimbahnmutationen mitverantwortlich für die Krebsentstehung BRCA-1 Gen auf dem langen Arm des Chromosom 17 (17q21) BBCA2-Gen auf dem langen Arm des Chromosom 13 (13q12-13) Beide Gene kodieren Proteine, die an der DNA-Reparatur mitwirken

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20 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Welche Prozesse lösen die Genveränderungen aus? Chemische Karzinogenese - Arsen Leberzellkarzinom - Thorotrast Cholangiozelluläres Karzinom Leberzellkarzinom, Angiosarkome der Leber und der Milz Ruß, Teer, Mineralöl Haut-, Lungen- und Harnblasenkarzinom

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26 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Initiierung: Exposition Latenzphase: Zeit zwischen Zellschädigung und maligner Transformation des Gewebes Promotionsphase: Phase des Voranschreitens durch die Wirkung von Kokarzinogenen Progressionsphase: Wachtstum der onkogen potenten Zellen. Übergang der onkogene Zelle in eine maligne Tumorzelle

27 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Physikalische Karzinogenese: Ultraviolette Strahlung - Hautkarzinom und Ionisierende Strahlung Schilddrüsenkarzinom Asbestexposition Mesotheliom

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29 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Virale Karzinogenese - Humanes Papillomvirus Karzinome des weiblichen und männlichen Genitale - Hepatitis B Virus Leberzellkarzinom -Epstein-Barr-Virus - Burkitt-Lymphom und nasopharyngeale Karzinome

30 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Welche Informationen sind für die Therapieentscheidung wichtig? Dignität Histogenetische Differenzierung (welchem Ausgangsgewebe sieht es ähnlich?) Differenzierungsgrad der malignen Neoplasie (Wie ähnlich ist das Gewebe dem Ausgangsgewebe?) Ausbreitungsgrad und Größe Einbruch in Gefäße Organüberschreitendes Wachstum Metastasierung

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37 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Alle diese Informationen werden in der TNM- Klassifikation gebündelt: T = Tumor N = Nodus lympahticus Lymphknoten M = Metastase L = Lymphgefäßeinbruch V = Veneneinbruch Pn = perineurale Lymphangioinvasion R = Residualtumor (im Körper des Patienten verbliebenes Tumorgewebe: R1 mikroskopisch und R2 makroskopisch

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49 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik ctnm = prätherapeutische und klinische Klassifikation ptnm = postoperative pathologischanatomische Klassifikation (in der Regel am Op.-Präparat nicht an der Biopsie) (m)t = multiple Primärtumore y = Während oder nach eine multimodalen Therapie (Neoadjuvante Radio-Cemotherapie)

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52 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik r = Rezidivtumor nach krankheitsfreiem Intervall a = Klassifikation anlässlich einer Obduktion

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54 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Welche Informationen brauch ein Morphologe vom Kliniker: Name (Wenn kein Patientenetikett vorhanden, ausfüllen) Vorname Geb.-datum Tag der Op. oder der Biopsie, Tag der Gewebeentnahme) Unterschrift überweisender Arzt (= der für die Vollständigkeit und Richtigkeit sowohl der Angaben auf dem Schein als auch der Richtigkeit des zum Schein zugeordneten Materials verantwortlich ist.

55 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Art des Materials (= Was ist es für Material: Exzisionsbiopsie, Exzisat, Extirpat, Ektomiepräparat) Woher stammt das Material (= Lokalisation/0rgansystem und Seitenangabe bei paarigen Organen) Klinische Diagnose, Krankheitsverlauf: Es müssen relevante klinische Diagnosen genannt und der Krankheitsverlauf kurz und nur in wesentlichen Punkten skizziert werden

56 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Klinische Diagnose, Krankheitsverlauf beinhaltet: Die Nennung von Befunden von klinischen und bildmorphologischen Vorbefunden - Rundherd in der Lunge - Lymphknotenschwellungen - B-Symptomatik - Gewichtsverlust ohne Diät Angaben der klinischen Fragestellung Es reicht nicht die Bitte um histologische Untersuchung Welche Frage oder welche Fragen soll oder sollen mit der Untersuchung beantwortet werden?

57 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Welche Vorerkrankungen sind bekannt? Insbesondere zu Tumorerkrankungen: Metastasierung eines bekannten Tumorleides auch eines Organsystems, das in der eigenen Klinik nicht diagnostiziert und therapiert wird (Bespiel: Lungenrundherde/ Lungenmetastasen bei bekanntem Harnblasenkarzinom) und zur Klärung der Frage nach Spätmetastasen (Mammakarzinom 25 Jahre, Nierenzellkarzinom 20 Jahre nach Primärtumordiagnose), der einer 2. Tumorerkrankung (Bespiel: Hämatologische Erkrankung nach durchgemachtem Karzinom, Angiosarkom der Mamma nach durchgemachtem und therapiertem Mammakarzinom)

58 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Zytologische Untersuchungen Arten der Materialgewinnung - Flüssigkeiten - Abstrich/Bürstenzytologie - Feinnadelpunktion - Imprint einer Biopsie - Knochenmarkpunktion

59 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Diagnostische Aussage: - Epitheliale, mesenchymale, lymphoide, myeloide Tumorzellen - Histogenetische Differenzierung der Tumorzellen

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64 Molekularpathologische Untersuchungen Mutationsanalysen solider Tumoren KRAS-Mutationsanalyse Exon 2; Kodon 12 und 13 sowie Analyse von Kodon 61 (Erbitux (Cetuximab)- und VectibixTM (Panitumumab)-Sensitivität beim kolorektalen Karzinom) BRAF-Mutationsanalyse (V600X) EGFR-Mutationsanalyse Exon 18, 19 und 21 (Iressa (Gefitinib)- Therapie-Response beim Lungenkarzinom) c-kit-mutationsanalyse Exon 9, 11, 13, 17 (Glivec (Imatinib)- Sensitivität) PDGFRA-Mutationsanalyse Exon 12, 14, 18 (Glivec (Imatinib)- Sensitivität) p53-mutationsanalyse (Exon 4-9; z.b. Li-Fraumeni-Syndrom, Mamma-Karzinom)

65 Histologische und Zytologische Untersuchungen im Rahmen der Tumordiagnostik Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!