Ein positiver ANA/ANCA-Befund es muss nicht immer eine Kollagenose sein Positive ANA/ANCA Detection not Always Collagenosis

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1 Übersichtsarbeit Ein positiver ANA/ANCA-Befund es muss nicht immer eine Kollagenose sein Positive ANA/ANCA Detection not Always Collagenosis Autor Werner-Johannes Mayet Institut Zentrum für Innere Medizin, Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch ggmbh, Sande Schlüsselwörter Autoantikörper, ANA, ANCA, Kollagenosen, Gastroenterologie Key words ANA, ANCA, collagenosis, gastroenterology, autoantibodies Bibliografie DOI Online-Publikation: Akt Rheumatol 2017; 42: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN X Korrespondenzadresse Prof. Werner-Johannes Mayet Zentrum für Innere Medizin Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch ggmbh Am Gut Sanderbusch Sande Tel.: + 49/4422/ Fax: + 49/4422/ mayet@sanderbusch.de Einleitung Der Nachweis von Autoantikörpern ist in der Diagnostik von Erkrankungen des rheumatologischen Formenkreises nicht mehr wegzudenken. Dies gilt besonders für antinukleäre (ANA) und anti-neutrophile zytoplasmatische (ANCA). Neben der über Jahrzehnte bewährten Immunfluoreszenztechnik (IFT) stehen mittlerweile automatisierte Enzym- und Lumineszenzimmunoassays meist auf der Basis rekombinanter Antigene zur Verfügung. Diese Entwicklung wurde erst durch die Charakterisierung der relevanten Zielantigene möglich. Mittlerweile wird die Überlegenheit der Immunoassays im Vergleich zur IFT in Rahmen der ANCA-Diagnostik diskutiert [1]. Zusammenfassung Der Nachweis von Autoantikörpern ist mittlerweile essentieller Bestandteil der rheumatologischen Routinediagnostik von Kollagenosen bzw. Vaskulitiden. Dies gilt besonders für antinukleäre (ANA) und anti-neutrophile zytoplasmatische (ANCA). Da diese spezifitäten jedoch auch bei gastroenterologischen Erkrankungen gefunden werden, sind durchaus Fehlinterpretationen möglich. So kann bspw. eine falsche Zuordnung eines befundes im Rahmen einer Virushepatitis zu einem für die gastroenterologische Grunderkrankung ungünstigen Einsatz von Immunsuppressiva führen. Um auf der sicheren Seite zu sein, ist also eine genaue Kenntnis der differenzialdiagnostischen Abgrenzung von ANA und ANCA Befunden in der Rheumatologie und Gastroenterologie notwendig. Abstract The detection of autoantibodies has become an essential part of the rheumatological routine diagnostic evaluation of collagenosis and vasculitis. This is especially true for antinuclear antibodies (ANA) and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). However, as these antibody specificities are also found in gastroenterological diseases, misinterpretations are entirely possible. For example, if antibody findings are incorrectly attributed to a rheumatological disease in the context of viral hepatitis, this may lead to administration of immunosuppressants with unfavourable effects regarding the underlying gastroenterological disease. Avoiding such risks requires precise knowledge of the differential diagnostic evaluation of ANA and ANCA findings in rheumatology and gastroenterology. Im Rahmen der Autoantikörperdiagnostik gilt der Nachweis von ANA und ANCA mittlerweile als wichtiges Diagnose und Klassifikationskriterium. So helfen sie z. B. bei der Differenzierung sog. Kollagenosen wie dem systemischen Lupus erythematodes (SLE), dem Sjögren Syndrom (SS), der Mischkollagenose (MCTD), der Poly myositis und Dermatomyositis (PM, DM) und der progressivsystemischen Sklerodermie (PSS) einschließlich der limitierten Form (früher CREST-Syndrom). Im Rahmen der Vaskulitisdiagnostik definieren ANCA die Gruppe der sog. ANCA-assoziierten Vaskulitiden. Dies sind die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA) (früher Wegenersche Granulomatose), die Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) (früher 538

2 Tab. 1 Zelluläre Lokalisation von ANCA-Antigenen. Zelluläre Lokalisation ANCA-Antigene Neutrophile Granulozyten Zytoskelett Zellkern Primäre/azurophile Granula Sekundäre/spezifische Granula bei CED und PSC Lysozym Lysozym Catalase Histone H1 bei systemischer Vaskulitis bei autoimmuner Hepatitis Churg-Strauss-Syndrom) und die Mikroskopische Polyarteriitis (MPA). Aktuell werden Änderungen der Consensus-Empfehlungen zur ANCA-Befundung erarbeitet [2]. Das Vorkommen von Autoantikörpern, insbesondere ANA und ANCA, ist nun allerdings kein auf rheumatologische Erkrankungen beschränktes Phänomen. Mit entsprechend positiven Laborbefunden muss der Rheumatologe auch bei gastroenterologischen Erkrankungen rechnen [3]. Da diese oft mit rheumatologischen Symp tomen einhergehen können, besteht die Gefahr diagnostischer Fehleinschätzungen. Aus diesem Grunde werden die unter diesem Aspekt wichtigsten Autoantikörperphänomene nachfolgend beschrieben. Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) Elastase Lactoferrin α-enolase HMG1/HMG2 Cathepsin G Lamine (A, C, B1 und Lamin-B-Rezeptor) β-glucuronidase Bakterien permeabilisierendes Protein (BPI) Myeloperoxidase Proteinase 3 Elastase Azurocidin Bakterien permeabilisierendes Protein (BPI) CED: Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen, PSC: Primär sklerosierende Cholangitis Spricht man von CED, sind meist der Morbus Crohn (MC) und die Colitis ulcerosa (CU) gemeint. Es wird angenommen, dass in der Pathogenese der CED Autoimmunprozesse eine wichtige Rolle spielen. Mittlerweile konnten bei Patienten mit CED unterschiedliche spezifitäten nachgewiesen werden [4, 5]. Im Jahre 1990 beschrieben 2 Arbeitsgruppen unabhängig voneinander ANCA bei % der Patienten mit MC und % bei CU [6, 7]. Im Vergleich zu den im Rahmen von Vaskulitiden nachzuweisenden ANCA ist das Antigenmuster bei CED deutlich heterogener ( Tab. 1) [8]. Die Zielantigene sind nicht nur in den Granula, sondern auch im Zytoplasma oder dem Nukleus der Granulozyten lokalisiert. Der Goldstandard zum ANCA-Nachweis ist auch bei den CED der indirekte Immunfluoreszenztechnik (IFT) auf äthanol-fixierten neu- Aktin trophilen Granulozyten. Die genaue Antigenspezifität kann dann mittels Enzyme-linked Immunosorbent Assay (ELISA) oder Westernblot erfolgen. Im IFT findet sich meist ein perinukleäres Fluoreszenzmuster [9, 10]. Aufgrund der höheren Prävalenz der ANCA bei der CU im Vergleich zum MC wurde diskutiert, ob ANCA zur serologischen Differenzierung beider CED geeignet wären [7]. Dies gilt besonders für ANCA mit Cathepsin G-Spezifität im ELISA-Test [11]. ANCA können zur Differenzierung von CED und Colitiden anderer Ätiologie bzw. Durchfallerkrankungen beitragen [12]. Anti-Proteinase 3 negative Serumproben mit typischem C-ANCA Muster in der IFT sollten z. B. auch auf anti-bpi (bactericidal permeability increasing protein) geprüft werden. BPI wurde ebenfalls als ANCA-Zielantigen bei CED identifiziert [13]. Einige der für die ANCA bei CED relevanten Zielantigene können auch bei Patienten mit Erkrankungen aus dem rheumatischen Formenkreis und autoimmuner Hepatitis nachgewiesen werden. Dies schränkt die diagnostische Spezifität der ANCA bei CED ein. Die ANCA-Titer sind bei CED überdies auch nicht mit der Krankheitsaktivität assoziiert [8]. Autoimmune Hepatitis (AIH) Die AIH ist eine seltene chronische Leberkrankheit mit bei rechtzeitiger Diagnose und Therapie exzellenter Prognose [14]. Neben dem Ausschluss metabolischer, viraler, genetischer und toxischer Ursachen einer chronischen Hepatitis trägt der Nachweis von Autoantikörpern zur Diagnose der AIH bei. Als erste mit der AIH assoziierte wurden ANA beschrieben. 539

3 Übersichtsarbeit klinisches Stadium symptomatisch asymptomatisch Ikterus kein Ikterus Eintreten gp210- gp210- gp210- Juckreiz Art des Leberversagens Tod Varizen HCC Zentromer- Zentromer- Alter portale Hypertonie Zentromer- langsame Progression Abb. 1 3 Typen der PBC-Progression. Der Nachweis von anti-gp210 n ist ein Risikofaktor für ein Leberversagen. Der Nachweis von anti-zentromer n ist ein Risikofaktor für eine portale Hypertension. HCC: Hepatozelluäres Karzinom. (Bild: Nakamura M. Clinical significance of autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis 2014; 34: ) Erhöhte Autoantikörpertiter findet man bei ca. 80 % der AIH-Patienten. 3 Subtypen der AIH können unterschieden werden [15]: ANA charakterisieren den häufigsten Typ I der AIH. Meist werden auch smooth muscle actin antibodies (SMA) nachgewiesen. Dieser AIH-Typ wurde historisch zunächst auch als Lupoider Typ der AIH beschrieben. Die Patienten sind bis zu 70 % weiblich und häufig zwischen 16 und 30 Jahre alt. Zirka 50 % der Patienten sind älter als 30 Jahre. Klinisch muss in bis zu 48 % mit Assoziationen mit der Colitis ulcerosa, einer autoimmunen Thyreoiditis oder auch Synovialitiden gerechnet werden [14, 16]. Der AIH-Typ II findet sich in 1 3 % bei Kindern und jungen Erwachsenen. Er ist durch gegen Mikrosomen aus Leber und Niere ( liver kidney microsomal antigen, LKM) charakterisiert. Zielantigene sind Epitope hepatischer Zytochrome, speziell CYP2D6 [17, 18]. gegen lösliches Leberantigen ( soluble liver antigen, SLA) charakterisieren den Typ III der AIH bei ca. 20 % der AIH- Patienten. Klinisch gibt es kaum Unterschiede zum AIH-Typ I. Der ANA-Nachweis bei AIH erfolgt routinemässig mittels IFT auf Hep2-Zellen. Meist sieht man ein geflecktes (speckled) oder homogenes Fluoreszenzmuster. Als Zielantigene wurden bspw. Cyclin A, Ribonukleoproteine und Zentromere nachgewiesen. Die ANA-Titer bei AIH korrelieren meist nicht mit dem klinischen Krankheitsverlauf [14]. Die meist ebenfalls nachweisbaren SMA reagieren mit zytoskelettalen Proteinen (Tropomyosin, Troponin, Aktin). Als weitere Autoantikörperspezifität konnten auch ANCA in den Seren von Patienten mit AIH nachgewiesen werden [19 23]. Der Nachweis erfolgt standardmäßig auf äthanol-fixierten neurophilen Granulozyten mittels IFT. In der Regel finden sich 2 atypische Fluoreszenzmuster im Zytoplasma oder um den Kern gelagert (perinukleär) mit zusätzlichen intranukleären Spots. In diesem Fall konnte ein Mitglied der Beta-Tubulin-Genfamilie (beta-tubulin Isotyp 5, TBB5) als Zielantigen charakterisiert werden [24]. Als Zielantigen der diffusen zytoplasmatischen Immunfluoreszenz konnte die Zytoskelettkomponente Aktin identifiziert werden [25]. Die Seren reagieren mit 3 unterschiedlichen Aktin-Epitopen. Diese ANCA-Spezifität kann vorwiegend bei AIH-Typ I nachgewiesen werden. Die relevanten ANCA-Antigene bei AIH unterscheiden sich also von denen bei ANCA-assoziierten Vaskulitiden (z. B. Proteinase 3, Myeloperoxidase). Der ANCA-Nachweis bei AIH hat im Gegensatz zu den Vaskulitiden das klinische Management betreffend nur einen geringen Wert. Die titer korrelieren nicht mit der Krankheitsausprägung oder der klinischen Aktivität. Auch der Effekt einer immunsuppressiven Therapie kann damit nicht monitorisiert werden [24]. Primär biliäre Zirrhose (PBC) Die PBC ist eine chronisch fortschreitende cholestatische autoimmune Lebererkrankung. Charakteristisch sind eine Zerstörung intrahepatischer Gallengänge und eine portale Hypertension. Die PBC kann zu einer Zirrhose bzw. einem Leberversagen führen [26]. Der Nachweis von Autoantikörpern hat seinen festen Platz in der Diagnostik der PBC. Mittlerweile wurden mehr als 60 unterschiedliche Autoantikörperspezifitäten beschrieben [27 31]. Mittels IFT können ANA bei % der PBC-Patienten nachgewiesen werden [26, 27, 30 33]. Auf HEP-2-Zellen als Antigensubstrat zeigen ANA je nach nukleärem Zielantigen unterschiedliche Muster. Als Zielantigene der ANA bei PBC kommen in Frage: Komponenten des sog. nuclear envelope (NE) pore complex (gp210, p62) Lamin A, B, C und Lamin B-Rezeptor sp100, sp140 anti-promyelozytenleukämie (PML) sog. small ubiquitin-related modifiers (SUMOs) Zentromere A, B und C Proteine. Die unterschiedlichen ANA-Zielantigene bei PBC markieren 3 Typen der PBC-Progression zur Leberzirrhose ( Abb. 1) [34]. In der Diagnostik der PBC haben sich aber antimitochondriale (AMA) durchgesetzt, die bei über 90 % der Patienten vorkommen. Der positive Nachweis von AMA ist eines der diagnostischen Kriterien der PBC [35]. Die AMA-Zielantigene bestehen aus den E2-Komponenten der 2-Oxoacid Dehydrogenase Familie von Enzymkomplexen (2-OACD), insbesondere der E2-Untereinheit des Pyruvat-Dehydrogenase-Komplexes (PDH-E2) [36]. Bei Patienten mit PBC können auch ANCA nachgewiesen werden. In der IFT auf neutrophilen Granulozyten findet sich ein perinukleärer (p-anca) Fluoreszenztyp oder ein Muster mit nukleären Punkten ( antineutrophil nuclear antibodies, ANNA). Im ersten Fall sind besonders Patienten mit einem Overlap PBC/AIH betroffen. Das Zielantigen der ANNA ist sp100 [37]. Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Die PSC ist eine entzündliche Krankheit der intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge. Charakteristisch ist eine konzentrische obliterative Fibrose. Es besteht eine relativ enge Assoziation mit 540

4 Tab. 2 In der Literatur [38] beschriebenes Vorkommen von n bei der PSC. Prävalenz Antinukleäre (ANA) 7 77 % gegen glatte Muskulatur (SMA) % Anti-Endothelzell (AECA) 35 % Anti-Cardiolipin 4 66 % gegen Thyreoperoxidase 7 16 % gegen Thyreoglobulin 4 % Rheumafaktor 15 % Tab. 3 Prävalenz von rheumatologischen n bei Patienten mit Hepatitis C. Mögliche rheumatologische Symptome sind im Text beschrieben. Prävalenz ANA bis 63 % Anti-Ro bis 23 % Anti-La bis 20 % canca bis 64 % panca bis 5 % Anti dsdna bis 25 % Anti-Cardiolipin bis 62 % Anti-CCP bis 33 % Rheumafaktor bis 76 % ANA: antinukleäre, ANCA: anti-neutrophile zytoplasmatische, CCP: zyklisches citrulliniertes Peptid CED (75 80 % der nordeuropäischen Patienten). Der Verlauf der PSC kann zu einer Zirrhose führen, bei bis zu 30 % der Patienten auch zum cholangiozellulären Karzinom [38]. Bei PSC-Patienten lassen sich unterschiedliche Autoantikörperspezifitäten nachweisen ( Tab. 2) [38]. Dies ist ein Hinweis auf eine zentrale Rolle des Immunsystems in der Pathogenese. Da einige relativ selten und nur in niedrigen Titern vorkommen, sind sie zur Abschätzung der Krankheitsprognose eher schlecht geeignet. Da AMA nur bei weniger als 10 % der PSC-Patienten nachgewiesen werden können, eignen sie sich zur Differenzierung der PBC von der PSC. Bei über 88 % der PSC-Patienten können ANCA detektiert werden [38]. Diese unterscheiden sich von den C-ANCA und P-ANCA, die im Rahmen von Vaskulitiden auftreten. Das Fluoreszenzmuster wird als atypische p-anca bezeichnet. Das Zielantigen ist anscheinend in der Kernperipherie lokalisiert. Als mögliches Zielantigen wird ein Neutrophilen-spezifisches nukleäres Hüllenprotein diskutiert [39]. In einem Rattenmodell einer mit Trinitrobenzensulfatsäure-induzierten PSC konnten anti-catalase als Hauptzielantigen der nachgewiesenen ANCA charakterisiert werden [40]. Anti-Catalase sind mit erhöhten Werten für die alkalische Phosphatase assoziiert [41]. Wie bereits beschrieben (s. o.), unterscheiden sich die ANCA- Spezifitäten bei PSC meist von denen der klassischen ANCA-assoziierten Vaskulitiden. In der letzten Zeit konnten bei PSC aber auch ANCA mit Proteinase 3-Spezifität gefunden werden. In diesem Fall muss eine GPA ausgeschlossen werden. Im Rahmen der PSC sind anti-proteinase 3 mit erhöhten Lebertransaminasen assoziiert [42]. Hepatitis C Ein Charakteristikum der chronischen Hepatitis C Virus (HCV) Infektion ist oft ihr asymptomatischer Verlauf. Auf der anderen Seite muss in % mit mindestens einer extrahepatischen Manifestation gerechnet werden. Diese präsentiert sich häufig mit rheumatischen Symptomen [43]. Dazu zählen bspw. Arthralgien, Arthritiden, Sicca-Syndrom oder Vaskulitis. Im Rahmen der HCV Infektion kommt es zu einer polyklonalen B- Zell Aktivierung und Expansion von CD5-positiven Zellen infolge der Interaktion des E2-Glykoproteins mit dem CD81 Rezeptor [44, 45]. Bei bis zu 79 % der Patienten mit Hepatitis C können nichtorganspezifische Autoantikörper unterschiedlicher Spezifität nachgewiesen werden ( Tab. 3) [46]. Nachfolgend werden die wichtigsten Spezifitäten bei HCV Infektion näher beschrieben: ANA ANA kommen im Rahmen der HCV-Infektion in bis zu 63 % vor [47, 48]. Im IFT wird meist das gefleckte (speckled) Muster gesehen. ANA-positive Patienten mit Hepatitis C leiden häufig an den o. g. rheumatologischen Symptomen mit der Gefahr einer entsprechenden Fehldiagnose [49]. Als weiterer Fluoreszenztyp kommt das zentromere Muster vor. CENP-B (centromere protein B) wurde als relevantes Zielantigen charakterisiert [48]. Die antivirale Therapie mit Interferon kann zu einer ANA-Induktion führen. Der Effekt der Interferon-Therapie wird dadurch anscheinend nicht beeinflusst. Da sich aktuell in der Therapie der Hepatitis C aber Interferon-freie Therapieregime durchsetzen, verliert dieser Effekt ohnehin an Relevanz [50, 51]. gegen extrahierbare nukleäre Antigene (ENA) Zu den ENA werden La (SS-B), Ro (SS-A), Sm, RNP, Jo-1 und Scl-70 gerechnet. Im Rahmen der HCV-Infektion werden La (SS-B) und Ro (SS-A) am häufigsten nachgewiesen (1 20 % bzw %) [52, 53]. Da La (SS-B) und Ro (SS-A) auch beim klassischen Sjögren-Syndrom vorkommen, aber auch ein Sicca-Syndrom bei Hepatitis-C Patienten bekannt ist, ergibt sich hier eine weitere differenzialdiagnostische Herausforderung. Die o. g. spezifitäten kommen allerdings beim klassischen Sjögren-Syndrom häufiger vor. Anti-RNP und anti-scl-70 kommen im Rahmen der HCV- Infektion deutlich seltener vor und sind nicht mit rheumatologischen Symptomen assoziiert. gegen Doppelstrang DNS (anti-dsdns-) Lupus-typische anti-dsdns- können bei bis zu 25 % der Patienten mit Hepatitis C vorkommen [52]. Auch hier führt dieser Umstand zu differenzialdiagnostischen Schwierigkeiten, da im Rah- 541

5 Übersichtsarbeit men der Hepatitis C Symptome entsprechend den diagnostischen Kriterien des systemischen Lupus erythematodes (SLE) auftreten können. Dazu zählen bspw. Arthralgien, Zytopenie, Glomerulonephritis und der Nachweis von ANA (s. o.) [54]. gegen citrullinierte Peptidantigene (anti-ccp-) Anti-CCP- werden bei bis zu 33 % der Patienten mit Hepatitis C und Arthritis bzw. Arthralgien nachgewiesen [55]. Ohne Gelenksymptome kommen sie wesentlich seltener vor. Im Rahmen einer HCV-Infektion kann die symmetrische Gelenkbeteiligung durchaus das Bild einer Rheumatoiden Arthritis kopieren. Aus diesem Grunde müssen aus differenzialdiagnostischen Gesichtspunkten weitere Kriterien (z. B. Bildgebung) herangezogen werden. Rheumafaktor Je nach Literatur werden Rheumafaktoren bei bis zu 76 % der Pa tienten mit Hepatitis C gefunden [52, 56]. Ähnlich den anti-ccp- n kommen Rheumafaktoren deutlich häufiger bei Hepatitis C-Patienten mit Arthralgien/Arthritis vor als bei Patienten ohne Gelenksymptomen [57]. Manche Autoren fordern daher sogar ein routinemäßiges HCV-Screening bei Patienten mit hohen Rheumafaktortitern. ANCA ANCA mit zytoplasmatischem Fluoreszenzmuster (canca) werden bei Hepatitis C Patienten häufig gefunden. Das Zielantigen ist vorwiegend die Proteinase 3 (bis zu 55 %) [52], wesentlich seltener die Myeloperoxidase (4,8 %). Das Kollektiv der canca-positiven Hepatitis-C Patienten fällt anscheinend durch deutlich erhöhte Lebertransaminasen, Anämie und häufigere dermatologische Symptome auf. Die im Rahmen der Hepatitis-C häufig auftretende gemischte Kryoglobulinämie kann durchaus zu klinischen Symptomen ANCA-assoziierter Vaskulitiden führen ein wichtiger differenzialdiagnostischer Gesichtspunkt! Der Nachweis von Immunkomplexen ist allerdings nicht typisch für diese Vaskulitisform (sog. pauciimmune Vaskulitis) [58]. HCV-assoziierte Vaskulitiden mit ANCA gehen in der Regel mit einem Komplementverbrauch einher. Dies ist bei primären ANCA-assoziierten Vaskulitiden nicht der Fall. Fazit Der Nachweis von n, speziell ANA und ANCA, hat seinen festen Platz in der Diagnostik von Kollagenosen und/ oder Vaskulitiden. Die relevanten Zielantigene sind mittlerweile charakterisiert. Diese werden jedoch nicht exklusiv bei Krankheiten des rheumatischen Formenkreises gefunden sondern kommen auch bei gastroenterologischen Erkrankungen vor. Da diese nicht selten rheumatologische Symptome präsentieren können, ergeben sich somit bedeutende diagnostische Herausforderungen. Eine falsche Zuordnung eines befundes kann bspw. zu einem für die gastroenterologische Grunderkrankung ungünstigen Einsatz einer immunsuppressiven Medikation führen (z. B. Virushepatitis). Um entsprechende serologische Befunde korrekt bewerten zu können, ist also die Kenntnis der Problematik notwendig. Interessenkonflikt Nein. 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