Rheumatoide Arthritis (RA) - Differentialdiagnostik anhand von Kasuistiken

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1 Rheumatoide Arthritis (RA) - Differentialdiagnostik anhand von Kasuistiken 25. November 2015 Dr. rer. nat. Brit Kieselbach

2 Hauptgruppen der rheumatischen Erkrankungen (nicht infektiös bedingt) entzündlich-rheumatische Erkrankungen (z.b. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen) degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosen, Spondylosen) Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen Beschwerden (Osteoporose, Gicht) Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie-Syndrom)

3 Hauptgruppen der rheumatischen Erkrankungen (nicht infektiös bedingt) entzündlich-rheumatische Erkrankungen (z.b. Rheumatoide Arthritis, Kollagenosen) degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosen, Spondylosen) Stoffwechselerkrankungen mit rheumatischen Beschwerden (Osteoporose, Gicht) Weichteilrheumatismus (Fibromyalgie-Syndrom)

4 Entzündlich-rheumatische Erkrankungen Rheumatoide Arthritis (RA); chron. Polyarthritis chronisch-entzündliche destruierende Gelenkerkrankung Kollagenosen und Vaskulitiden Gruppe von systemischen Autoimmunerkrankungen mit Schädigung von Gefäß- und Bindegewebe und multiplem Organ- und Gelenkbefall Spondylarthropathien (z.b. M.Bechterew) Gruppe von entzündlichen Erkrankungen mit Beteiligung des Achsenskeletts und der Sehnenansätze

5 Rheumatoide Arthritis: Definition systemische Autoimmunerkrankung schubweise verlaufende destruierende Polyarthritis symmetrischer Befall von Gelenken, Sehnenscheiden und Schleimbeuteln extraartikuläre Manifestationen Quelle: nach Euroimmun AG

6 Prävalenz: ca. 1% Frauen 3-4fach häufiger betroffen Erkrankungsbeginn in jedem Lebensalter möglich, meist zwischen 35. und 55. Lebensjahr in ca % der Fälle milde bis mittelschwere Verläufe, in ca % der Fälle aggressive Verlaufsformen Quelle: nach Euroimmun AG

7 Leitsymptome der Rheumatoiden Arthritis frühe RA: mehr als 2 Gelenke geschwollen mehr als 6 Wochen lang symmetrisches Auftreten Morgensteifigkeit > 60 Minuten manifeste RA: chronische Gelenkschmerzen Gelenküberwärmung chron. Gelenkschwellung Morgensteifigkeit > 60 Minuten Verbesserung durch Bewegung Funktionseinschränkung der Gelenke Quelle: Euroimmun AG Quelle: Leitlinie Frühe Rheumatoide Arthritis. DGRh,

8 Früher Therapiebeginn ist entscheidend für Krankheitsremission. Stadium akuter Arthritis Schmerzhafte Schwellungen mehrerer Gelenke Morgensteifigkeit > 60 min. Muskelkraftverlust Stadium ist reversibel Stadium des Gelenkschadens Gelenkinstabilität Gelenkverrenkungen, Achsenabweichungen, Deformationen Stadium ist irreversibel Systemische Folgen erhöhte Morbidität und Mortalität Quelle: Villiger, Seitz, 2006

9 Wichtige Differenzialdiagnosen der RA Kollagenosen seronegative Spondylarthropathien Virusinfektionen Bakterielle Infekte Polymyalgia rheumatica degenerative Arthritis (Osteoarthritis) Kristallarthritiden (z.b. Pseudogicht) Quelle: Meier, Rheumatoide Arthritis - ein Handbuch, 2005

10 Diagnosesicherung durch Verwendung von Klassifikationskriterien 1987 (American College of Rheumatology; ACR) sichere Unterscheidung von etablierter RA und nicht-ra- Arthritis möglich Problem: nicht geeignet für Diagnose in früher Krankheitsphase 2010 überarbeitet (ACR/European League Against Rheumatism; EULAR) ermöglicht eine möglichst frühe krankheitsmodifizierende Therapie

11 Aktuelle Klassifikationskriterien der Rheumatoiden Arthritis (2010) Voraussetzungen: 1. Gelenkbeschwerden können nicht durch eine andere Erkrankung erklärt werden (z.b. Gicht, Psoriasis- Arthritis, Lyme-Borreliose etc). 2. Bei Vorliegen einer radiologisch festgestellten Erosion besteht grundsätzlich eine rheumatoide Arthritis.

12 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen

13 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen Punkte = definitive RA

14 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen

15 A Betroffene Gelenke 1 großes Gelenk 2-10 große Gelenke 1-3 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) 4-10 kleine Gelenke (mit oder ohne Beteiligung von großen Gelenken) > 10 Gelenke (mindestens 1 kleines Gelenk sollte dabei sein) B Serologie (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) RF negativ und ACPA negativ RF schwach positiv oder ACPA schwach positiv RF stark positiv oder ACPA stark positiv C Akutphasenproteine (mind. 1 der Ergebnisse ist erforderlich zur Klassifizierung) ACPA = Anti-Citrullinierte Protein-AAk CRP und BSG normal CRP oder BSG erhöht D Dauer der Symptome < 6 Wochen 6 Wochen CCP-AAk, MCV-AAk AAk = Autoantikörper CCP = zyklisches citrulliniertes Protein/Peptid MCV = mutiertes citrulliniertes Vimentin

16 Basisdiagnostik der RA Labordiagnostik Rheumafaktor CCP-/MCV-Antikörper HLA-shared epitope BSG, CRP Blutbild Urinstatus, Kreatinin Harnsäure ANA, ANCA HLA-B27 Virale Titer bildgebende Verfahren Röntgen Sonografie Szintigrafie MRT

17 Rheumafaktor-Diagnostik RF können allen Immunglobulinklassen angehören diagnostisch wertvoll: 1. RF-IgM 2. RF-IgA 3. RF-IgG RF-IgM RF-IgA RF-IgG heute meist mittels quantitativen Methoden, z.b. 1. Enzymimmunoassays (ELISA) 2. Turbidimetrie RF-IgM

18 Gleichzeitiger Nachweis von allen 3 RF-Klassen erhöht die Spezifität für Rheumatoide Arthritis.

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20 Ohne aktuelle Klinik ist eine RA eher unwahrscheinlich Empfehlung: regelmäßige Kontrollen Es sind falsch positive RF in der Turbidimetrie möglich

21 Empfehlung: Bestimmung der IgM- und IgA-RF Es sind falsch negative RF in der Turbidimetrie möglich...

22 Fazit: RF (Turbidimetrie) bleibt allgemeiner Screeningparameter bei Verdacht auf Rheumatoide Arthritis immer RF-Klassen sensitiver + spezifischer!

23 RF-Methode abhängig von der Anforderung Anforderung: Methode: RF RF (Turb.) RF-IgM, RF-IgA RF-IgM, RF-IgA (ELISA) RF-Klassen RF-IgM, RF-IgA, RF-IgG (ELISA)

24 IgM-Rheumafaktoren gelten als Klassifikationskriterium der RA sind in ca % der RA-Fälle nachweisbar 20-30% RF-negative Patienten seronegative Patienten können RF-positiv werden Titer weitgehend unabhängig von der Krankheitsaktivität Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

25 IgA-Rheumafaktoren können isoliert auftreten IgA-RF + IgM-RF erhöhen die Spezifität für RA sind mit erosiven Verlauf und extraartikulären Manifestationen assoziiert korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

26 RF sind nur hochtitrig spezifisch für die RA RF bei vielen anderen Erkrankungen nachweisbar: SLE % Sjögren-Syndrom % Vaskulitiden 5 20 % chron. Lebererkrankungen % Infektionen 5 90 % Gesunde < 60 Jahre 1 4 % Gesunde > 60 Jahre 5 25 % Zur Erhöhung der diagnostischen Spezifität wird immer die zusätzliche Bestimmung der ACPA empfohlen! Quelle:.

27 ACPA sind Anti-Citrullinierte Protein-AAk AAk gegen cyclisch-citrullinierte Peptide = CCP-AAk mutiertes citrulliniertes Vimentin = MCV-AAk

28 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%)

29 Arthritis rechte Hand Rheuma? Nachforderung: IgM-RF, IgA-RF und CCP-AAk RF und CCP-AAk sind Klassifikationskriterien der RA Spezifität für RA nahezu 100%!

30 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%) prädiktiv: können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre vorausgehen

31 CCP-AAk sind wertvolle Marker der Rheumatoiden Arthritis spezifisch: 95% bis >99%, mit Sensitivität von 70% (frühe RA: 50%) prädiktiv: können der Krankheitsmanifestation bis zu 10 Jahre vorausgehen prognostisch: assoziiert mit der Entwicklung einer erosiven RA (mehr radiologisch nachweisbare Gelenkschädigungen) Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

32 Studie mit 125 RA-Patienten: 10 Jahre follow up Quelle: Syversen et al; Ann Rheum Dis., 2007 Relatives Risiko (RR) für radiologische Progression: CCP-AAk: 4,0 hohe CCP-AAk-Titer: 9,9 niedrige CCP-AAk-Titer: 2,6

33 CCP-AAk bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein Verlaufsparameter sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar

34 CCP-AAk bleiben in der Regel dauerhaft positiv, kein Verlaufsparameter sind in bis zu 60% RF-negativer RA nachweisbar negative CCP-AAk und RF schließen eine RA nicht aus zusätzliche Bestimmung der AAk gegen MCV (mutiertes citrulliniertes Vimentin)

35 MCV-AAk sind bei früher RA häufiger als CCP-AAk. MCV-AAk positiv in ca. 10% der Fälle mit RA ohne CCP-AAk bei früher RA sind MCV-AAk häufiger als CCP-AAk (ca %) Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

36 Gleichzeitiger Nachweis von MCV-AAk und CCP-AAk erhöht die diagnostische Spezifität auch bei RF-Negativität. Nachforderung: RF-IgM, RF-IgA, CCP-AAk, ANA

37 MCV-AAk vervollständigen die serologische RA-Diagnostik. Sensitivität und Spezifität vergleichbar mit CCP-AAk (Sensitivität: 64-84%; Spezifität: 80-96%) assoziiert mit höherer Aktivität und Schwere der RA als CCP-AAk korrelieren besser mit der Krankheitsaktivität als CCP-AAk, oft als Verlaufsparameter geeignet Quelle: Konrad, Schößler, Hiepe 2012

38 MCV-AAk sind oft gut zur Verlaufskontrolle geeignet. Empfehlung: Bestimmung der MCV-AAk

39 04/2010 Verlaufskontrolle der MCV-AAK 07/2010 Verlaufskontrolle der MCV-AAK 07/2013

40 Genetische Komponente der RA Bevölkerung 1 % Geschwister von Erkrankten 5 % Konkordanzrate monozygoter Zwillinge % Genetischer Beitrag

41 Aminosäuresequenz HLA-DR1 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A N R R T HLA-DR4 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A W R R D HLA-DR11 A Y R Q A K K E T Q T M Q R R A A N N R Q HLA-DR14 U D R W F T Q A R E P E Q R R A A L R A G Shared Epitope

42 Bedeutung des HLA-DR Shared Epitope - Nachweises Abklärung klinisch und labordiagnostisch unklarer RA-Fälle erhöht das relative Erkrankungsrisiko für die RA (bei 50% der Fälle mit RA nachweisbar) assoziiert mit rascher Progression

43 Shared-Epitope-Positivität ist relevant für medikamentöse Therapie bei RA-Patienten. Therapieansprechen: Kombinationstherapie mit Methotrexat- Hydroxychloroquin-Sulfonamiden 94 % Methotrexat-Monotherapie 32 %

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45 Bestätigt sich die Verdachtsdiagnose RA? Patient weiblich, 45 Jahre Erytheme Subfebrile Temperaturen Arthralgien V.a. Rheumatoide Arthritis

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47 mäßig positive RF und hochtitrige ANA nachweisbar serologischer Hinweis auf das Vorliegen einer Kollagenose: dsdna-aak gelten als Marker-AAk für den SLE Arthralgien als Erstmanifestation in ca.50% der Fälle Zusätzlich empfohlen: CCP-/MCV-AAk

48 Sjögren-Syndrom! Oder doch nicht? Patient männlich, 56 Jahre Gelenkbeschwerden Augenentzündung V.a. Sjögren-Syndrom, Rheuma

49 Nachforderung: SS-A- und SS-B-Antikörper

50 1 Jahr später: serologisch und genetisch Hinweis auf das Vorliegen einer RA Extraartikuläre Manifestation der RA: Epi-/Skleritis oder sek. Sjögren-Syndrom ANA kommt häufig niedrigtitrig bei RA vor

51 Weisen geringgradige RF und MCV-AAk auf das Vorliegen einer RA hin? Patient männlich, 26 Jahre Arthritis Rückenschmerz morgendliche Rückensteifigkeit Subfebrile Temperaturen V.a. Erkrankung aus dem rheumatischen Formenkreis

52 RF und MCV-AAk gering positiv HLA-B27 im Zusammenhang mit der Klinik macht eher das Vorliegen eines Morbus Bechterew verdächtig

53 Isoliert grenzwertige CCP-AAk sollten kritisch überprüft werden. Patient weiblich, 53 Jahre Arthritis allg. Krankheitsgefühl Rheumatoide Arthritis?

54 hohe Entzündungwerte (CRP, BSG) grenzwertige CCP-AAk akute Entzündung bei aktivem Stadium einer RA? reaktive Arthritis? Infektionserkrankung?

55 Negative Autoantikörper schließen das Vorliegen einer RA serologisch weitgehend aus.