Therapeutisches Timing welches Vorgehen verspricht den besten Erfolg? Prof. Dr. Klaus Krüger

Transkript

1 Therapeutisches Timing welches Vorgehen verspricht den besten Erfolg? Prof. Dr. Klaus Krüger

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3 Therapeutisches Timing Wann

4 Therapeutisches Timing Wann beginnen?

5 Therapeutisches Timing beginnen? Wann wechseln?

6 Therapeutisches Timing beginnen? Wann wechseln? deeskalieren?

7 Therapeutisches Timing beginnen? Wann wechseln? deeskalieren?

8 State of the art: Grundsätzliches Vorgehen Voraussetzungen für optimalen Therapieverlauf: 1) Frühestmögliche Diagnosestellung (möglichst innerhalb von 12 Wochen) 2) Sofortiger Beginn mit einer wirkstarken, auf den einzelnen Patienten abgestimmten krankheitsmodulierenden Therapie 3) Engmaschige Verlaufskontrolle und ggf. Therapie-Modifikation im Frühverlauf (mindestens dreimonatlich, besser alle sechs Wochen)

9 Outcome schon bei geringer Verzögerung der rheumatologischen Erstuntersuchung schlecht (van der Linden MPM et al., Arthritis Rheum 2010; 62: ) Untersuchung des Outcome in Abhängigkeit von der Latenz bis zur Vorstellung beim Spezialisten bei 599 Früh-RA-Pat. Durchschnittliche Verzögerung bei 18.3 Wochen Radiologische Progression Patienten in Remission

10 Die 2010er Klassifikations-Kriterien für RA (ACR+EULAR) Voraussetzungen: 1. gesicherte Synovitis in mind.einem Gelenk 2. keine andere Erklärung 3. keine typische Erosion im Röntgenbild RA: >/= 6 Punkte Gelenkbefall Punktzahl 1 mittl./grosses Gelenk 0 >1 mittl./grosses Gel., nicht symmetrisch 1 >1 mittl./grosses Gel., symmetrisch kleine Gelenke kleine Gelenke 3 >10 Gel. einschl. kleiner Gel. 5 Serologie (RF + ACPA) Weder RF noch ACPA positiv 0 Mind. 1 Test schwach positiv 2 Mind. 1 Test stark positiv 3 Dauer der Synovitis < 6 Wochen 0 > 6 Wochen 1 Akute Phase Proteines (CRP + BKS) Weder CRP noch BKS erhöht 0 CRP oder BKS erhöht 1

11 Cave: Anwendung der ACR-EULAR- Kriterien erfordert den Spezialisten! 1) Mögliche Differenzialdiagnosen müssen sicher ausgeschlossen werden (z.b. virale Arthritis, Kollagenose, paraneoplastische Arthritis) 2) Gestellte Diagnose muss im Verlauf kritisch hinterfragt werden (Revision in bis zu 18 % notwenig (z.b. van der Linden et al. Arthritis Rheum 2011)

12 49jähriger Patient, ein Knie-/ein Sprunggelenk seit fünf Wochen geschwollen; CRP 2.2 mg/dl, Anti-CCP 187 IU übriges Labor normal; keine Hinweise für andere Grunderkrankung. NSAR nicht wirksam, Mini-Corticoid-Stoß bei 10 mg wirksam, bei 7.5 mg Symptomatik zurückkehrend. ACR-EULAR: 5 Punkte.

13 TED: Wie behandeln 1) Noch keine Basistherapie, da RA-Kritierien noch nicht erfüllt, Zeit gewinnen, symptomatisch weiter. 2) Beginn mit Mtx 3) Noch Corticoid i.a., falls erfolglos, mit Mtx beginnen. 4) Wegen der ungünstigen Prognoseparameter Beginn mit Anti-TNF + Mtx

14 DMARD-Beginn auch bei Nichterfüllung der 2010er ACR-EULAR-Kriterien? 49jähriger Patient, ein Knie-/ein Sprunggelenk seit fünf Wochen geschwollen; CRP 2.2 mg/dl, Anti-CCP 187 IU übriges Labor normal; keine Hinweise für andere Grunderkrankung. ACR-EULAR: 5 Punkte. Corticoid-Injektion ohne anhaltenden Erfolg. Beginn einer Mtx-Therapie!

15 Therapeutisches Timing beginnen? Wann wechseln? deeskalieren?

16 A.A., 57 Jahre Bald nach Diagnosestellung (13 Wochen nach Symptombeginn) Beginn einer Therapie mit Mtx (15 mg -> 20 mg/w.) + Prednisolon 7.5 mg Nach 12 Wochen Therapie DAS 28 von 4.55 auf 3.30 gefallen, Patientin fühlt sich recht gut. LDA noch nicht erreicht, jedoch gute Response ( DAS 1.25). Therapie eskalieren oder nicht?

17 TED: In welchem Fall würden Sie nach 12 Wochen wechseln (Unverträglichkeit ausgenommen)? 1) Ich wechsle grundsätzlich nicht nach 12 Wochen, da für Beurteilung zu früh 2) Low disease activity verfehlt 3) DAS-Besserung < 0.6 4) DAS-Besserung < 1.2

18 Voraussage des Langzeiterfolgs Analyse gepoolter Daten aus klin. RA-Studien (MTX, ADA, ETA, IFX) Frühe RA (N=1342) Etablierte RA (N=712) REM + LDA nach 1 Jahr REM + LDA nach 1 Jahr Für einen Großteil der Patienten war das Therapieansprechen innerhalb der ersten 12 Wochen (3 Monate) stark prädiktiv für den Therapieerfolg nach 1 Jahr Aletaha D et al. Arthritis Rheum. 2007;56:

19 Therapiewechsel nach drei Monaten oder später? (Kievit W et al., Ann Rheum Dis 2009; 68: ) Analyse von 539 begonnenen anti-tnf-behandlungen aus dem holländischen DREAM-Register. Nach drei Monaten 56 % Responder, 44 % Non-R. 37 % der Non-Responder nach 6 Mon. Responder Nach Anwendung eines Decision-Analytical-Mod. im Falle einer partiellen Response Weiterbehandl. sinnvoll. Schlussfolgerung der Autoren: Eine Weiterbehandlung nach drei Monaten ist erfolgsversprechend, wenn zumindest eine partielle Response (DAS-Besserung > 0.6) eingetreten ist.

20 Weiterbehandlung mit TNF-Blocker: Entscheidung nach 12 Wochen? Woche 0 Beginn der Therapie Woche 12 Gute Suboptimale Keine Response* Response* Response* DAS 1.2 DAS* DAS < 0.6 Fortsetzung Abbruch Woche 26 Entscheidung *DAS- Verbesserung zu BL

21 RAPID 1: DAS Response unter Certolizumab Pegol nach 6/12 Wochen 21 Patienten (%) % 87 % DAS28-Responder Woche 6 Woche 0-6 DAS Responder n = 282/389* (=72%) DAS28-Responder Woche 12 Woche 0-12 DAS Responder n = 338/389* (=87%) DAS28-Non-Responder Woche 0-12 DAS Non-Responder n = 51/389* (=13%) Punkte 13 % < 1.2 Punkte Veränderung des DAS28 *RAPID 1 Studienarm mit CZP 200 mg + MTX behandelten Patienten (CZP 400 mg zu Woche 0, 2, 4 gefolgt von 200 mg alle 2 Wochen + MTX)

22 Therapeutisches Timing beginnen? Wann wechseln? deeskalieren?

23 Arthritis Care Res. 5/2012; 64:

24 S.M., 56 jährige Patientin RA hoher Aktivität seit 3 Jahren, zunächst nicht ausreichend therapiert unter Mtx + Prednisolon, dann Mtx+Leflunomid+ Prednisolon. Acht Monate nach Symptombeginn bei DAS und ersten Hinweisen für Destruktionen Beginn mit Certolizumab Pegol zur laufenden Therapie (15 mg Mtx + 5 mg Prednisolon) Nach acht Monaten unter dieser Therapie DAS 28 bei 2.34, bei der nächsten Kontrolle vier Wochen später möchte die Patientin in Anbetracht des guten Befindens Certolizumab Pegol probehalber weglassen. Was empfehlen Sie?

25 BeST: Achtjahresdaten (Dirven L et al., ACR Chicago, Abstr.2200) Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Gruppe 4 p-value n=126 n=121 n=133 n=128 DAS 2.4, (%) DAS <1.6, (%) DAS <1.6 drug free, % Auf initialer <0.001 Therapie, % Mean HAQ <0.05* während der 8 J Aktuell IFX (%) Lost to follow-up, 41 (33) 43 (36) 47 (35) 30 (23) 0.13 n (%) Missing data, no SHS Progression, median (mean) Total, year (14.6) 4.3 (13.9) 2.0 (8.5) 2.0 (8.3) year (4.9) 0.5 (2.3) 0 (1.1) 0 (1.0) year 2 0 (2.6) 0 (1.1) 0 (0.8) 0 (0.6) year 3 0 (1.2) 0 (1.5) 0 (1.1) 0 (0.6) year 4 0 (1.1) 0 (1.3) 0 (1.1) 0 (0.8) year 5 0 (1.3) 0 (1.6) 0 (1.3) 0 (1.2) year 6 0 (1.5) 0 (1.2) 0 (1.4) 0 (0.9) year 7 0 (0.6) 0 (1.7) 0 (1.6) 0 (0.7) year 8 0 (0.4) 0 (1.0) 0 (1.3) 0 (0.7) Stabile Situation in allen vier Gruppen. Bei der Startgruppe IV (IFX+Mtx) mit wenig Therapiewechsel, rascher Wirkung und Bremsung der Destruktionen von Beginn an erreicht Drug Free Remission mit Starttherapie hier am wahrscheinlichsten. Etwa 18 % der Patienten landeten bei IFX.

26 Prädiktoren der Drug-free Remission (Van der Woude D et al., Arthritis Rheum 2009; 60: ; Klarenbeek NB et al., Ann Rheum Dis 2011; 70: ) Seronegativität (RF / Anti-CCP) Kurze Symptomdauer Eher niedriges CRP/BSG zu Beginn SE-Negativität Höherer HAQ zu Beginn

27 W.P., 53jähriger RA-Patient CDAI-Remission seit 11 Monaten unter: Adalimumab alle zwei Wochen + Mtx 10 mg/w. oral mg Prednisolon Patient fragt nach Absetzen der Therapie!

28 Drug-free Remission: BeST-5Jahresdaten (Klarenbeek NB et al., Ann Rheum Dis 2011; 70: ) De-Eskalations-Schema: 1)Vorbedingung: DMARD in Erhaltungsdosis, Remission mindestens sechs Monate. 2)Bei Kombinationen Abbau bis Mtx mono (außer COBRA SSZ mono), Mtx mono bis 10 mg/w. 3) Bei anhaltender Remission Abbau Mtx um 2.5 mg alle vier Wochen Wiederbeginn: Bei Verlassen der Remission Re-Start des letzten DMARD in Erhaltungsdosis (Gr.IV auch IFX).

29 De-Eskalationsmöglichkeiten wie wird es empfohlen? 1) Corticoid ausschleichen 2) Biologika Intervalle verlängern 3) Biologikum absetzen 4) sdmard ausschleichen

30 Biologikafreie LDA: 85% der Patienten erzielen LDA bei erneuter IFX-Therapie Van den Broek M et al., ACR 2010, Abstr. 328 Klinischer Verlauf nach Absetzen von Infliximab 103 Patienten haben IFX abgesetzt 54% Biologikafrei (DAS 2,4) Med. Dauer 81 Mo. 46% Restart 85% 4% 11% DAS 2,4 DAS 2,4 Drop outs

31 Zusammenfassung: Richtiges Timing 1) Beginn mit DMARD-Therapie sofort nach Sicherung der Diagnose, ggf. auch im Stadium der undifferenz. Arthritis 2) Wechsel der DMARD-Therapie nach drei Monaten, wenn DAS-Besserung 0.6, Fortsetzung bei 1.2, Grauzone Besserung ) Mut zur De-Eskalation bei konstanter Remission (sechs oder zwölf Monate?), Erfolgsaussicht vor allem bei frühem Therapiebeginn gut, bei Flare nach Absetzen Wiederbeginn meist erfolgreich