EULAR 2006 Rheumatoide Arthritis. Rheumapraxis Berlin-Pankow Erika Gromnica-Ihle Telefon:

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1 EULAR 2006 Rheumatoide Arthritis Rheumapraxis Berlin-Pankow Erika Gromnica-Ihle Telefon:

2 RA: Definition Die RA ist eine chronischentzündliche destruierende Gelenkerkrankung mit Befall der Sehnen und Bursen sowie extraartikulären Manifestationen

3 Bilder von heute

4 Häufigkeit der rheumatoiden Arthritis 1,2 % der weiblichen und 0,4 % der männlichen Bevölkerung leiden an einer RA Prävalenz ca. 0,8 % = rund Erwachsene in Deutschland (16 Jahre und älter) Inzidenz 30 bis 50 je Erwachsene = bis Neuerkrankungen p. a. in Deutschland

5 "An Rheuma stirbt man nicht" falsch irreführend verharmlosend Bei rheumatoider Arthritis Verkürzung der Lebenserwartung um 7-10 Jahre

6 Neues vom EULAR-Kongress 2006 Diagnostik und Outcome Therapie

7 Diagnostik und Outcome Rheumatoide Arthritis Frühe Polyarthritis Andere Arthritis Heilung

8 CCP-Antikörper Hochspezifisch für RA Bereits bei Früh-RA nachweisbar Können dem Ausbruch der Erkrankung vorausgehen Wichtiger Outcome-Parameter für radiol. Progression Charakterisiert eine besondere Entität der RA: häufiger shared epitope, Rauchen als RA-Risikofaktor betrifft nur CCP+ Pat., CCP+ UA geht häufiger in RA über, niedrigere Remissionsrate bei Anti-B-Zell- Therapie (Huizinga et al., NL:Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 150)

9 Syversen et al. NL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 110 Radiologische Progression und CCP-AK, RF und Akut-Phase-Parameter Design: 238 konsekutive Pat. mit Krankheitsdauer < 4 Jahre (m 2,3), 10 Jahre follow up, Datenerfassung bei 0, 5 und 10 Jahren Prädiktoren für 10-Jahres radiol. Progression nach vdh- Sharp-score wurden im mathematischen Modell erfasst

10 Syversen et al. NL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 110 Alter Weibliches Geschlecht BSG IgM RF CCP-Ak Odds-Ratio 1,00 3,29 3,73 3,12 4,18 Ergebnis: Weibl. Geschlecht, BSG, RF und CCP-AK sind unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer radiologischen Progression

11 Courvoisier et al. F Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 146 Radiologische Progression und CCP-AK, RF, MMP3, HLA-DRB1*04, Akut-Phase-Parameter unter MTX, SSZ o. Kombi Design: 191 Pat. mit Krankheitsdauer < 1 Jahre, 10 Jahre follow up, Datenerfassung bei 0, 5 und 10 Jahren. Prädiktor für 10-Jahres radiol. Progression (vdh Sharpscore)? Ergebnis: Röntgen-Score zu Beginn, BSG und CCP-AK sind die besten Prädiktoren für die radiol. Veränderungen nach 10 Jahren (HLA-DRB1*04: nicht statistisch signifikant)

12 Westhoff et al. D Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 89 Übergewicht ist bei RF-positiver RA mit weniger radiologischer Progression assoziiert Design: 767 Pat. einer RA-Früh-Kohorte wurden nach 3 Jahren nachuntersucht. BMI und radiol. Progression (Ratingen Score) wurden verglichen. Die Gruppen waren nach Alter, Geschlecht, Krankheitsdauer, DAS, CRP und Osteoporose adjustiert. Ergebnis: Je höher das Gewicht, desto geringer waren die Gelenkschäden allerdings nur bei RF+ RA-Kranken

13 Westhoff et al. D BMI and joint damage at 3 years BMI < >30 Ratingen Score disease duration at x-ray (months)

14 Westhoff et al. D Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 89 Alter bei Erkrankungsbeginn (EB) DAS bei EB Ratingen- Score bei EB Ratingen- Score nach 3 Jahren BMI < ,6 4,5 7,4 BMI > ,9 2,4 3,7 P= 0,000 0,043 0,006 0,000 OR für schwere Gelenkschäden nach 3 Jahren (RS 7) bei RF+ normalgewichtigen (BMI <25) gegenüber adipösen Patienten (BMI > 30) = 3.2 (1,6 6,2) Ergebnis: Übergewicht ist bei seropositiver RA mit deutlich geringerer Gelenkdestruktion assoziiert

15 Bei Sonografie nicht die Füße vergessen! Grundey et al. D: Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 67 Design: 20 Pat. mit fortgeschrittener RA untersucht Frage: Häufigkeit von Synovitis und Erosionen an Hand und Fuß Ergebnisse: Hand: 70 % der Gelenken Synovitis. 29 % Erosionen, meist MCP 2 Füße: 73 % der Gelenke Synovitis. 52 % Erosionen, meist PIP Schlussfolgerung: Füße zeigen häufiger Erosionen als Hände

16 Neues vom EULAR-Kongress 2006 Diagnostik und Outcome Therapie

17 Therapie der RA rechtzeitig aggressiv und eng kontrolliert Nutzung der Biologika Ziel: Remission It good to feel better, but it s better to feel good. (Dougados)

18 Patienten mit möglicher RA profitieren von einer MTX-Therapie Van Dongen et al., NL: Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 54 Design: PROMPT-Studie 110 Pat. mit undifferenzierter Arthritis, db, rand., placebo-kontrol. prospektiv. MTX vs. Placebo. Ziel: DAS < 2,4. Nach 12 Monaten Therapieende. Bei Erreichen der RA-Kriterien MTX-Gabe. Ergebnisse: MTX-Gruppe weniger (20 vs 29) entwickelten RA 18 vs 11 erreichten Remission geringere radiol. Progression (p=0,035) Schlußfolgerung: Patienten mit undifferenzierter Arthritis profitieren von MTX.

19 Radiologische Progression mehr durch aggressive Therapie als durch genetische Ausgangslage beeinflusst De Vries-Bouwstra et al. NL: Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 88 Subanalyse der BEST-Studie: OR für Gelenkdestruktion Mono Stepup Kombi mit Steroiden Kombi mit IFX HLA DR4 + 1,8 1,3 1,1 0,9 Shared epitope 2,2 2,2 3,4 1,5 RF + 4,3 2,3 1,4 2,1 accp + 6,6 2,5 1,2 2,0 Schlussfolgerung: Bei Pat. mit früher RA geht durch aggressive Therapie der Einfluss von CCP und RF auf die Prognose zurück. Behandlung bestimmt outcome.

20 Frühe RA-Therapie heilt 50 %? Bykerk et al. C :Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 54 Design: 94 Pat. mit Früh-Arthritis (Symptome zwischen 6 Wo. und 12 Mo.) 2 geschwollene Gelenke oder 1 geschwollenes MCP oder PIP + 1 von RF+ oder CCP+ oder Morgensteife >45 min.oder NSAR-Wirkung oder Gaenslen sches Zeichen +. Therapie nach lokalen Regeln. Therapie: 60 % Kombi (<5 % Biologika), 40 % MTX+Steroide Alle 3 Monate Therapie-Veränderung, um Remission zu erreichen. Ergebnis: DAS 28 <2,6: nach 12 Monaten von 50 % erreicht

21 Subanalyse der BEST-Studie Van der Kooij et al. NL : Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 348 Kann im Kombi-Arm Prednisolon beendet werden? Prednisolon konnte bei 74 % abgesetzt werden Nach 2 Jahren hatten 53 % DAS < 2,4 ohne Prednisolon davon 35 % unter DMARD-Mono

22 Braun et al. D Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 84 Methotrexat subcutan versus oral Design: 384 MTX-naive Pat. mit DAS 28 4 db. rand. 15 mg MTX/d oral oder 15 mg MTX s.c./w. mit entsprechenden Placebos. Woche 16 Therapiewechsel bei ACR 20 NR (oral s.c.; 15 mg s.c. 20 mg s.c.). Dauer 24 Wochen Ergebnis: Interims-Analyse von 294 Pat., Alter 59 Jahre, Krankheitsdauer 2,1 Jahre, median DAS > 6,0. 15 % ACR 20 NR. DAS 28 < 2,6: 34 % bei s.c., 24% o.(p>0,05)

23 Braun et al. D Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): p % s.c. oral 31 ACR 20 ACR 50 ACR 70 0,2 0,11 0,03 MTX s.c. effektiver als MTX oral

24 Neues zur Biologika-Therapie Entkopplung zwischen Entzündung und Röntgenprogression

25 TEMPO Trial nach Vollenhoven: Satelliten-Symposium , EULAR 2006 MTX + etanercept uncouples the tight relationship between inflammation and destruction seen with MTX alone Methotrexate Methotrexate + Etanercept Radiographic progression CRP normal CRP 5 bis 15 CRP < 15-4 CRP normal CRP 5 bis 15 CRP < 15 Landewé R, et al. Arthritis Rheum 2006;in press

26 PREMIER Anteil der Patienten in [%] * 56 59** 49 47** ** 9 13 ACR20 ACR50 ACR70 ACR90 Adalimumab+MTX Adalimumab MTX *p<0,001 für Adalimumab + MTX vs Adalimumab-Monotherapie; p= 0,002 für Adalimumab + MTX vs. MTX-Monotherapie **p<0,001 für Adalimumab + MTX vs MTX- und Adalimumab-Monotherapie Berücksichtigung der Non-responder Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54 (1): 26-37

27 PREMIER Hemmung der radiologischen Progression Veränderung des TSS vom Ausgangswert TSS= Total Sharp Score Adalimumab + MTX Adalimumab MTX 3,5 2,1** 0,8 * 3** * p<0,001 für Adalimumab+MTX vs. MTX- und Adalimumab-Monotherapie ** p<0,001 für Adalimumab vs. MTX-Monotherapie # p=0,002 für Adalimumab + MTX vs Adalimumab-Monotherapie; p< 0,001 vs. MTX-Monotherapie 5,7 1,3 # Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54 (1): ,4 5,5** 1,9 * Wo.

28 Mean ΔTSS PREMIER nach Vollenhoven: Satelliten-Symposium , EULAR 2006 MTX + adalimumab decreases radiographics progression at any level of clinical response ,9 * 4,4** 4,4* 3,9*** Adalimumab + MTX 15,5 n= ,4 9,5 MTX alone Non-responder ACR20 ACR50 ACR70 *p<0.001, **p<0.02, ***p<0.01 vs MTX Radiographic progression = ΔTSS>0.5; non-responder=<acr20 Genovese M, et al. ACR 2005, #1178 7,5

29 Entkopplung zwischen Klinik und Röntgenprogression:Emery et al. MN;Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): N MTX + ADA Röntgen- Progression Non-Resp. (TSS) 6M. ACR 70 % (TSS) 6 M. ACR 70 % (TSS) 24 M. 240 Nein 63 (-0,4*) 77(-0,3**) 72 Ja 37 (3,2**) 23** (2,8) 28** (3,9**) MTX-Mono 213 Nein 41 (-0,4) 51 (-0,1) 43 Ja 59 (10,8) 49 (3,4) 57 (7,5) TSS= Totale Sharp-Score-Veränderung; M= Monate; ADA= Adalimumab * p<0,05 vs. MTX; ** p<0,001 vs MTX

30 Entkopplung zwischen Klinik und Röntgenprogression Ergebnis: Bei früher und aggressiver RA hatten alle Patienten bei jedem klinischen Ansprechen (oder Nicht-Ansprechen) eine bessere Röntgen-Progressionshemmung unter Adalimumab + MTA als unter MTX-Monotherapie Emery et al. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): 88

31 Entkopplung zwischen Klinik und Röntgenprogression unter TNF-Blockern Warum?

32 Bone erosion is highly correlated to the numbers of osteoclasts: nach Smolen Satelliten-Symposium , EULAR 2006 TNF-alpha-Inhibitoren hemmen die Osteoklastogenese und die Osteoklastenaktivierung und hemmen so die Knochendestruktion Number of osteoclasts/erosions r= p< Area of erosion (mm 2 ) Redlich K, et al. J Clin Invest 2002;110:

33 Quinn-Studie 3mg/kg Infliximab oder Plazebo 0, 2, 6, q8 Wochen + MTX 7.5 mg q1 Wochen, 15mg bis Woche 14, bis zu 25mg Step-up: Sulfasalazin Hydroxychloroquin Prednisolon Schlechte Prognose (PISA-Score) <12 Monate Krankheitsdauer Infliximab-Stop Open label Quinn et al. Arthritis & Rheum 2005; 52:27-35

34 Quinn-Studie Primärer Endpunkt Signifikante Reduktion der Synovitis in Woche 14 verglichen mit Baseline change in median total synovitis score p < ,2 6,6 5,9 5,5 3,4 3,8 Baseline Week 14 Week 54 MTX Infliximab 3 mg/kg + MTX Quinn et al. Arthritis & Rheum 2005; 52:27-35

35 Quinn-Studie Infliximab: von Patienten mit schlechter Prognose zu Patienten in anhaltender Remission Nach 2 Jahren: DAS28, Infliximab abgesetzt Medianer DAS28 (IQR) Behandlung mit Infliximab Behandlung mit Infliximab Placebo + MTX IFX + MTX Zeit (Wo.) Quinn et al. Arthritis & Rheum 2005; 52:27-35

36 Quinn-Studie Sekundäre Endpunkte: Erosionen Erosionen der MCP-Gelenke, identifiziert durch MRT über 1 Jahr Anzahl erosiver Stellen 20 p= IFX + MTX Plazebo + MTX Zeit (Wochen) Quinn et al. Arthritis & Rheum 2005; 52:27-35

37 Quinn-Studie Sekundäre Endpunkte: HAQ and RAQoL Veränderungen in den HAQ und RAQoL Scores über 2 Jahre Mediane % Veränderung in den HAQ und RAQoL Scores x x x x x x IFX-Behandlung P<0.05 x x x X Placebo + MTX HAQ IFX + MTX HAQ Placebo + MTX RAQoL IFX +MTX RAQoL Zeit (Wochen) Quinn et al. Arthritis & Rheum 2005; 52:27-35

38 Therapie-Trend in den USA Michaud et al, USA: Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): % der RA-Pat. erhalten Biologika Ergebnisse einer US-Datenbank mit RA-Patienten DMARD 80,9 82,7 82,7 82,0 Biologika 9,4 26,6 38,0 41,8 MTX 51,3 52,0 52,7 52,5 NSAR 69,5 71,1 68,6 64,5 Steroide 34,1 29,5 27,3 27,0 Dadurch 6fach höhere direkte Kosten der RA in den USA

39 Die Rolle der B-Zelle im RA-Gelenk Sekretion proinflammatorischer Zytokine Antigen-Präsentation T-Zell-Aktivierung Autoantikörperbildung (z.b. RF) und self-perpetuation TNFα IL- 6 IL-1 IL-6 B cell IL-10 Macrophage TNF-α IL-10 B cell Dendritic cell TNFα Inflammatory damage Cartilage loss T cell B cell Fix complement Plasma cell RF RF RF RF RF Inflamed synovia Dörner & Burmester. Curr Opin Rheumatol 2003;15: ; Edwards et al. Immunology 1999;97: ; Gause & Berek. BioDrugs 2001;15:73 79; Shaw et al. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl. 2):55 59; Takemura et al. J Immunol 2001;167: ; Zhang & Bridges. Rheum Dis Clin North Am 2001;27:

40 CD20-positive B-Zellen Antigen-independent phase Antigen-dependent phase Surrogate light chain IgM IgM IgD IgM, IgD, IgA, or IgE Secreted IgG, IgA, IgE, or IgM Stem cell Pro-B cell Pre-B cell Immature B cell Mature B cell Activated B cell Plasma cell CD19 CD20 Adapted from Sell et al. Immunology, Immunopathology, and Immunity. 6th ed. 2001; Roitt et al. Immunology. 6th ed. 2001; Tedder et al. J Immunol 1985;135:973.

41 Rituximab Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der selektiv gegen CD20+ B-Zellen wirkt Shaw et al. Ann Rheum Dis 2003;62(Suppl. 2):55 59; Silverman & Weisman. Arthritis Rheum 2003;48:

42 Rituximab zerstört CD20-positive B -Zellen Complement-mediated B cell lysis Cell-mediated cytotoxicity Promotion of apoptosis Silverman & Weisman. Arthritis Rheum 2003;48: ; Silverman & Carson. Arthritis Res Ther 2003; Lund et al. Curr Dir Autoimmun 2005; Duddy et al. J Immunol 2004

43 REFLEX study design Methotrexate (MTX) 3 months Screen/TNF and/or DMARD withdrawal period Screen Rituximab: 1000 mg or placebo iv infusion Methylprednisolone: 100 mg iv before rituximab infusion Prednisone: 60 mg po Days 2 7, 30 mg po Days 8 14 Primary efficacy timepoint Randomisation Randomization Rituximab + MTX (Group A) n = 300 Placebo + MTX (Group B) n = 200 Day 1 Wk 2 Treatment period Wks 4, 8, 12, 16, 20 Wk 24 Wk 56 Rescue (Week 16) Long-term follow-up Group A: Standard of care Group B: Rituximab + MTX Potential for subsequent courses of rituximab in patients with 20% reduction in SJC and TJC from Week 24

44 REFLEX Studie: ACR-Respons Woche 24 RA-Pat.: Therapie- Versagen auf TNF-Blocker durch Ineffektivität/ Toxizität Dosis: 1g RTX Tag 0/ Prednisolon vor der Infusion Patients (%) ACR20 ACR50 ACR70 Placebo (n=201) Rituximab (n=298) p< Cohen et al. Arthritis Rheum 2006 (in press)

45 Rexlex-Studie Röntgenprogression Woche 56 2,5 p= ,31 Mean change 2,0 1,5 1,0 0,5 1 p= ,99 0,41 p= ,32 0,59 0,0 Total Genant-modified Sharp score Joint space narrowing Erosion score Placebo + MTX Rituximab + MTX Keystone et al., Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl II): 58

46 Mean change in total Sharp-Genant score (TSS) over time 2,5 Placebo (n=118) Rituximab (n=188) Mean change in TSS 2 1,5 1 0, Weeks Observed analysis including patients with radiographs at baseline, Week 24 and Week 56 Keystone et al. EULAR 2006 (Abstract No. OPO016)

47 DANCER objectives Phase IIb study to: Determine the appropriate treatment regimen of rituximab with MTX in RA patients Dose of rituximab Concomitant use of glucocorticoids

48 Study design Phase II Open-label extension study of rituximab treatment Course 1 of rituximab Course 2 of rituximab Phase IIa Placebo Rituximab 1000 mg x 2 Rituximab 1000 mg x 2 + cyclophosphamide Rituximab 1000 mg x 2 + MTX The timing of the second treatment course was variable, depending on clinical need Rituximab 1000 mg x 2 + MTX Placebo Rituximab 1000 mg x 2 + MTX Long-term follow-up Phase IIb DANCER Rituximab 500 mg x 2 + MTX Rituximab 1000 mg x 2 + MTX All patients in the open-label extension study received weekly methotrexate (10 25 mg) and methylprednisolone 100 mg IV on Days 1 and 15 plus oral prednisone 60 mg/day on Days 2 7 and 30 mg/day on Days 8 14 Emery et al. EULAR 2006 (Abstract No. OP0017)

49 ACR scores at Week 24 in patients with an inadequate response to DMARD therapy Course 1 (n=99) Course 2 (n=99) Patients (%) ACR20 ACR50 ACR70 ACR20 ACR50 ACR70 Versus original pre-treatment baseline Versus original course-specific baseline Emery et al. EULAR 2006 (Abstract No. OP0017)

50 Proportion of patients with acute infusion reaction by treatment course First infusion Second infusion Patients (%) First course Second course Third course Fourth course van Vollenhoven et al. EULAR 2006 (Abstract No. FRI0151)

51 DANCER study: iv corticosteroid premedication reduces the incidence of acute infusion reaction DANCER study Patients (%) st infusion Placebo Rituximab 2 x 500 mg Rituximab 2 x 1000 mg Placebo 2nd infusion Rituximab 2 x 500 mg GC: placebo GC: iv GC: iv + po 8 9 Rituximab 2 x 1000 mg Emery et al. Arthritis Rheum 2006;54:

52 DAS28 following repeated treatment courses 8 Mean DAS Course 1 Course 2 Course (n=81) (n=74) (n=61) (n=53) (n=49) (n=25) (n=12) Weeks Keystone et al. EULAR 2006 (Abstract No. FRI0125)

53 Rate of serious infections before and after low IgM detection: all exposure population Total patient-years Number of serious infections* Serious infections per 100 patient-years (95% CI) Prior to total IgM <LLN (n=207) (2.6,10.2) After total IgM <LLN (n=207) (3.4, 10.2) *Serious and/or those requiring IV antibiotics Emery et al. EULAR 2006 (Abstract No. OPO017)

54 Mean change in mental and physical components of the SF-36 at Week 24* 10 8,7 Course 1 (n=119) Course 2 (n=119) 7,8 Mean change 5 4,8 6,4 0 Mental component Physical component *Data shown are comparisons by original study baseline Tak et al. EULAR 2006 (Abstract No. SAT0175)

55 EULAR 2006 Rheumatoide Arthritis Behandlungsbeginn der RA bereits bei Verdacht Beachtung der Outcome-Parameter Engmaschige Kontrollen Rasch aggressive Therapieformen wählen Remission anstreben