Staphylococcal-Scaled-Skin-Syndrom (SSSS)

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1 T OXI SCH E E PI DERMAL E N E KR OL YSE ( T E N ) Syn: Engl: Histr: KL: Ät: Syndrom der verbrühten Haut, Lyell-Syndrom toxic epidermal necrolysis Erstbeschreibung durch den schottischen Dermatologen Alan Lyell im Jahre 1956 Maximalform einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp (fast immer auf Medikamente) mit großflächiger epidermaler Exfoliation von mind. 30% der Körperoberfläche schweres, vital gefährdendes, akut auftretendes Krankheitsbild mit - generalisierter Ablösung der Haut (wie bei schweren Verbrennungen) und Schleimhäute (Mundschleimhaut, Konjunktiven, Genitoanalschleimhaut) mit einer prozentual befallenen Körperoberfläche von mind. 30% (per definitionem) - Nagel- und Haarverlust möglich - hohem Fieber, Leukozytose, Transaminasenerhöhung, Störungen im Elektrolyt- und Wasserhaushalt zytotoxische Immunreaktion gegenüber Medikamenten Allg: Über 100 verschiedene Einzelsubstanzen wurden als verantwortliche Medikamente beschrieben. Allopurinol, Antibiotika, Antikonvulsiva, Barbiturate, Butazone, Chinin, Chloramphenicol, Hydantoin, Nitrofurantoin, NSAR, Sulfonamide, Tetrazyklin CV: - Das EEM und das Stevens-Johnson-Syndrom können sowohl durch Arzneimittel als auch durch Viren oder Bakterien ausgelöst werden; das TEN wird pathogenetisch jedoch bislang nicht mit Mikroben korreliert, obwohl eine pathogenetisch Mitbeteiligung möglich erscheint - Möglicherweise können in seltenen Fällen auch andere auslösende Faktoren bestehen: Malignome (v. a. Lymphome), Radiotherapie, Kollagenosen, GvHD Pg: - Keratinozytenapoptose in der Initialphase Przp: PPh: nichtentzündlicher, energieabhängiger, aktiver Zelltod verstreuter Einzelzellen reaktive Arzneimittelmetaboliten stimulieren direkte zytotoxische Effekte auf die Keratinozyten via Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentration, Bildung reaktiver Sauerstoffspezies wie NO durch Induktion der kutanen Stickoxidsynthetase und Aktivierung des CD95-TNF-alpha-Systems - Keratinozytennekrose in der Amplifikationsphase Przp: großflächiger passiver Zelltod von Keratinozyten PPh: - TNF-alpha-vermittelte indirekte Effekte auf die Keratinozyten via Induktion der Expression von ICAM-1, MHC-II und chemotaktischen Faktoren mit Infiltration von CD8-Lymphozyten und Makrophagen in die Epidermis. Dies führt zum Keratinozytentod v. a. durch TNF-alpha (aus Makrophagen) oder zytotoxische Proteine (z. B. Perforine aus T-Lymphozyten, v. a. auch Granulysin) - Einfluss von IL-15 auf Schweregrad und Mortalität bei Stevens-Johnson-Syndrom und TEN J Invest Dermatol Dec 20. pii: S X(16)32797-X. (Taiwan) Risk: - gestörter Metabolismus des auslösenden Pharmakons Bsp: - HIV-Infektion Urs: langsame Acetylierer assoziierter Glutathionmangel führt zu eingeschränkter Konjugation reaktiver Arzneimittelmetaboliten Hi: - subepidermale Spaltbildung - epidermale Nekrose, So: ggf. sog. Satellitennekrosen von Keratinozyten, an die mehrere Lymphozyten angrenzen DD: - Staphylococcal-Scaled-Skin-Syndrom (SSSS) Kopl: Lab: Prog: Hi: Schnellschnittdiagnostik (s. beim SSSS) - generalisiertes fixes Arzneimittelexanthem - großflächige Verbrühungen, Verbrennungen oder Verätzungen - Pemphigus foliaceus - bullöse ichthyosiforme Erythrodermie - bullöse Mastozytose - akute GVHD - Kawasaki-Syndrom Gefahr von Sekundärinfektionen Serum-MikroRNA (mir-124) als Biomarker für die Krankheitsaktivität und den Apoptosegrad der Keratinozyten experimentell Eur J Dermatol Sep 22. [Epub ahead of print] (Japan) Mortalitätsrate von 25-30% 1

2 Note: EbM: Th: in schweren Fällen Behandlung in einer spezialisierten Abteilung bzw. Verbrennungsstation Mangel an CT Int J Mol Sci Dec 18;17(12). Allgemein gilt: Absetzen aller potentiell auslösenden Medikamente, warme Umgebungstemperatur, ausreichender Feuchtigkeitsgehalt der Zimmerluft, Korrektur des Elektrolythaushalts, Flüssigkeitsbilanzierung, hochkalorische proteinreiche Ernährung, Spezialbett zur Dekubitusprophylaxe und Lagerung auf Metalline-Folie, Sepsisprävention (Schutzkleidung, Mundschutz, Handschuhe, topische Antiseptika), tgl. Wundabstriche - Glukokortikoide Wirk: mg Prednisolonäquivalent/Tag mit rascher Dosisreduktion als Stoßtherapie in Frühstadien der TEN (nicht bei bereits großflächiger Nekrose) umstritten wegen erhöhter Sepsisgefahr CV: in fortgeschrittenen Stadien der TEN können systemische Glukokortikoide schädlich wirken Hemmung der Apoptose und T-Zell-Aktivierung Co: - Ranitidin - Antibiotika mg/tag systemisch z. B. Cefotaxim prophylaktisch oder nach Antibiogramm - suffiziente Analgesie z. B. Morphin 3x20 mg/tag - rekombinanter G-CSF - low-dose IVIG TEN-assoziierte Neutropenie Br J Dermatol 1996; 135: 305-6; Skinmed Sep-Oct;11(5): Indian J Dermatol Venereol Leprol Jul-Aug;79(4): Co: Erg: 0,2-0,5 g/kg IVIG - intravenöse Immunglobuline (IVIG) Dexamethason i. v. ausschleichend über 1-2 Wochen (0,1-0,3 mg/kg/tag) Vorteile (Mortalitäts- und Abheilungsrate) der kombinierten Medikation gegenüber steroidaler Monotherapie IVIG avancierten bis 2012 zum GS insbes. im Frühstadium, klinischer Nutzen wird aber in einer Metaanalyse von 2012 bezweifelt, da die postulierte Hemmung von Fas-Fas-Liganden vermittelter Apoptose für die Apoptose epidermaler Zellen bei TEN nur eine Nebenrolle spielen soll. In einer Metaanalyse von 2014 wird dann allerdings wieder eine reduzierte Mortalität für höhere Dosen berechnet. 0,4 g/kg/tag für 5 Tage bis 1 g/kg/tag für 2 Tage Note: Altn: Höhere Dosierungen sollten wegen der Gefahr einer Einschränkung der Nierenfunktion nicht appliziert werden. mind. 2 g/kg/tag Int J Dermatol Apr 2. (USA) MA insbes. auch bei TEN im Kindesalter - nichtsteroidale Immunsuppressiva Wirk: Hemmung der T-Zell-Aktivierung Etlg: - Cyclophosphamid i.v. 300 mg/tag - Cyclosporin A i.v. 3-5 mg/kg/tag p.o. - Br J Dermatol Oct;163(4):847-53; Indian J Dermatol Venereol Leprol Sep-Oct;79(5): CS - J Am Acad Dermatol Jul 30. pii: S (14)01679-X (Kanada) Erg: - Hemmung von TNF-alpha Etlg: - Pentoxifyllin 1-2 g/tag i.v. - N-Acetylcystein Neg: - Ulinastatin retrospektive Studie Vorteile von CyA gegenüber IVIG bezüglich der Mortalität Cystein-Derivat und Vorstufe von Glutathion hochdosiert i.v. Möglichkeit der Inaktivierung auch therapeutisch verabreichter Substanzen Trypsininhibitor des Urins Int Arch Allergy Immunol 2002; 127: Infliximab CS (3 Pat. im Kindesalter) - Br J Dermatol 2002; 146: CR 2

3 5 mg/kg einmalig i.v. - Case Rep Dermatol Med. 2012;2012: Co: IVIG - Dermatology. 2012;224(2):134-9 Co: IVIG - J Investig Allergol Clin Immunol. 2013;23(1): Etanercept - J Am Acad Dermatol Jun 10. pii: S (14) (Italien) CS (10 Pat.) einmalig 50 mg s.c. Erg: komplette Reepithelialisierung bei allen Patienten, durchschnittlich nach 8,5 Tagen - J Eur Acad Dermatol Venereol Oct;30(10):e83-e84 CR (Induktion der TEN durch Rituximab) - Plasmapherese umstritten 3

4 Oberflächenbefall bei SJS und TEN TEN, Harris V, Jackson C, Cooper A. Review of Toxic Epidermal Necrolysis. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, CC BY 4.0 license 4

5 Vorangestellte Abkürzungen AG: Antigen Allg: Allgemeines ALM: Auflichtmikroskopie Altn: Alternative Amn: Anamnese Anat: Anatomie Applikation Aus: Ausnahme Ass: Assoziationen Ät: Ätiologie Bedeutung Bef: Befund Bsp: Beispiel Co: Kombination CV: Cave DD: Differentialdiagnose Definition Di: Diagnostik DIF: Direkte Immunfluoreszenz Dosis EbM: Evidenz-basierte Medizin Eig: Eigenschaften EM: Elektronenmikroskopie Engl: Englisch Epi: Epikutantestung Erg: Ergebnis Erkl: Erklärung Err: Erreger Etlg: Einteilung Exp: Experimentell Filia: Filiarisierung/ Metastasierung Fkt: Funktion Folg: Folge/Konsequenz Frag: Fragestellung Gen: Genetik GS: Goldstandard Hi: Histologie Histr: Historisch HV: Hautveränderungen Hyp: Hypothese IHC: Immunhistochemie IIF: Indirekte Immunfluoreszenz Indikation Inf: Infektionsweg Inh: Inhaltsstoffe Ink: Inkubationszeit Int: Interpretation KI: Kontraindikation KL: Klinik Kopl: Komplikationen Lab: Labor Literatur LL: Leitlinie Lok: Lokalisation Makro: Makroskopie (Mykologie) Man: Manifestationszeitpunkt Mat: Material/Arbeitsmitel Merk: Merkhilfe Meth: Methodik Mikro: Mikroskopie (Mykologie) Mon: Monitoring Neg: Negativ/Nachteil Note: Notiz/Anmerkung NW: Nebenwirkung OCT: optische Kohärenztomografie Pa: Pathologie PCR: polymerase chain reaction Pg: Pathogenese Phar: Pharmakon/Handelsname Pos: Positiv/Vorteil PPh: Pathophysiologie Proc: Procedere Prog: Prognose Prop: Prophylaxe Przp: Prinzip Publikationstyp RCM: reflectance confocal microscopy = konfokale Laserscanmikroskopie Risk: Risikofaktoren Rö: Röntgen Rp: Rezeptur S: Signa/Beschrifte So: Sonderformen SS: Schwangerschaft Wirkstoff Syn: Synonyme TF: Triggerfaktoren Th: Therapie TNM: Tumor- Lymphknoten-Metastasen-Malignomklassifikation Urs: Ursache Verl: Verlauf Vor: Voraussetzung Vork: Vorkommen/Epidemiologie Web: world wide web Wirk: Wirkung WW: Wechselwirkung Zus: Zusammenfassung Abkürzungen im Fließtext AA: Alopecia areata AD: Atopische Dermatitis AEP: Atopische Eruption in der Schwangerschaft AGEP: Akute generalisierte exanthematische Pustulose AGS: Adrenogenitales Syndrom AHEI: Akutes hämorrhagisches Ödem des Kindesalters AJCC: American Joint Committee on Cancer AKN: Acne keloidalis nuchae ALM: Auflichtmikroskopie AN: Acanthosis nigricans APC: antigen presenting cell APD: Autoimmun-Progesteron-Dermatitis ATLL: Adultes T-Zell-Lymphom/Adulte T-Zell-Leukämie AZ: Allgemeinzustand BB: Blutbild BD: Bowen, Morbus BMZ: Basalmembranzone BP: Bullöses Pemphigoid BTX: Botulinumtoxin CA: Karzinom CBCL: B-Zell-Lymphome, primär kutane CD1a: Langerhanszell-Marker CD20: B-Zell-Marker CD23: FceRII CD26: Dipeptidyl-Peptidase IV CD28: Rezeptor der T-Zelle für B7.1 und B7.2 der APC CD3: Pan-T-Zell-Marker CD30: Marker für B- oder T-Zell- Aktivierung = Ki-1-Antigen CD56: NK-Zell-Marker CD68: Zytotoxizitätsmarker von Monozyten/Makrophagen CD80: B7.1 der APC CD86: B7.2 der APC CD95: Fas-Antigen CK: Zytokeratin CLA: Cutaneous Lymphocyte Associated Antigen CNHC: Chondrodermatitis nodularis chronica helicis CR: Fallbericht (case report) CS: Fallserie (case series mit mindestens 3 Patienten) CSS: Churg-Strauss-Syndrom CT: Kontrollierte Studie (controlled trial) CTCL: T-Zell-Lymphome, primär kutane CVI: Chronisch venöse Insuffizienz CyA: Cyclosporin A DAB: Deutsches Arzneibuch DAC: Deutscher Arznei-Codex DDG: Deutsche Dermatologische Gesellschaft DFP: Dermatofibrosarcoma protuberans DH: Dermatitis herpetiformis Duhring-Brocq DIC: Disseminated Intravascular Coagulation DM: Dermatomyositis DNCB: Dinitrochlorbenzol DTIC: Dacarbazin EB: Epidermolysis bullosa congenita Gruppe EBA: Epidermolysis bullosa acquisita EBD: Epidermolysis bullosa dystrophica EBS: Epidermolysis bullosa simplex ECM: Extrazelluläre Matrix ECP: Eosinophiles kationisches Protein ED: Einzeldosis /-dosen EDS: Ehlers-Danlos- Syndrom EEM: Erythema exsudativum multiforme EGF: Epidermaler Wachstumsfaktor EGR: Erythema gyratum repens Gammel ELAM: Endothelial Leukocyte Adhesion Molecule ELND: Elective Lymph Node Dissection EMA: Europäische Arzneimittel-Agentur EMS: Eosinophilie-Myalgie-Syndrom EN: Erythema nodosum EPDS: Erosive pustulöse Dermatose des Kapillitiums EPF: Eosinophile pustulöse Follikulitis Ofuji EQ: Erythroplasie Queyrat FFD: Fox-Fordyce-Erkrankung FTA-Abs: Fluoreszenz-Treponemen-Antikörper-Absorptionstest GA: Granuloma anulare GI: Gastrointestinal GM: Granuloma multiforme GM-CSF: Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor GS: Goldstandard GSS: Gloves-and-socks-Syndrom GvHD: Graft-versus-host-Krankheit HES: Hypereosinophilie-Syndrom HHD: Hailey-Hailey, Morbus HIS: Hyper-IgE-Syndrom HLP: Hyperkeratosis lenticularis perstans HWZ: Halbwertszeit IBD: Inflammatory Bowel Disease (chronisch entzündliche Darmerkrankung) ICAM: Intercellular Adhesion Molecule ICAM-1: CD54 = Intercellular Adhesion Molecule-1 IHC: Immunhistochemie IPL: Intense Pulsed Light IVIG: Intravenöse Immunglobuline JÜR: Jahres-Überlebensrate JEB: Junktionale Epidermolysis bullosa congenita KD: Kontaktdermatitis KOF: Körperoberfläche KS: Kaposi-Sarkom LCH: Langerhans-Zell- Histiozytose LFA: Lymphocyte Function-associated Antigen LFA-1: CD11a/CD18 = Lymphocyte Function-associated Antigen-1 (Beta2-Integrin) LK: Lymphknoten LL: Leitlinie LT: Leukotrien M-CSF: Macrophage Colony- Stimulating Factor MA: Metaanalyse MA/SR: Meta-Analysis / Systematic Review Mac-1: CD11b/CD18 (Beta2-Integrin) MCP: Monozyten-chemotaktisches Protein MCP-1: Monocyte Chemoattractant Protein-1 MED: Minimale Erythemdosis MI: Mitoseindex/Mitoserate pro qmm MIA: melanoma inhibitory activity MM: Malignes Melanom MMP: Matrix-Metalloproteinasen NMH: niedermolekulare Heparine NMU: Nahrungsmittelunverträglichkeiten NNH: Nasennebenhöhlen NRF: Neues Rezeptur Formularium OCA: Albinismus, okulokutaner p.i.: post infectionem pavk: periphere arterielle Verschlußkrankheit PDE: Phosphodiesterase PDGF: Platelet Derived Growth Factor PDT: Photodynamische Therapie PECAM: Platelet-Endothelial Cell Activation Molecule qmm: Quadratmillimeter RCT: Randomisierte kontrollierte Studie (randomized controlled trial) RES: Retikuloendotheliales System RF: Rheumafaktoren SA: Sicherheitsabstand sla: sialyl Lewis a-antigen SLN: Sentinel Lymph Node SLND: Sentinel Lymph Node Dissection slx: sialyl Lewis x-antigen SR: Systematische Übersichtsarbeit SS: Schwangerschaft SSc: systemische Sklerodermie SSW: Schwangerschaftswoche TCR: T-Zell-Rezeptor TD: Tumordicke TEN: Toxische Epidermale Nekrolyse TNM: Tumor- Lymphknoten-Metastasen-Malignomklassifikation TP: Treponema pallidum TPHA: Treponema pallidum-hämagglutinationstest VCAM: Vascular Cell Adhesion Molecule VDRL: Veneral-Disesase-Research-Laboratory- Flockungstest VCAM-1: CD106 = Vascular Cell Adhesion Molecule-1 VEGF: Vascular Endothelial Growth Factor VLA-4: CD49d/CD29 = Very Late Antigen 4 (Beta1-Integrin) Z.n.: Zustand nach 5