Off-label Anwendungen von Biologicals

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1 Off-label Anwendungen von Biologicals Nikhil Yawalkar Universitätsklinik für Dermatologie Inselspital, Bern

2 Off-label Anwendungen von Biologicals Begrenzte Information über Wirkung - meist Fallberichte oder kleine Fallserien (positiver case report bias!) Off-label Anwendungen bei Psoriasis - z.b. pustulöse Psoriasis Off-label Anwendungen bei anderen entzündlichen Dermatosen Graves JE et al. J Am Acad Dermatol 2007;56:55 Díaz-Ley et al. Actas Dermosifiliogr. 2007;98:657 Díaz-Ley et al. Actas Dermosifiliogr. 2008;99:5

3 Generalisierte pustulöse Psoriasis Positive Fallbeschreibungen mit allen TNF-Antagonisten - Sehr schneller Wirkungseintritt z.b. mit Infliximab (Remicade ) - Kombination mit Acitretin 1 Vor Infliximab 5 Tage nach 1. Infusion 5mg/kg KG 1. Chandran et al. Australas J Dermatol. 2010;51:29 2. Weishaupt et al.. JDDG 2007;5: Esposito et al. Dermatology. 2008;216: Alvarez et al. Pediatr Dermatol. 2011;28:195

4 Acrodermatitis continua Positive Fallbeschreibungen mit allen TNF-Antagonisten - Kombination mit Acitretin, MTX oder Cyclosporin Vor Infliximab manchmal nötig Woche 24: Infliximab 5mg/kg KG + Neotigason 25 mg/d Puig L et al Dermatology. 2010;220:154

5 Palmoplantare pustulöse Psoriasis Einsatz von TNF-Antagonisten ist kontrovers - Bekannte NW von allen TNF-Antagonisten 1 - Kleine Placebo-kontrollierte Studie mit Etanercept 2x 50mg/Woche ohne signifikante Wirkung 2 - Fallbeschreibungen mit positiver Wirkung 3,4 Woche 6 Infliximab 1. Collamer et al Semin Arthritis Rheum. 2010;40: Bissonnette et al. J Drugs Dermatol. 2008;7: Yawalkar et al. Dermatology. 2009;218: Kasche et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21:255-7 Woche 12 Adalimumab

6 Nicht-psoriatische off-label Anwendungen mit TNF-Antagonisten Neutrophile Dermatosen - Pyoderma gangraenosum - Sweet-Syndrom - Sneddon-Wilkinson Hidradenitis suppurativa Acne conglobata SAPHO-Syndrom Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens Granulomatöse Erkrankungen - Sarkoidose - Necrobiosis lipoidica - Disseminiertes Granuloma anulare Vaskulitiden - M. Behçet - M. Wegener Autoimmunbullöse Erkrankungen - vernarbendes Schleimhautpemphigoid Aphthöse Stomatitis M. Hailey-Hailey M. Grover Erythema nodosum Erythema anulare centrifugum Pityriasis rubra pilaris Akute Graft versus Host Krankheit Toxische epidermale Nekrolyse

7 Pyoderma gangraenosum Erste randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie (n= 30) Infliximab (5mg/kg KG, Woche 0 und 2) - Woche 2: 46% mit Verbesserung - Woche 4/6: 69 % mit Verbesserung 31% kein Ansprechen Woche 2 Verbesserung nach Infliximab 5mg/kg KG Woche 2 Kein Ansprechen nach Infliximab 5mg/kg KG 1. Brooklyn TN Gut ;55:505

8 Pyoderma gangraenosum Vor Adalimumab Vor Etanercept Nach 5 Monaten Nach 2 Monaten Reddick et al. Dermatol Online J. 2010;16:15 Pomerantz RG et al. Br J Dermatol 2007;157: Roy DB et al. JAAD 2006;54:S Charles et al. Int J Dermatol ;46:1095

9 Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) Erste randomisierte, doppelblinde, Placebokontrollierte Studie (n= 38) 1 Vor Infliximab Nach 8 Wochen Infliximab (5mg/kg KG, Woche 0, 2, 6) - Woche 8: Verbesserung (25-50%) bei 60% der Patienten Mehrere Fallbeispiele mit eher positivem Ansprechen (90/105) 2,3 1. Grant et al. J Am Acad Dermatol ;62: Haslund et al. Acta Derm Venereol ;89: Delage et al. Acta Derm Venereol. 2011;91: Usmani et al. Clin Exp Dermatol 2007;32:204-5

10 Hidradenitis suppurativa (Acne inversa) Nach 16 Wochen Adalimumab Nach 48 Wochen Etanercept Miller et al. Br J Dermatol [Epub ahead of print] Moul et al. Arch Dermatol 2006;142:1110 Harde et al.j Dtsch Dermatol Ges 2009;7:139 Blanco et al.arch Dermatol 2009;145:580 Arenbergerova et al. Int J Dermatol. 2010;49:1445 Zangrilli et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2008;22:1260 Lee et al. J Am Acad Dermatol. 2009;60:565 Adams et al. Arch Dermatol. 2010;146:501

11 Perifolliculitis capitis abscedens et suffodiens Nach 12 Monaten (6 x Infliximab 5mg/kg KG) Positive Fallbeschreibungen mit anti-tnf-antikörpern - Infliximab - Adalimumab Brandt et al. Br J Dermatol 2008;159:506-7 Navarni A, Trueb R. Arch Dermatol. 2010;146:517 Nach 3 Monaten Therapie mit Adalimumab 40 mg

12 Sarkoidose Positive Fallbeschreibungen von allen anti-tnf-antikörpern - Adalimumab - Infliximab vor Therapie nach 16 Wochen Infliximab (5mg/kg KG, Woche 0,2,6,14) Toussirot et al Rev Med Interne. 2010;31:828 Field et al. Clin Exp Dermatol. 2010;35:795 Aguiar et al. Rev Port Pneumol. 2011;17:85 Callejas-Rubio JL et al. Ther Clin Risk Manag. 2008;4:1305

13 Sarkoidose a vor Therapie nach 10 Wochen Infliximab (5mg/kg KG, Woche 0,2,6)

14 Necrobiosis lipoidica Vor Infliximab Nach 2 Wochen Infliximab Suárez-Amor et al. Dermatology. 2010;221:117 Hu et al. Arch Dermatol. 2009;145:437-9

15 M. Behçet Zahlreiche positive Berichte mit allen TNF-Antagonisten - randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Studie (n= 40) mit Etanercept 1 - Orale Ulzerationen bei 45% komplett abgeheilt 1. Melikoglu et al J Rheumatol 2005; 32: Kasugai et al. J Am Acad Dermatol ;62: Arida et al. Semin Arthritis Rheum Dec 16. [Epub ahead of print] 2 Wochen nach 7.Infusion mit Infliximab + Azathioprin 100mg/Tag 2

16 Pityriasis rubra pilaris Positive Fallbeschreibungen mit allen TNF- Antagonisten - z.t. in Kombination mit Acitretin oder MTX Unter MTX Eine Woche nach 2. Infusion mit Infliximab 5 mg/kg KG + MTX Garcovich et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24:881 Barth et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2009;7: Walling HW, Swick BL. Arch Dermatol ;145:

17 Pityriasis rubra pilaris Vor Infliximab Woche 12 (Infliximab 5mg/kg KG 0, 2 und 6) Müller et al. J Am Acad Dermatol. 2008;59(5 Suppl):S65-70

18 Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Positive Fallbeschreibungen mit - Infliximab Etanercept 4,5 1. Fischer M Br J Dermatol. 2002; Hunger et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116: Kreft et al J Dermatol. 2010;37: Gubinelli et al. J Dermatol. 2009;36: Didona et al. J Invest. Dermatol. 2010; 130:S56 6 Tage nach Infliximab

19 Toxische epidermale Nekrolyse (TEN) Vor Infliximab 4 Tage nach Infliximab 9 Tage nach Infliximab Wojtkiewicz A et al. Acta Derm Venereol. 2008;88:420

20 Gesetzlicher Hintergrund für off-label Anwendungen Bei den Off-label Anwendungen bestehen höhere Anforderungen bezüglich Aufklärungs- und Sorgfaltspflicht Übernahmepflicht durch die OKP z.b. bei fehlenden therapeutischen Alternativen (bei drohendem Tod oder schweren und chronischen gesundheitlichen Problemen)

21 IL-12/IL-23- Antagonisten Ustekinumab (Stelara ) DZ - Anti- IL-12/IL-23 p40 Antikörper IL-23 X T-Zelle X IL-12 - Indikation: schwere, therapieresistente Plaque-Psoriasis Th17 IL-17 IL-22 TNF- TNF- IFN-

22 Generalisierte/lokalisierte pustulöse Psoriasis Fallbeschreibungen von Ustekinumab (Stelara ) mit unterschiedlichen Resultaten Woche 20: Ustekinumab 3x 45mg - Positiver Bericht bei generalisierter Psoriasis 1-4 Fallbeschreibung mit palmoplataren Befall mit Veschlechterung in 2 Fällen 2 1. Daudén et al. Br J Dermatol.2010; 163: Gerdes et al. Br J Dermatol. 2010;163: Wenk et al. J Dermatolog Treat Jan 22. [Epub ahead of print] Woche 16: Ustekinumab 2x 90mg

23 Pityriasis rubra pilaris Zwei positive Fallbeschreibungen mit Ustekinumab (Stelara ) - Ansprechen bereits nach 1 resp. 2 Injektionen mit 45 mg s.c. Nach 12 Wochen Bade-PUVA 40g Neotigason 4 Wochen nach 1 x 45 g Ustekinuab 1. Wohlrab et al. Br J Dermatol. 2010;163: Ruiz et al. Eur J Dermatol. 2010;20:630

24 IL-1- Antagonisten Anakinra (Kineret ) - rhuil-1ra - Indikation: Rheumatoiden Arthritis Canakinumab (Ilaris ) - anti-il-1β - Indikation: Cryopyrin-assoziirtes Periodisches Syndrome (CAPS)

25 Schnitzler-Syndrom (Urtikaria, IgM-Gammopathie,...) Anakinra (Kineret ) - Mehrere Fallbeispiele mit kompletter Remission Tinazzi et al. Autoimmun Rev. 2011;10:404 Gran JT: Tidsskr Nor Laegeforen. 2011;131:135 Schuster et al. Int J Dermatol. 2009;48:1190 Eiling et al. J Dtsch Dermatol Ges. 2008;6:626 Komplette Remission unter Anakinra 100mg/d

26 Pyoderma gangraenosum Anakinra (Kineret ) PG bei PAPA-Syndrom - Fallbeschreibung bei PAPA-Syndrom 1 (Pyogene Arthritis, PG, Akne) - z.t. Fallbeschreibungen ohne Erfolg 2,3 Canakinumab (Ilaris ) -Studie bei PG in CH geplant 1. Brenner et al Br J Dermatol. 2009;161: Hsiao et al Arch Dermatol. 2010;146: Lin et al. Inflamm Bowel Dis Mar [Epub ahead of print] Nach 1 Monat Anakinra

27 Modulation von IgE Omalizumab (Xolair ) - Humanisierte anti-ige-antikörper - Inhibierte Bindung von IgE an die Mastzellen mg, s.c., 2-4wöchige Intervalle - Indikation: Asthma Kaplan et al J Allergy Clin Immunol ;122:569

28 Atopische Dermatitis Nach 16 Wochen Omalizumab Omalizumab (Xolair ) - mehrere positive Fallbeschreibungen, v.a. bei Kindern ungenügender Effekt bei einer Doppelblind- Studie 4 1. Lane et al. J Am Acad Dermatol 2006; 54:68 2. Sheinkopf et al. Allergy Asthma Proc 2008;29: Amrol D. South Med J. 2010;103: Heil et al. J Dtsch Dermatol Ges ;8:990

29 Chronische Urtikaria Omalizumab (Xolair ) n=8 - zunehmende Fallserien mit z.t. kompletter Remission - bei Autoimmunurtikaria - bei idopathischer Urtikaria 1.Kaplan et al J Allergy Clin Immunol ;122: Groffik et al. Allergy ;66: Ferrer et al. J Allergy Clin Immunol ;127: Maegerl et al. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:665

30 Chronische Urtikaria Omalizumab (Xolair ) - Wirkungsmechanismen? - Reduktion von Fc RI an der Oberfläche - Modulation von B Zellen - Modulation von Zytokinen ( IL-2, IL-4, IL-13) 1. Kaplan et al J Allergy Clin Immunol ;122: Saavedra et al. Clin Mol Allergy ;9:2 3. Iemoli et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2010;20:252

31 Chronische Urtikaria Omalizumab (Xolair ) - mehrere positive Fallbeschreibungen bei therapieresistenter physikalischer Urtikaria (Urtcaria factitia, Wärme, Kälte, solar, verzögerte Druckurtikaria) Solare Urtikaria Komplete Remission nach Omalizumab Kälte-Urtikaria Remission nach Omalizumab Metz et al Int Arch Allergy Immunol. 2011;154:177

32 Zusammenfassung Biologicals können bei einer Vielzahl von schweren therapieressistenten Dermatosen als off-label Anwendungen hilfreich sein Vorsicht bei Schlussfolgerungen von Kasuistiken Es können neue Hinweise bezüglich den zugrundeliegenden Pathomechanismen entstehen Bei off-label Anwendungen bestehen höhere Anforderungen bezüglich Aufklärungs- und Sorgfaltspflicht