CF und PCD: clinical year in review
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- Reinhardt Arthur Beckenbauer
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1 CF und PCD: clinical year in review Andreas Jung Kinderspital Zürich
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3 Situs inversus Situs solitus Kuehni et al., Eur Respir J 2010
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6 Nasale NO-Messung: Screening NIOX FLEX (Aerocrine) CLD 88 sp analyzer (EcoMedics) NIOX MINO (Aerocrine)
7 Gold Standard vs. NIOX MINO NIOX FLEX / ECOMEDICS NIOX MINO Messmethode: Messmethode: Chemolumineszenz Elektrochemischer Sensor Technik: Technik: Luft anhalten max sec / Luft anhalten 45 sec kont. Ausatmen über einen Widerstand min sec ab ca. 2 Jahren: Tidal Breathing über Widerstand ab ca. 2 Jahren: Tidal Breathing über Widerstand Optische Qualitätskontrolle: Optische Qualitätskontrolle: NO-Kurve, Messung im Plateau Keine
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9 Marthin et al., PLOS one 2013
10 Marthin et al., PLOS one 2013
11 Marthin et al., PLOS one 2013
12 Marthin et al., PLOS one 2013
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14 AJRCCM 2005 Nasaler Fluss = zwischen 0.25 und 3 l/min (geräteabhängig) Nasale NO-Produktionsrate (nl/min) = nasaler Fluss x NOKonzentration (ppb)
15 Hochfrequenz-Videomikroskopie (HVMA) Nasales Brushing Mikroskopische Analyse des NativPräparates Schlagfrequenz Norm 4-8-(-12) Hz Schlagmuster und -Koordination
16 Zilienschlagmuster Immotile Zilien Normal äusserer / kombinierter Dyneinarmdefekt Dyskinetische Zilien innerer Dyneinarmdefekt /Radspeichendefekt Zirkuläre Dyskinesie Transpositionsdefekt
17 ImmunfloureszenzMikroskopie (IF) rot: äusseres DyneinarmProtein DNAI1 grün: äusseres DyneinarmProtein DNAI2 Omran, Am J Hum Genet 2008
18 Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) A normal B fehlende innere Dyneiarme C komplett fehlende Dyneinarme D fehlende äussere Dyneinarme (keine Abb.) E Radspeichendefekt (keine Abb.) F Mikrotubuläre Transposition G 3-20% keine Strukturauffälligkeiten trotz Dysfunktion F
19 Identifizierung von DNAH11-Mutationen in einer grossen internationalen Patientenkohorte mit klinischem PCD-Phänotyp (n=163) (North Carolina, Freiburg, andere Zentren in Europa, Israel, Australien) PCD-Diagnosestellung mittels nasalem NO und/oder HVMA, falls TEM unauffällig (n=58)
20 Ergebnisse DNAH11-Mutationen in n=20 Patienten Davon n=15 mit bialleler DNAH11-Mutationen Davon n=3 homozygot, n=12 compound homozygot Extensive Heterozygotie der DNAH11-Allele Neue Varianten indentifiziert Biallele DNAH11-Mutationen in n=13 von 58 Patienten (22%) mit klinischen Symptomen, niedrigem nno, normaler TEM DNAH11-Mutationen nur in Patienten mit PCD-Phänotyp Bei allen DNAH11 PCD-Patienten normale TEM HVMA, falls durchgeführt, immer pathologisch
21 DNAH11-Sequenzierung
22 Klinische Symptome und HVMA
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24 PCD Mutationsanalyse
25 Strippoli Eur Respir J 2012
26 Welche Therapien erhalten PCD-Patienten in Europa? Strippoli Eur Respir J 2012
27 Welche Therapien erhalten PCD-Patienten in Europa? Strippoli Eur Respir J 2012
28 Better Experimental Screening and Treatment for Primary Ciliary Dyskinesia BESTCilia Projekt, EU gefördert WP 1 Observational trial: Meta-Analyse aller existierenden cross-sektionalen und longitudinalen Daten WP 2 Internationales prospektives PCD-Register WP 3 Implementierung von standardisierten diagnostischen Testverfahren, wo noch nicht verfügbar WP 4 Entwicklung eines spezifischen LebensqualitätsFragebogen WP 5 Erstes randomisierte kontrollierte klinische Studie bei PCD mit Azithromycin
29 Maglione Pediatr Pulmonol 2012 Restrospektive Datenanalyse 20 Patienten mit PCD Medianes Alter 11.6 Jahre (Range ) Weiblich n = 7, männlich n = 13 Situs inversus n = 13 PCD-Diagnose durch abnorme Schlagfrequenz und Ultrastrukturanalyse HRCT-Thorax und zeitgleiche Spirometrie in stabliem Intervall und bei pulmonaler Exazerbation Medianes Zeitintervall zwischen beiden Untersuchungen 2.3 Jahre (Range )
30 HRCT-Scoring vs. Spirometrie Modifizierter BrodyScore (in % des max. Pathologischen Scores Bronchiektasen (Ausdehnung und Grösse) Mucus Plugging Peribronchiale Verdickung Parenchymveränderungen (Verdichtungen, Bullae) Perfusions-Mosaik FEV1 18 Jahre alte Frau Stabil Exazerbation 79% v. Soll 73% v. Soll Brody-Score 22.9% 37.4 % Maglione Pediatr Pulmonol 2012
31 Zusammenhang zwischen Alter und CT-Score ABER: Kein Zusammenhang zwischen Alter und Lungenfunktion! Maglione Pediatr Pulmonol 2012
32 Keine Korrelation zwischen Spirometrie und CT-Scores Lungenfunktion stabil oder verbessert n = 15, davon n = 14 signifikant verschlechterter CT-Score Maglione Pediatr Pulmonol 2012
33 HRCT, nicht Spirometrie, sensitiv für Progression der Lungenerkrankung Maglione Pediatr Pulmonol 2012
34 Ausgeprägte Dysfunktion der kleinen Atemwege bei PCD Verbesserung der Sensitivität der Lungenfunktion durch MBW (LCI) Sulfur-Hexaflourid (SF6) Green Thorax 2012
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41 BMI Referenz-Perzentilen Dashed line: normative median from WHO 2007 definition Boelle 2012
42 FEV1 Referenz-Perzentilen Dashed line: reference values from US patients Boelle 2012
43 Ziel: Evaluierung von Risikofaktoren der CF Lungenerkrankung FEV1%-Daten von Patienten (ECFSPR 2007) Lineare und logistische Regressionsanalysen, um Assoziationen zwischen FEV1% und Alter, Alter bei Diagnsoe, Geschlecht, Pankreastatus, chronischer Pseudomonas-Infektion, CFRD, Genotype Kerem Eur Rspir J 2013
44 Prävalenz von P. aeuruginosa und Patientenzahl Kerem Eur Rspir J 2013
45 FEV1 und Patientenzahl Kerem Eur Rspir J 2013
46 Effekt verschiedener Variablen auf FEV1 <40% BMI, chronische P. aeruginosa-infektion, Pankreasstatus and CFRD zeigen hochsignifikanten und klinisch relevanten Effekt auf FEV1% (p<0.0001) Alter bei Diagnose, Geschlecht und Genotyp haben signifikanten (p<0.01) aber nicht klinischen relevanten Effekt
47 Lungen-MRI bei CF Eichinger J MRI 2010
48 Morphologie a CT, b HASTE, c VIBE pre contrast, d VIBE post contrast Eichinger Eur J Radiol 2012
49 Funktion c HASTE: Morphologie, b) Subtraktion Perfusions MRI: Ventilationsdefekte Eichinger Eur J Radiol 2012
50 Morpho-funktionelles Lungen-MRI: Scoring Score 0 = absent, 1 = <50% des Lappens, 2 = >50% des Lappens Eichinger Eur J Radiol 2012
51 15 Monate alter Junge: normales Lungenparenchym (transversal HASTE image) 10 Jahre altes Mädchen: homogen perfundiertes Lungenparenchym (contrast enhanced perfusion image) Eichinger Eur J Radiol 2012
52 21 Jahre alter Mann: A: Bronchiektasen/ Bronchialwandverdickung (Pfeil), peripheres Mucusplugging 6 Jahre altes Mädchen: Perfusionsdefekte B: Konsodilation C: Abszess Eichinger Eur J Radiol 2012
53 A: 15 Jahre altes Mädchen: 5 Jahre altes Mädchen: Bronchiektasen/ Bronchialwandverdickung (Pfeil), Mucusplugging Grosse Perfusionsdefekte B: 5 Jahre altes Mädchen: Konsodilation Eichinger Eur J Radiol 2012
54 Hohe Intra- und InterReader Übereinstimmung (mittlere ScoreDifferenz, oberes und unteres Limit)
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77 Daley, Int J Tuberc Lung Dis 2010
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79 Cystische Fibrose: Prävalenz NTM Roux at al., J Clin Microbiol 2009
80 Esther at al., J Cyst Fibrosis 2010
81 Daley, Int J Tuberc Lung Dis 2010
82 Esther at al., J Cyst Fibrosis 2010
83 M. abscessus Griffith, AJRCCM 2007
84 Therapie M. abscessus n. ATS Clarithromycin 1000 mg/die ODER Azithromycin 250 mg/die PLUS Amikacin mg/kg/die PLUS Cefoxitin max. 12 g/die ODER Imipenem 500 mg 2-4x/die für 2-4 Monate, Fortführung 2-3x Kombination über bis zu 12 Monate (?) Alternativen oder Kombination mit: Linezolid mg/die Tigecyclin oder eine anderes Tetracyclin Telithromycin?
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