Blockade des Renin-Angiotensin-Systems. Systems: aktueller Stand

Transkript

1 Übersicht Review Nieren- und Hochdruckkrankheiten, Jahrgang 41, Nr. 11/2012, S Duale Blockade des Renin-Angiotensin- Systems: aktueller Stand W. Zidek Medizinische Klinik IV, Campus Benjamin Franklin, Charité Universitätsmedizin Berlin Schlüsselwörter duale Blockade ACE- Hemmer AT1-Blocker Aliskiren Aldosteron- Antagonisten Key words dual blockade ACE inhibitors AT1 blocker aliskiren aldosterone antagonists Duale Blockade des RAS für spezielle Patienten geeignet 2012 Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle ISSN DOI /NHX01474 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems: aktueller Stand Wir verfügen heute über verschiedene Möglichkeiten, das Renin-Angiotensin- Aldosteron-System zu blockieren. Es liegt nahe, von einer der verschiedenen Hemmstoffe auch einen verstärkten therapeutischen Effekt zu erwarten. Durch zahlreiche Studien der letzten Jahre hat sich herausgestellt, dass eine kombinierte RAS- Blockade keinen Platz in der Routinetherapie der Hypertonie hat. In ausgewählten Fällen einer proteinurischen Niereninsuffizienz mit schwer beeinflussbarer Progression ist die kombinierte Gabe eines ACE-Hemmers und AT1-Blockers unter Umständen sinnvoll. Die kombinierte Gabe eines RAS-Blockers und eines Aldosteron-Antagonisten kann die Proteinurie effektiv senken, der Nutzen dieser ist aber im Hinblick auf harte Endpunkte noch nicht ausreichend untersucht. Ferner bietet diese ein erhebliches Hyperkaliämie-Risiko. Auch die des Renin-Inhibitors Aliskiren mit einem der anderen RAS-Blocker senkt offenbar bei diabetischer Nephropathie die Proteinurie effektiver als eine Monotherapie. Noch nicht veröffentlichte Ergebnisse der ALTITUDE-Studie sprechen allerdings gegen den Einsatz dieser. Dual blockade of the renin-angiotensin system: current status Nowadays several options are available to inhibit the renin-angiotensin-aldosterone system (RAS). It is obvious to expect an enhanced therapeutic effect using a combination of several of these inhibitors. Several studies conducted in the last years showed that a combined RAS blockade is not an established tool in the routine treatment of hypertension. In selected cases showing proteinuric renal insufficiency and progression of renal failure which is resistant to treatment the combined treatment with an ACE inhibitor and an AT1 blocker may be helpful under certain conditions. The combined treatment with an ACE inhibitor and an aldosterone antagonist may lower proteinuria effectively. However, the benefit of this combination has not been evaluated using hard endpoints. Moreover this combination is fraught with a considerable risk of hyperkalemia. The combination of the renin inhibitor, aliskiren and one of the other RAS blockers seems to lower proteinuria in diabetic nephropathy more effectively than a monotherapy. However, still unpublished results obtained in the ALTITUDE trial argue against the use of this combination. Bekanntlich kann die Progression einer Niereninsuffizienz, speziell einer diabetischen Nephropathie, durch Blockade des Renin-Angiotensin-Systems gehemmt werden. Welche Möglichkeiten bestehen, diesen therapeutischen Ansatz zu optimieren? Diese Frage ist zweifellos therapeutisch relevant. Um sie zu beantworten, liegt es nahe, den Effekt einer gleichzeitigen Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems an mehreren Angriffspunkten zu untersuchen. Die Befunde der letzten Jahre haben kein einheitliches Bild ergeben. Wir können aber davon ausgehen, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems für den Patienten mit unkomplizierter Hypertonie in der Regel nicht geeignet ist. Unabhängig davon ist die duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems aber für spezielle Patienten ein geeignetes therapeutisches Mittel. Entsprechend den verschiedenen möglichen Angriffspunkte im Renin-Angiotensin-System sind mehrere en der Hemmstoffe möglich (Abb. 1). Die ausgedehntesten Erfahrungen existieren mit der aus ACE-Hemmern und AT1-Blockern. Ferner sind auch eine Reihe von Untersuchungen zum Effekt von RAS-Blockern in der mit Mineralokortikoid-Rezeptorblockern durchgeführt worden. Die zuletzt in den Mittel-

2 Zidek 482 Abb. 2. Proteinurie vor und nach konventioneller versus intensiver Behandlung nach Daten von [2]. Proteinuerie bei Nierenpatienten unter stherapie Abb. 1. Schema der therapeutischen Angriffspunkte zur Hemmung des Renin-Angiotensin- Systems. punkt der Aufmerksamkeit gelangte betrifft den Renininhibitor Aliskiren kombiniert mit einem RAS-Blocker. aus ACE- Hemmern und AT1-Blockern Die letztere größere Studie zum Effekt dieser war die ONTARGET- Studie [1]. In dieser Studie wurden Patienten im Alter 55 J mit bekannter arteriosklerotischer Gefäßerkrankung oder Diabetes mellitus mit Endorganschäden untersucht. Die Patienten wurden in drei Armen mit entweder 10 mg Ramipril oder 80 mg Telmisartan oder einer aus beidem behandelt. Der primäre kombinierte Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall und stationärer Behandlung wegen Herzinsuffizienz trat in den drei Armen in ähnlicher Häufigkeit auf. Nebenwirkungen wie Hypotonie, Synkope und Nierenfunktionsstörung traten im sarm signifikant häufiger auf. Damit ergab sich in dem hier untersuchten Patientenkollektiv kein Vorteil für die aus ACE-Hemmer und AT1-Blocker. Wichtig für die Beurteilung der Studienergebnisse sind auch die Ausschlusskriterien: höhergradige Nierenarterienstenose, unkorrigierter Na-/Volumenmangel, ein Serumkreatinin > 265 µmol/l und ein Blutdruck > 160 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch. Dementsprechend hatte die Mehrzahl der Patienten keine fortgeschrittene Nierenerkrankung. Auch die Proteinausscheidung der Patienten lag im Mittel mit mg/g Albumin/Kreatinin in einem eher niedrigen Bereich. Aus diesem Grunde können die Schlussfolgerungen aus der ONTARGET- Studie nicht auf nephrologische Patienten mit hoher Proteinurie und Progression einer Niereninsuffizienz angewandt werden. Gerade für ein solches Kollektiv ist allerdings die aus ACE-Hemmer und AT1-Blocker interessant. Es gibt aber für solche Patienten nur wenige Studien an kleinen Fallzahlen: Bianchi und Mitarbeiter [2] haben in einer randomisierten, offenen Studie 128 Patienten (82 m, 46 w) mit chronischer Glomerulonephritis und egfr > 30 ml/min/1,73 m 2 ( ml/min/1,73 m 2 ) und einer Protein-Kreatinin-Ratio im Urin von 1,1 5,2 g/g untersucht. Die Patienten erhielten eine von zwei RAS-Inhibitoren [ACEI + ARB] + Statin hochdosiert + Spironolacton versus einer konventionellen Therapie (ACEI + niedrigdosiertes Statin). Die Endpunkte waren Änderung der egfr, Proteinurie und Nebenwirkungen nach 3 Jahren. Bei diesen Patienten zeigte sich eine signifikant stärkere Proteinurie unter der stherapie (Abb. 2), wobei allerdings der zusätzliche Effekt des Spironolactons zu berücksichtigen ist. Zwischen der Senkung der Proteinurie und

3 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems: aktueller Stand 483 Proteinurie unter ACE-Hemmer/ AT1-Blocker Losartan Albuminausscheidung unter Valsartan/ Lisinopril Abb. 3. Proteinurie vor und nach kombinierter Behandlung mit ACE-Hemmer und AT1-Blocker nach Daten von [3]. dem GFR-Verlust bestand eine signifikante inverse Korrelation. Seeman und Mitarbeiter [3] untersuchten 10 Kinder mit proteinurischen Nierenerkrankungen unter maximaler ACE-Hemmung. Diese Kinder erhielten zusätzlich 0,8 max. 1,6 mg/kg Losartan. Die mediane Beobachtungsdauer betrug 1,9 Jahre. Darunter zeigte sich eine signifikante Proteinurie (Abb. 3). Ähnliche Befunde ließen sich auch an 133 erwachsenen Patienten mit Mikroalbuminurie erheben, die im Verhältnis 1:1:1 entweder mit Lisinopril 40 mg, Valsartan 320 mg oder einer Valsartan/Lisinopril 320/20 mg für 30 Wochen behandelt wurden [4]. Die mittlere Albumin-Ausscheidung ging unter der stärker zurück als unter der Monotherapie mit Lisinopril (Abb. 4). Eine Meta-Analyse von Jennings et al [5] zeigt eine signifikante Proteinurie durch die von AT1- Blocker und ACE-Hemmer im Vergleich zur Monotherapie bei diabetischer Nephropathie. Eine ähnliche Metaanalyse von Mac- Kinnon und Mitarbeiter [6] unter Einschluss auch nicht-diabetischer Nierenerkrankungen ergab einen analogen Befund. Während also bei Patienten ohne signifikante Nephropathie die von AT1-Blocker und ACE-Hemmer keine Vorteile verspricht, kann diese bei Patienten mit proteinurischen Nierenerkrankungen signifikante Vorteile bewirken. Diese Einschätzung wird allerdings eingeschränkt durch die geringen Fallzahlen in den bislang vorliegenden Studien und auch durch die offenbar erhöhte Nebenwirkungsrate bei dieser stherapie. Speziell bei Abb. 4. Beeinflussung einer Mikroalbuminurie durch kombinierte Behandlung mit Valsartan und Lisinopril nach Daten von [4]. den nephrologischen Patienten ist unter einer solchen stherapie auch der Kaliumspiegel sorgfältig zu überwachen, da es häufiger als unter einer Monotherapie zu kritischen Hyperkaliämien kommen kann. Schließlich ist auch zu bedenken, dass die Mehrzahl der Studien die Proteinurie unter der stherapie untersucht hat, während härtere Endpunkte des renalen Überlebens bislang nicht ausreichend untersucht sind. Fazit aus der gegenwärtigen Studienlage ist also, dass die aus AT1- Blocker und ACE-Hemmer aufgrund der individuellen Entscheidung bei Patienten mit Nierenerkrankungen und signifikanter Proteinurie eingesetzt werden, wenn eine Progression der Nierenerkrankung dies sinnvoll erscheinen lässt. Beim unkomplizierten Hypertoniker hat diese hingegen keinen Platz. aus RAS- Blockern und Mineralokortikoid-Rezeptorblockern 20 Patienten mit diabetischer Nephropathie und nephrotischer Proteinurie (> mg/24 h) trotz leitliniengerechter Hochdruckbehandlung wurden in einer doppelblinden, randomisierten Crossover-Studie untersucht [7]. Die Patienten erhielten in randomisierter Reihenfolge für 2 Monate entweder 25 mg Spironolacton oder Plazebo zusätzlich zur bestehenden Hypertoniebehandlung (einschließlich eines AT1-Blocker

4 Zidek 484 Abb. 5. Effekt von Spironolacton auf die Albuminausscheidung (Mittelwert und 95% Konfidenzintervall) nach Daten von [7]. Abb. 6. Albuminausscheidung durch Aliskiren vs. Plazebo (links) und Veränderung der glomerulären Filtrationsrate unter Aliskiren vs. Plazebo (Mittelwert und 95% Konfidenzintervall) nach Daten von [9]. Zusätzliche Gabe von Aldosteron- Antagonisten kann riskant sein Aliskiren/RAS- Blocker erhöht Nebenwikungsrisiko oder eines ACE-Hemmer in der maximalen empfohlenen Dosierung). Spironolacton senkte die Albuminausscheidung signifikant (Abb. 5). Der Effekt von Aldosteron-Antagonisten auf die Progression von Nierenerkrankungen wurde in einer Metaanalyse [8] untersucht. 11 Studien mit insgesamt 991 Patienten wurden ausgewertet. Im Vergleich zur Monotherapie mit AT1-Blocker an oder ACE- Hemmer reduzierte die zusätzliche Gabe von Aldosteron-Antagonisten die Proteinurie und den Blutdruck. Eine verbesserte GFR ließ sich in den beobachteten Zeiträumen nicht dokumentieren. Die Nebenwirkungsrate in Bezug auf Hyperkaliämie war signifikant gesteigert. Aufgrund dieser Daten kann die Gabe von Aldosteron-Antagonisten plus ACE- Hemmer oder AT1-Blocker nicht ohne weiteres empfohlen werden. Gerade bei eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko einer unter Umständen lebensbedrohlichen Hyperkaliämie nicht zu unterschätzen. Für den Nutzen dieser gibt es bislang nur Daten, die sich auf die Proteinurie stützen, während harte Endpunkte wie GFR- Verlust diese Therapie bislang nicht unterstützen. aus RAS- Blockern und Aliskiren Initiale Berichte zeigten ähnlich wie für die zwischen ACE-Hemmer und AT1-Blocker auch für die mit Aliskiren und dem AT1-Blocker Losartan eine signifikante Proteinurie bei diabetischer Nephropathie. Die AVOID-Studie [9] wurde an 599 Patienten mit Hypertonie, Diabetes und diabetischer Nephropathie durchgeführt. Die Beobachtungsdauer betrug 6 Monate. Die Patienten erhielten entweder Plazebo oder zunächst 150, dann 300 mg Aliskiren jeweils zusätzlich zur Behandlung mit 100 mg Losartan. Wie Abbildung 6 zeigt, wurde in diesem Zeitraum die GFR nicht signifikant verlangsamt. Ähnlich wie bei der zwischen AT1-Blocker und ACE-Hemmer ist auch bei der von Aliskiren mit einem anderen RAS-Blocker mit erhöhten Nebenwirkungen zu rechnen. Wie Abbildung 7 zeigt, ist entsprechend einer Meta-Analyse [10] speziell das Hyperkaliämie-Risiko erhöht. Wesentlich kritischer zu beurteilen sind die noch nicht publizierten Ergebnisse der ALTITUDE-Studie. Die ALTITUDE-Studie [11] wurde an Patienten mit Typ-2-Diabetes sowie hohem kardiovaskulärem und renalem Risiko durchgeführt. Die Behandlung bestand aus Aliskiren zusätzlich zu einer Standardtherapie, zu der auch ein ACE-Hemmer oder ein AT1-Blocker gehörte. Die Studie musste vorzeitig beendet werden, weil bereits vor geplantem Ende der Studie ein positiver Effekt von Aliskiren nicht mehr wahrscheinlich erschien und weil das Risiko nicht-tödlicher Schlaganfälle, renaler Komplikationen, von Hyperkaliämie sowie eines Blutdruckabfalls in der Aliskiren-Gruppe erhöht war. Aufgrund dieser Ergebnisse ist der Einsatz von Aliskiren bei Diabetikern unter gleichzeitiger Behandlung mit einem RAS- Blocker kontraindiziert. Auf der anderen Sei-

5 Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems: aktueller Stand 485 Aliskiren/RAS- Blocker nicht für Diabetiker Abb. 7. Relatives Risiko für akute Nierenschädigung (AKI) und Hyperkaliämie durch von Aliskiren mit ACE-Hemmer oder AT1-Blocker vs. Monotherapie mit ACE-Hemmer oder AT1-Blocker und/oder mit Aiskiren nach meta-analytischen Daten von [10]. te ist gerade bei solchen Patienten eine kombinierte RAS-Blockade unter Umständen sinnvoll. Daher ist der Einsatz von Aliskiren in einem wichtigen Bereich eingeschränkt. Zusammenfassend gehört eine kombinierte RAS-Blockade in einer der oben genannten Formen nicht in die Routinebehandlung der Hypertonie. Eine mit Aliskiren ist bei diabetischer Nephropathie aufgrund der vorliegenden Studienergebnisse zurzeit kontraindiziert und sollte auch bei anderen Krankheitsbildern mit Vorsicht betrachtet werden. Die eines RAS-Blockers mit einem Aldosteron-Antagonisten scheint grundsätzlich ein gewisses Potenzial zur Nephroprotektion zu besitzen, der Einsatz ist aber gerade bei eingeschränkter Nierenfunktion durch das erhebliche Hyperkaliämierisiko derzeit deutlich limitiert. Der Einsatz eines AT1-Blockers zusammen mit einem ACE-Hemmer kann bei einer proteinurischen Nephropathie mit deutlicher Progression sinnvoll sein, wenn die Progression der Nierenerkrankung unter einer ausreichend dosierten Monotherapie nicht wesentlich verlangsamt werden konnte. In diesen Fällen gehört die Behandlung aber in spezialisierte Hände und erfordert eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion und des Elektrolythaushaltes. Literatur [1] Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P, Anderson C; ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008; 358: [2] Bianchi S, Bigazzi R, Campese VM. Intensive versus conventional therapy to slow the progression of idiopathic glomerular diseases. Am J Kidney Dis. 2010; 55: [3] Seeman T, Pohl M, Misselwitz J, John U. Angiotensin receptor blocker reduces proteinuria independently of blood pressure in children already treated with Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Kidney Blood Press Res. 2009; 32: [4] Menne J, Farsang C, Deák L, Klebs S, Meier M, Handrock R, Sieder C, Haller H. Valsartan in combination with lisinopril versus the respective high dose monotherapies in hypertensive patients with microalbuminuria: the VALERIA trial. J Hypertens. 2008; 26: [5] Jennings DL, Kalus JS, Coleman CI, Manierski C, Yee J. Combination therapy with an ACE inhibitor and an angiotensin receptor blocker for diabetic nephropathy: a meta-analysis. Diabet Med. 2007; 24: [6] MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A, Knoll GA, Jaffey J, Clark HD. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis. 2006; 48: [7] Schjoedt KJ, Rossing K, Juhl TR, Boomsma F, Tarnow L, Rossing P, Parving HH. Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2006; 70: [8] Navaneethan SD, Nigwekar SU, Sehgal AR, Strippoli GF. Aldosterone antagonists for preventing the progression of chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2009; 4: [9] Parving HH, Persson F, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK; AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2008; 358: [10] Harel Z, Gilbert C, Wald R, Bell C, Perl J, Juurlink D, Beyene J, Shah PS. The effect of combination treatment with aliskiren and blockers of the renin-angiotensin system on hyperkalaemia and acute kidney injury: systematic review and metaanalysis. BMJ. 2012; 344: e42. [11] Parving HH, Brenner BM, McMurray JJ, de Zeeuw D, Haffner SM, Solomon SD, Chaturvedi N, Persson F, Nicolaides M, Richard A, Xiang Z, Armbrecht J, Pfeffer MA; on behalf of the ALTI- TUDE investigators. Baseline characteristics in the Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE). J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012; 13: Prof. Dr. med. W. Zidek Medizinische Klinik IV Campus Benjamin Franklin Charité Universitätsmedizin Berlin Hindenburgdamm 30 D Berlin walter.zidek@charite.de