Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie

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1 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Rainer Dietz Kardiologie, Campus Virchow-Klinikum und Campus Buch Charité - Universitätsmedizin Berlin (Gemeinsame Einrichtung der Freien Universität Berlin und der Humboldt-Universität zu Berlin) und Franz-Volhard-Klinik, HELIOS Klinikum Berlin-Buch 1 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 2 1

2 Approaches with symptomatic impact only Digitalis (William Withering, 1785) Approaches with prognostic impact Rice diet (Walter Kempner, 1939) Discovery of diuretics 3 The Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure The Digitalis Investigation Group, N Engl J Med 1997; 336:

3 The Effect of Digoxin on Mortality and Morbidity in Patients with Heart Failure The Digitalis Investigation Group, N Engl J Med 1997; 336: Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials R. Faris et al., International Journal of Cardiology 2002; 82:

4 Effects of Exercise Training on Left Ventricular Function and Peripheral Resistance in Patients With Chronic Heart Failure R. Hambrecht et al., JAMA 2000; 283: Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 8 4

5 Co-operative North Scandinavian Enalapril Survival Study I - CONSENSUS I Risk reduction: 40% (all cause mortality over 1 year) Placebo Mortality (%) Enalapril Follow-up (months) Risk reduction 40% p=0.002 CONSENSUS Trial Study Group, N Engl J Med 1987; 316: Studies of Left Ventricular Dysfunction - SOLVD (Treatment Study) Risk reduction: 16% (all cause mortality over 4 years) Mortality (%) Placebo Enalapril Follow-up (months) Risk reduction 16% p= SOLVD Investigators, N Engl J Med 1991; 325:

6 Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) Risk reduction: 34% (all cause mortality; mean follow-up time: 1 year) 20 All cause Mortality (%) Placebo p = (adjusted) p = (nominal) Metoprolol CR/XL Months of follow-up MERIT-HF Study Group, Lancet 1999; 353: THE EFFECT OF SPIRONOLACTONE ON MORBIDITY AND MORTALITY IN PATIENTS WITH SEVERE HEART FAILURE B. Pitt et al. for the RALES Investigators, N Engl J Med 1999; 341:

7 SOLVD treatment trial and CIBIS-II study: Betablocker on top of ACE-inhibitors? 30 Mortality (%) months SOLVD Placebo ACEI ACEI + Placebo ACEI + BB CIBIS-II In SOLVD, risk was reduced from 27 to 21 % (24 months). In CIBIS-II, risk was reduced from 21 to 14 % (24 months). Thus, addition of BB on top of ACEI results in additional risk reduction. 13 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 14 7

8 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie 1. Neurohumorale Hypothese - Hemmung der neutralen Endopeptidase: - Omapatrilat: ACE-I + NEP-I - Studie: OVERTURE, Omapatrilat vs. Enalapril - Ergebnis: Omapatrilat nicht besser als Enalapril - Hemmung der Endothelinrezeptoren: - Studien: ENABLE, REACH-1 - Bosentan konnte den Nachweis einer Mortalitätsreduktion bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz nicht erbringen 15 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie 2. Hypothese der chronischen Entzündung - TNF-Antikörper: Etanercept - Studie: RENAISSANCE + RECOVER + ATTACH - Ergebnis: TNF-AK nicht besser als Placebo 16 8

9 Targeted Anticytokine Therapy in Patients With Chronic Heart Failure Results of the Randomized Etanercept Worldwide Evaluation (RENEWAL) D. L. Mann et al., Circulation 2004; 109: Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 18 9

10 Aldosterone Escape Despite ACE Inhibition Hypertension: Enalapril 20 mg BID Biollaz et al., J Cardiovasc Pharmacol Dual pathways of AT generation and dual blockade Generation of Angiotensin II despite ACE inhibition Angiotensin I RAAS: ACE inhibition and AT1 receptor blockade Angiotensin I Converting enzyme Blockade of converting enzyme Converting enzyme Blockade of converting enzyme Angiotensin II Angiotensin II AT1 receptor blockade AT2 receptor AT1 receptor AT2 receptor AT1 receptor Alternative pathways of Angiotensin II generation (chymase e.g.) Shift from AT1 receptor mediated effects to AT2 receptor mediated effects 20 10

11 A RANDOMIZED TRIAL OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR BLOCKER VALSARTAN IN CHRONIC HEART FAILURE Risk increase: 2% (all cause mortality over 2 years) J. N. Cohn and G. Tognoni for the Val-HeFT Investigators, N Engl J Med 2001; 345: Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial Risk reduction: 15% cardiovascular mortality & morbidity over 3,5 years J. J. V. McMurray et al., Lancet 2003; 362:

12 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 23 Heart Failure M. Jessup and S. Brozena, N Engl J Med 2003; 348:

13 A RANDOMIZED TRIAL OF THE ANGIOTENSIN-RECEPTOR BLOCKER VALSARTAN IN CHRONIC HEART FAILURE J. N. Cohn and G. Tognoni, N Engl J Med 2001; 345: Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme M. A. Pfeffer et al., Lancet 2003; 362:

14 Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial J. J. V. McMurray et al., Lancet 2003; 362: Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Mortalität [%] Placebo SOLVD- Treatment 10 5 ACE-I ACE-I + BB ACE-I + BB + ARB s CIBIS-II CHARM- Added 0 12 Monate 24 Monate 28 14

15 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien 29 Deutsche Gesellschaft für Kardiologie: Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz 2001:... Eine generelle Überlegenheit von AT1-Rezeptor-Blockern oder von einer Kombinationstherapie mit ACE-Hemmern und AT1- Rezeptor-Blockern gegenüber einer ACE-Hemmer-Therapie lässt sich aus den bisherigen Daten (ELITE-II-Studie) nicht ableiten :... AT1-Antagonisten reduzieren additiv zu einem ACE-Hemmer bei chronisch-herzinsuffizienten Patienten mit persistierender Symptomatik unter optimaler Therapie nicht die Gesamtsterblichkeit, vermindern aber die Hospitalisationsrate (IIbA).... U. C. Hoppe und E. Erdmann, Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Z Kardiol 2001; 90: U. C. Hoppe et al., Leitlinien zur Therapie der chronischen Herzinsuffizienz. Z Kardiol 2005; 94:

16 Heart Failure ACE inhibitors, beta-blockers plus ARBs or Aldosterone antagonists in all patients Modified according to M. Jessup and S. Brozena, N Engl J Med 2003; 348: Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Rainer Dietz Kardiologie, Campus Virchow-Klinikum und Campus Buch Charité - Universitätsmedizin Berlin (Gemeinsame Einrichtung der Freien Universität Berlin und der Humboldt-Universität zu Berlin) und Franz-Volhard-Klinik, HELIOS Klinikum Berlin-Buch 32 16

17 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Symptomatische vs. prognostische Ansätze in der Behandlung Basistherapie heute: Die großen RCT s (Randomized Controlled Trials) Erfolglose Therapieansätze Neue erfolgversprechende Therapieansätze Bisherige Leitlinien Änderungen in den neuen Leitlinien Gibt es eine kausale Therapie der Herzinsuffizienz? Approaches with symptomatic impact only Digitalis (William Withering, 1785) Approaches with prognostic impact 1987 ACE inhibitors Rice diet (Walter Kempner, 1939) Discovery of diuretics Regenerative therapy 1995 Betablockers 1999 Aldosterone antagonists 2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists 34 17

18 Myokardregeneration: Die prinzipiellen Möglichkeiten Exogene Regeneration Besiedelung des Myokards mit Zellen extrakardialen Ursprungs Endogene Regeneration Rekonstitution des Myokards mit kardialen Zellen + Mobilisation Injektion Kardiomyozyten Satellitenzellen 35 Progress in Heart Failure Therapy? Normal heart Myocardial infarction Heart failure? Modified according to M. Jessup and S. Brozena, NEJM 2003, 348:

19 ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult 2001:... The role of angiotensin receptor blockers as an adjunct to ACE inhibitors remains to be defined. Until further data are available, beta-blockers, rather than angiotensin receptor antagonists, should be added to patients with HF who are taking an ACE inhibitor, and angiotensin receptor antagonists should not be given to patients taking an ACE inhibitor and a beta-blocker :... There is little information available about the addition of ARBs to therapy with both ACEIs and aldosterone antagonists, but risks of renal dysfunction and hyperkalemia would be further increased. Until further information is available, the routine combined use of all 3 inhibitors of the renin-angiotensin system cannot be recommended.... S. A. Hunt et al., ACC/AHA PRACTICE GUIDELINES - FULL TEXT presenter.jhtml?identifier=11841 S. A. Hunt et al., ACC/AHA PRACTICE GUIDELINES - FULL TEXT e//index.pdf 37 ESC: Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure 2001:... - Angiotensin II receptor antagonists (ARBs) could be considered in patients who do not tolerate ACE inhibitors for symptomatic treatment (C). - However, it is unclear whether ARBs are as effective as ACE inhibitors for mortality reduction (B). - In combination with ACE inhibition, ARBs may improve heart failure symptoms and reduce hospitalizations for worsening heart failure (B) :... In NYHA class III patients remaining symptomatic despite therapy with diuretics, ACE-inhibitors, and betablockers, there is no definite evidence as to whether the addition of an ARB or aldosterone antagonist will further reduce hospitalizations for heart failure or mortality These results, together with metaanalysis, suggest the beneficial role of the dual inhibition of the renin angiotensin system through ACE-inhibition and Angiotensin II receptor blockade in patients remaining symptomatic under ACE-inhibitors alone.... W. J. Remme, K. Swedberg et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22: K. Swedberg et al., Guidelines for the diagnosis and treatment of Chronic Heart Failure: full text (update 2005). Eur Heart J 2005 Oct 4; Epub ahead of print 38 19

20 Aktueller Stand der medikamentösen Herzinsuffizienztherapie Rainer Dietz Kardiologie, Campus Virchow-Klinikum und Campus Buch Charité - Universitätsmedizin Berlin (Gemeinsame Einrichtung der Freien Universität Berlin und der Humboldt-Universität zu Berlin) und Franz-Volhard-Klinik, HELIOS Klinikum Berlin-Buch 39 Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin 2 Antagonist in Congestive Heart Failure (ACTIV in CHF): A Placebo-Controlled Trial in Patients Hospitalized With Heart Failure Gesamtmortalität nach 60 Tagen , ,8 Prozent ,7 13,2 9,1 Plazebo Tolvaptan 5 5,4 5,5 0 Insgesamt Hyponatriämie [< 136 meq/l] BUN Alle 3 [> 29 mg/dl] Stauungszeichen [Ödem, Dyspnoe und Jugularvenenzeichnung bei Studienbeginn] M. Gheorghiade, AHA Scientific Sessions 2003, Nov. 9-12, Orlando 40 20

21 Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both M. A. Pfeffer et al. for the VALIANT Investigators, N Engl J Med 2003; 349: Approaches with symptomatic impact only Digitalis (William Withering, 1785) Approaches with prognostic impact 1987 ACE inhibitors Rice diet (Walter Kempner, 1939) Discovery of diuretics 1995 Betablockers 1999 Aldosterone antagonists 2003 Angiotensin receptor (AT-1) antagonists 42 21