Neue Therapioptionen beim Renin-Angiotensin-Aldosteron System. Martin Hülsmann 13.Consensusmeeting Wien, den

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1 Neue Therapioptionen beim Renin-Angiotensin-Aldosteron System Martin Hülsmann 13.Consensusmeeting Wien, den

2 Das Enzym Renin spaltet Angiotensinogen zu Angiotensin I: Die Plasma Renin Activität (PRA) misst die Bildung von Ang I Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Angiotensinogen Renin PRA misst die Bildung von Ang I Ang I Ang I wird durch die Spaltung von Angiotensinogen durch das Enzym Renin gebildet ACE Non ACE Synthesewege AT 1 rezeptor Ang II Aldosteron Kalium Ausscheidung Reten5on von Wasser und Salz Biologische Effekte Ang = Angiotensin ACE = Angiotensin Converting Enzyme AT 1 = Angiotensin II Typ 1 RAAS = Renin Angiotensin Aldosteron System Modifiziert nach: Müller & Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221 8

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4 ACE-Inhibitors in heart failure SAVE CONSENSUS, SOLVD, VHeFT I ATLAS, GISSI 3 AIRE TRACE

5 ACE-I in HF: Mortality reduction CONSENSUS severe CHF n=253 RRR=-27% SOLVD mild or moderate CHF n=2569 RRR=-16% Placebo Enalapril NEJM 1987 NEJM 1991

6 100% 80% 60% 40% 20% ATLAS (Lisinopril) Death or CHF-Rehospitalization -15% P<0.01 0% 2,5-5mg/d 32,5-35mg/d Circulation 1999

7 ACEI use (according to Which patients should get an ACEI? LVEF <40%, irrespective of symptoms. guidelines) How to use an ACEI in heart failure Initiation of an ACEI Check renal function and serum electrolytes Re-check renal function and serum electrolytes within 1 2 weeks of starting treatment. Dose up-titration Consider dose up-titration after 2 4 weeks. Re-check renal function and serum electrolytes 1 and 4 weeks. More rapid dose up-titration can be carried out in patients in hospital or otherwise closely supervised. aim for evidence-based target dose or maximum tolerated dose Deddo Mörtl

8 ACEI use (according to guidelines) Potential adverse effects Worsening renal function An increase in creatinine of up to 50% from baseline or to an absolute concentration of 3 mg/dl, whichever is lower, is acceptable. 3.0 mg/dl to 3.5 mg/dl: halve dose of ACEI, >3.5mg/dl stop ACEI Hyperkalaemia >5.5 mmol/l: halve dose of ACEI, >6mmol/L: stop ACEI Symptomatic hypotension (e.g. dizziness) is common often improves with time, and patients should be reassured. Consider reducing the dose of diuretics and other hypotensive agents (except ARB/b-blocker/aldosterone antagonist). Asymptomatic hypotension does not require intervention. Cough if an ACEI causes a troublesome cough, switch to an ARB. Deddo Mörtl

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10 Aldosteronantagonisten/ Mineralcorticoidrezeptorantagonist (MRA)

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13 Rales: The Effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe CHF B.Pitt et al N Engl. J Med 1999:341:

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18 Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in Patients with Systolic Heart Failure and Mild Symptoms. New England Journal of Medicine epub Nov 14,2010

19 EMPHASIS-HF: Einschlusskriterien >55 Jahre Symptome entsprechend NYHA II EF <30% (bei QRS >130ms: EF <35%) ACE-Hemmer, ARB oder beides Beta-Blocker (wenn nicht kontraindiziert; empfohlene oder maximal tolerierte Dosis) Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung oder BNP > 250 pg/ml oder NT-PRO-BNP >500 pg/ml (m) bzw. >750 pg/ml (f) Zannad F, et al. NEJM 2011

20 EMPHASIS-HF: Studienpopulation (Ausgewählte Baseline-Daten) Eplerenon (n=1364) Placebo (n=1373) Alter 68,7 (+/- 7,7) 68,6 (+/- 7,6) Weiblich % 22,7 21,9 LVEF % 26,2 (+/- 4,6) 26,1 (+/-4,7) Blutdruck syst. mmhg 124 (+/- 17) 124 (+/- 17) Blutdruck dia. mmhg 75 (+/- 10) 75 (+/- 10) HF-Ursache ischämische Herzkrankheit % 69,7 68,1 MI in Anamnese% 50,3 50,6 Serum-K (mmol/l) 4,3 (+/- 0,4) 4,3 (+/- 0,4) ACEI,ARB,od.beides % 94 92,9 Daten +/- SD. Unterschiede in den angeführten Parametern statistisch nicht signifikant. Betablocker 86,6 86,9 Zannad F, et al. NEJM 2011

21 EMPHASIS-HF: Ergebnisse HR für den primären Endpunkt: 0,63 (95%CI 0,54-0,74) Zannad F, et al. NEJM 2011

22 EMPHASIS-HF: Ergebnisse HR für die Gesamtmortalität: 0,76 (95%CI 0,62-0,93) Zannad F, et al. NEJM 2011

23 EMPHASIS-HF: Serum-Kalium Serum-K >5,5 mmol/l Serum-K >6,0 mmol/l Serum-K <4,0 mmol/l Serum-K <3,5 mmol/l Änderung Serum-K mmol/l (Cutoff Date Baseline) Änderung Serum-K mmol/l (Monat 1 Baseline) Eplerenon 11,8%* (158/1336) 2,5% (33/1336) 38,8%* (519/1336) 7,5%* (100/1336) +0,16* (SD +/-0,56) +0,16* (SD +/-0,51) Placebo 7,2% (96/1340) 1,9% (25/1340) 48,4% (648/1340) 11,0% (147/1340) +0,05 (SD +/-0,53) +0,04 (SD +/-1,16) *p<0,05 vs. Placebo Zannad F, et al. NEJM 2011

24 EMPHASIS aktuelle Daten: Vorhofflimmern / Vorhofflattern (AF/F) Swedberg K, Zannad F, Krum H et al. [Abstract] ESC Heart Failure, Gothenburg2011,

25 EMPHASIS aktuelle Daten: Vordefinierte Subgruppen mit hohem Risiko Auch die sekundären Endpunkte stationäre Krankenhausaufnahme aller Ursachen und stationäre Krankenhausaufnahme aufgrund von Herzversagen erzielten in diesen Subgruppen statistische Signifikanz (p<0,01). Aus den Analysen ergaben sich keine zusätzlichen Erkenntnisse in punkto Sicherheit. Subgruppe Risiko für den primären Endpunkt Patienten ab 75 Jahren HR 0.66, p=0.004, CI LVEF <30% HR 0.65, p<0.0001, CI Typ 2 Diabetes HR 0.54, p<0.0001, CI egfr<60 ml/min/1,73m 2 HR 0.62, p=0.0001, CI Syst. Blutdruck < Median (123 mmhg) HR 0.63, p<0.0001, CI Pitt, B, et al. [Abstract] ESC, Paris 2011

26 ARB Angiotensinrezeptorblocker nur noch beiace-hemmer oder MRA Unverträglichkeit weil ARB nicht äquipotent zu ACE-Hemmer ACE-Hemmer+ARB potent aber weniger effizient wie ACE-Hemmer und MRA

27 Das Enzym Renin spaltet Angiotensinogen zu Angiotensin I: Die Plasma Renin Activität (PRA) misst die Bildung von Ang I Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Angiotensinogen Renin PRA misst die Bildung von Ang I Ang I Ang I wird durch die Spaltung von Angiotensinogen durch das Enzym Renin gebildet ACE Non ACE Synthesewege AT 1 rezeptor Ang II Aldosteron Kalium Ausscheidung Reten5on von Wasser und Salz Biologische Effekte Ang = Angiotensin ACE = Angiotensin Converting Enzyme AT 1 = Angiotensin II Typ 1 RAAS = Renin Angiotensin Aldosteron System Modifiziert nach: Müller & Luft. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221 8

28 Enzym Chymase Katalysierte Reaktion Ang I à Ang II ACE 2 Ang I und II à Ang 1-7 Cathepsin D Tonin Angiotensinogen à Ang I Angiotensinogen à Ang II ACE, Angiotensin-Converting Enzyme; Ang, Angiotensin. Stanton A. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003; 4: Belova LA. Biochemistry (Mosc). 2000; 65:

29 Ang II erreicht innerhalb weniger Monate die Ausgangskonzentration Angiotensin- Converting Enzyme im Plasma, nmol/ml/min * * * * * * * * 30 Angiotensin II im Plasma, pg/ml * 0 Placebo 4 h 24 h Zeit (Monate) * p < 0,001 vs. Placebo. Ang II: Angiotensin II. Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4:

30 Wiederanstieg von Ang II unter ACE-Hemmer korreliert mit erhöhter Mortalität bei Herzinsuffizienz Überlebenskurven ohne Escape ohne Escape mit Escape mit Escape Monate Abb. 1: Kaplan Meier Analyse der kummulativen Überlebensrate bei Patienten mit Herzinsuffizienz stratifiziert in zwei Gruppen auf Basis erhöhter Angiotensin II Level (>16pg/ml oder 16pg/ml). Roig E et al. Eur Heart J 2000; 21: 53-57

31 ACE-Hemmer, Sartane, aber auch Diuretika sowie ihre Kombinationen erhöhen die PRA PRA Erhöhung in % n=48 n=100 n=48 n=38 n=52 n=15 CCB ACEI HCT ARB ARB/HCT ACEI/ARB Amlodipin 10 mg 1 Ramipril 10 mg 2 HCT 25 mg 3 Irbesartan 150 mg 4 Valsartan/HCT 320/25 mg 5 Benazapril/ Valsartan 20/160 mg 6 PRA increase with CCB therapy likely to be under-estimated since elevations during CCB run-in phase were not captured 1 Drummond W, et al. J Clin Hypertens 2007;9: ; 2 Weinberger MH, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl A):390A 391A ; 3 Philipp T, et al. Journal of Clinical Hypertension 2007;9(Suppl A):A175 P-421; 4 Palatini P, et al. J Am Coll Cardiol 2008;A-371: ; 5 Data on file. Study 2331; 6 Loriga et al. Nephron Clinical Practice 2008

32 V-HeFT : PRA korreliert mit Mortalität Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292-9

33 Anhaltender Effekt auf die Senkung der Angiotensinpeptid-spiegel unter einer Aliskirenbehandlung 4,1 1,3 4,2 39,5 7,4 33,0 15,1 8,7 14, PRA [pmol/ml/h] 0 ANGI [pmol/l] 0 ANG II [pmol/l] Vor Behandlung Nach Behandlung (28Tage) Nach Auswaschphase (56 Tage) PRC, plasma renin concentration; PRA, plasma renin activity Persson F et al., Kidney International 2008;73:

34 Aliskiren überkompensiert auch in Kombination den von anderen Antihypertensiva induzierten PRA-Anstieg Veränderung der PRA nach achtwöchiger Behandlung (%) *** n= Aliskiren (mg) Andere Medikation (mg) Pooled Placebo *** *** *** Aliskiren 44 *** Ramipril * Placebo aus Aliskiren/Valsartan-Studie ***p<0,0001 vs. gepooltes Placebo; p<0,001, p<0,0001 vs. Placebo* *** 300 HCTZ 25 Placebo* Valsartan Taylor A et al. Poster and abstract presented at ACC 2007 (# ).

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38 ACE-I in HF: Mortality reduction CONSENSUS severe CHF n=253 RRR=-27% SOLVD mild or moderate CHF n=2569 RRR=-16% Placebo Enalapril NEJM 1987 NEJM 1991

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40 ASPIRE HIGHER: ALOFT Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie bei Herzinsuffizienzpatienten

41 ALOFT Aliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/ml) Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Aliskiren 150 mg n=156 Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Placebo n=146 12, ,0 p= McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

42 ATMOSPHERE Studiendesign Randomisierung unter Bildung von 2 Strata ATMOSPHERE untersucht, ob Aliskiren kardiovaskulären Tod oder Hospitalisierung bei HI-Patienten verzögern kann Open-label run-in Enalapril 5-10 mg E 5-10 mg/ ALI 150 mg Enalapril 5/10 mg 2xtgl. Aliskiren mg 1xtgl. ALI mg 1xtgl./ENAL 5/10 mg 2xtgl. Standardherzinsuffizienztherapie ohne ACE Hemmer 5-12 Wochen Doppelblindphase ~24-48 Monate (event driven) Clinicaltrials.gov (ATMOSPHERE)