Herzinsuffizienz- Neue pharmakologische Optionen: für wen und wie? Priv.-Doz. Dr. Christoph M. Birner

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Jörn Bösch
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1 Herzinsuffizienz- Neue pharmakologische Optionen: für wen und wie? Priv.-Doz. Dr. Christoph M. Birner Klinik und Poliklinik für Innere Medizin II Universitätsklinikum Regensburg

2 Auf dem Weg zur modernen Therapie ACE-I / ARB 1987: CONSENSUS (Enalapril) 1991: SOLVD-Treatment (Enalapril) 1992: SAVE (Captopril) 1993: AIRE (Ramipril) 2001: Val-HeFT (Valsartan) 2003: CHARM-Alternative (Candesartan) Diuretika Digitalis Vasodilatatoren Inotropika Betablocker MRA 1996: U.S. Carvedilol Heart Failure Study (Carvedilol) 1999: CIBIS-II(Bisoprolol) 1999: MERIT-HF(Metoprolol) 2001: COPERNICUS (Carvedilol) 2005: SENIORS(Nebivolol) 1999: RALES (Spironolacton) 2003: EPHESUS (Eplerenon) 2011: EMPHASIS-HF (Eplerenon) Devices 2002: MADIT-II (ICD) 2004: DEFINITE (ICD) 2004: COMPANION (CRT) 2005: SCD-HeFT (ICD) 2005: CARE-HF (CRT) 2009: MADIT-CRT (CRT)

3 Problem 1: Hohe Mortalität Schwedische Registerstudie (Stockholm, : 2,1 Millionen Einwohner) Jahresüberleben [%] Zarrinkoub R et al., Eur J Heart Fail Normalbevölkerung Herzinsuffizienzpatienten Lebensdekade Gesamt 5-Jahresüberlebensrate: 48% vs. 95%

4 Problem 2: Hohe Morbidität Schlechte Lebensqualität Hohe (Re-)hospitalisierungsrate Herzinsuffizienz ist nach der Geburt der häufigste Grund für eine Krankenhausbehandlung in Deutschland > Hospitalisierungen pro Jahr in Deutschland; seit Jahren kontinuierliche Zunahme Rehospitalisierungsrate: 50% innerhalb von 6 Monaten nach Klinik-Entlassung KLINIK KLINIK Juenger J et al., Heart 2002 / Desai AS et al., Circulation 2012 / Vinson JM et al., J Am Geriatr Soc 1990 / Michalsen A et al., Heart 1998

5 Die moderne Herzinsuffizienztherapie ist multimodal Awareness Therapie der Grunderkrankung Prävention Therapie der Komorbiditäten Lebensstilmodifikation Pharmakologische Therapie Device- Therapie Interdisziplinäre Versorgung Rehabilitation Chir. Therapie (LVAD, HTX) Palliative Therapie

6 Pharmakologische Therapieoptionen Betablocker ACE-I / ARB MRA Pharmakologische Therapie Diuretika Digitalis H-ISDN

Und wenn das nicht reicht? Herr G.D., 46 Jahre Bekannte DCM, Z.n.

7 Und wenn das nicht reicht? Herr G.D., 46 Jahre Bekannte DCM, Z.n. CRT-D-Implantation Anbindung an HTX-Ambulanz Medikation: Carvedilol 12,5 mg (max. vertragene Dosis) Candesartan 8 mg Eplerenon 25 mg Torasemid 10 mg Herzfrequenz: ca. 80/min Labor: Krea 0,78 mg/dl, Hb 12,4 g/dl, Na 139 mmol/l Probleme: Rezidivierende Hospitalisierungen, stark reduzierte Lebensqualität anhaltend Dyspnoe NYHA III

8 Neue pharmakologische Therapieansätze Betablocker ACE-I / ARB MRA Pharmakologische Therapie Diuretika Digitalis H-ISDN Eisen ARNI (LCZ696, Entresto) Ivabradin

9 Eisen Lebenswichtig und in der Herzinsuffizienz oft vermindert Eisen wichtig für Leben auf jeder Stufe: Eisenmangel häufig in der Herzinsuffizienz: ca. 37% i [546Pat.mitCHF; LVEF 26±7%; v.a. NYHA II, III; Eisenmangel: Pat. mit Anämie: 57% Pat. ohne Anämie: 32%] Jankowska EA et al., Eur Heart J 2013 / Jankowska EA et al., Eur Heart J 2010

10 Eisen Symptomatik, funktionelle Kapazität und Rehospitalisierung 36 m Ähnliche Ergebnisse bei Patienten mit und ohne Anämie! Anker SD et al., NEJM 2009 [FAIR HF-Studie] Ponikowski P et al., Eur Heart J 2015 [CONFIRM HF-Studie]

11 Eisen Stellenwert in der aktuellen ESC-Leitlinie Ferritin <100 µg/l oder Ferritin µg/l und Transferrinsättigung <20% Gewicht < 70kg Gewicht 70 kg Alle Hb <10 g/dl 10 Hb 14 g/dl Hb <10 g/dl 10 Hb 14 g/dl >14 Hb <15 g/dl Woche mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 500 mg Woche mg mg 500 mg --- ESC Guideline, Eur Heart J 2012 Woche 12, 24, mg, wenn Serum-Ferritin <100 ng/ml oder Serum-Ferritin ng/ml mit Transferrin-Sättigung <20%

12 Ivabradin Herzfrequenz in der Herzinsuffizienz: prognostisch relevant Kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz -5 bpm -18% Eine Senkung der Herzfrequenz um 5 Schläge/min senkt das Todes-Risiko um 18% [Metaanalyse von Betablocker-Studien] Böhm M et al., Lancet 2010 / McAlister FA et al., Ann Intern Med 2009

24% Bradyarrhythmie 9% 6468 Patienten Zieldosis erreicht 17% Symptomat.

13 Ivabradin Betablocker wenn Leitlinie auf Versorgungsrealität trifft: sexuelle Dysfunktion pavk- 1% Verschlechterung 1% Bronchospasmus 2% HF-Verschlechterung 3% Andere / unbekannt 24% Bradyarrhythmie 9% 6468 Patienten Zieldosis erreicht 17% Symptomat. Hypotonie 14% Noch in Auftitration 29% Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2013 (ESC-HF Long-Term Registry)

14 Ivabradin Selektive Hemmung des I f -Kanals im Sinusknoten

15 Ivabradin SHIFT-Studie: Hospitalisierung und Tod wegen CHF reduziert Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (Komponente des primären Endpunktes) Tod wegen Herzinsuffizienz (Sekundärer Endpunkt) -26% -26% Swedberg K et al., Lancet 2010 / Böhm M et al., Clin Res Cardiol 2013 / European Medicines Agency 2012

16 Ivabradin SHIFT-Studie: Hospitalisierung und Tod wegen CHF reduziert Positive Effekte v.a. bei Herzfrequenz 75/min EMA-Zulassung! Große Bedeutung von Betablockern: kein signifikanter Effekt auf primären Endpunkt bei Patienten mit Betablocker-Zieldosis! Swedberg K et al., Lancet 2010 / Böhm M et al., Clin Res Cardiol 2013 / European Medicines Agency 2012

17 ESC Guideline, Eur Heart J 2012 Ivabradin Stellenwert in der aktuellen ESC-Leitlinie

LCZ696 (Entresto) Der neurohumorale Sturm als Rationale?

Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie

Adrenalin Noradrenalin Renin-Angiotensin- Aldosteron-System Ang II α 1, β 1, β 2 Rezeptoren

18 LCZ696 (Entresto) Der neurohumorale Sturm als Rationale? β- Blocker Sympathisches Nervensystem Natriuretisches Peptid- System NP-Rezeptoren Vasodilation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriuretische Peptide (NP) HFrEF- SYMPTOME & PROGRESSION RAAS- Hemmer (ACEI, ARB, MRA) Adrenalin Noradrenalin Renin-Angiotensin- Aldosteron-System Ang II α 1, β 1, β 2 Rezeptoren Vasokonstriktion RAAS-Aktivität Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität AT 1 R Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Hypertrophie Fibrose

19 LCZ696 (Entresto) LCZ696 blockiert AT 1 -R (Valsartan) und inhibiert NEP (LBQ657) (Angiotensin) Bavishi C et al., Eur Heart J 2015

20 LCZ696 (Entresto) PARADIGM HF-Studie: signifikante Vorteile von LCZ696 CV-bedingter Tod oder erste stationäre Aufnahme wegen Herzinsuffizienz Kumulative Wahrscheinlichkeit 1,0 0,6 0,4 0,2 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,73-0,87] p<0,001 [p=0, ] / absolute Risikoreduktion: 4,7%; NNT=21 (über 27 Monate) 20% Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurrayJJV et al., NEJM 2014

21 LCZ696 (Entresto) PARADIGM HF-Studie: signifikante Vorteile von LCZ696 McMurrayJJV et al., NEJM 2014

22 LCZ696 (Entresto) LCZ696 hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil Weniger Patienten in der LCZ696-Gruppe als in der Enalapril-Gruppe brachen die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab (10,7 vs. 12,3%, p=0,03). Mod. nach McMurrayJJV et al., NEJM 2014

23 LCZ696 (Entresto) IQWiG-Bewertung

24 Owens AT et al., CircRes 2016 Moderne Herzinsuffizienz-Therapie Vielschichtig und komplex

25 Zusammenfassung Trotz großer therapeutischer Fortschritte bleibt die Herzinsuffizienz durch eine hohe Morbidität und Mortalität gekennzeichnet. Ein Ausgleich des bei Herzinsuffizienz häufigen Eisenmangels verbessert Symptomatik und funktionelle Kapazität und reduziert die Rehospitalisierungshäufigkeit. Ivabradin reduziert die Rehospitalisierungshäufigkeit und den Tod durch Herzinsuffizienz. Mittel der ersten Wahl zur auch prognostisch relevanten Herzfrequenzsenkung bleibt der Betablocker. LCZ696 (Entresto) reduziert gegenüber einer bereits prognostisch günstigen Therapie Mortalität und Morbidität und ist eine wichtige neue pharmakologische Behandlungsoption.

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