Therapierevolution Herzinsuffizienz

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1 Herzzentrum Therapierevolution Herzinsuffizienz Welche Patienten profitieren von Sacubitril/Valsartan? 14, Zürcher Review Kurs in Klinischer Kardiologie, Donnerstag 14 April 2016 PD Dr. med. Otmar Pfister Klinik für Kardiologie Universitätsspital Basel

2 Disclosures Referenten- und Beratungshonorare von NOVARTIS

3 Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) LCZ696 Natriuretische Peptide RAAS Angiotensinogen Sacubitril (AHU377; pro-drug) Ang I Inaktive Peptide LBQ657 (NEP inhibitor) Valsartan Ang II Verstärkung Vasorelaxation! Blutdruck! Sympathikus! Aldosteron! Fibrose! Hypertrophie " Natriurese/Diurese HN O HO O OH O O N O OH N N N NH AT 1 Receptor Hemmung Vasokonstriktion " Blutdruck " Sympathikus " Aldosteron " Fibrose " Hypertrophie *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577 85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275 6

4 LCZ696 hemmt myokardiale Fibrose im Tiermodel % Fibrose Diabetische Kardiomyopathie (Maus) Suematsu Y et al. Eur J Heart Fail 2016

5 Hemmung maladaptiver Systeme Unterstützung adaptiver Systeme Sympathikus RAAS Endothelin Natriuretische Peptide Neurohormonale Modulation 5

6 PARADIGM-HF: Study design Randomization n=8442 Double-blind Treatment period Single-blind active run-in period LCZ mg BID (160 mg Valsartan) Enalapril LCZ mg BID LCZ mg BID 10 mg BID* Enalapril 10 mg BID 2 Weeks 1 2 Weeks 2 4 Weeks Median of 27 months follow-up On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1 2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

7 Einschluss Kriterien PARADIGM HF: 1. NYHA II-IV 2. LVEF 35% (initial 40%) 3. Erhöhtes BNP (NTproBNP): 150 (600) ng/l 4. Stabile ACEI / ARB, Betablocker, MRA Dosis > 4 W 5. Systolischer BD >100 mmhg

8 PARADIGM-HF: Summary of baseline characteristics Characteristic* LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Age, years 63.8 ± ± 11.3 Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) LV ejection fraction, % 29.6 ± ± 6.3 NYHA functional class, n (%) II III 2998 (71.6) 969 (23.1) 2921 (69.3) 1049 (24.9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Heart rate, beats/min 72 ± ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) Treatments at randomization, n (%) Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9 Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) ICD 623 (14.9) 620 (14.7) CRT 292 (7.0) 282 (6.7) *mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al. N Engl J Med 2014;.

9 CV Tod oder HI Hospitalisation - 20% NNT: 21 CV Tod - 20% NNT: 31 HI Hospitalisation - 21% Mortalität - 16% McMurray J et al.n Engl J Med 2014

10 Mortalitätssenkung verschiedener Substanzklassen ACE Hemmer LCZ Angiotensinreceptor blocker Mineralo-corticoidreceptor blocker B-Blocker Senkung der Mortalität (%) SOLVD-T PARADIGM CHARM Alternative CIBIS II Copernicus Merit HF RALES EMPHASIS

11 Subgruppen Analysen LCZ696 better McMurray J et al.n Engl J Med 2014

12 Subgruppen Analyse: Alter Jhund PS et al. Eur J Heart Fail 2015

13 Subgruppen Analyse: Ejektionsfraktion Scott D. Solomon et al. Circ Heart Fail. 2016

14 Subgruppen Analyse: Hohes vs. tiefes Risiko Sacubitril/Valsartan Placebo Simpson J et al. J Am Coll Cardiol 2015

15 Welcher Patient profitiert von Sacubitril/Valsartan?! Normotoner Patient (BD > 100mmHg systolisch), LVEF 25-35%, unter gut ausgebauter Herzinsuffizienz Therapie (ACEI / ARB % der Zieldosis)! Klinisch stabile Patienten mit leichter bis mässiger Symptomatik (NYHA II III)

16 Der hypotone Patient: Eine Herausforderung! Thursday was a bad day. It started with low blood pressure and I felt tired the whole day. And with getting up or starting to walk, I felt dizzy.! Since a couple of weeks, I have a high-pitched tone in my ears. It fluctuates, but it is always there.

17 Unerwünschte Nebenwirkungen Ereignisse, n (%) LCZ696 (n=4187) Weniger Patienten in der LCZ696 Gruppe als in der Enalapril Gruppe stopten die Studienmedikation wegen NW (10.7 vs 12.3%, p=0.03) Enalapril (n=4212) P-Wert Hypotension Symptomatisch 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 Symptomatisch mit syst BD <90 mmhg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 Kreatinin Erhöhung 2.5 mg/dl 139 (3.3) 188 (4.5) mg/dl 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 Hyperkaliämie >5.5 mmol/l 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 >6.0 mmol/l 181 (4.3) 236 (5.6) Husten 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 Angiooedeme Unkompliziert (keine Behandlung oder nur Antihistamine) 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 Katecholamine oder Steroide aber ohne Hospitalisation 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 Hospitalisation 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 Mitbeteiligung der Luftwege McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

18 Blutdrucksenkung durch LCZ696 im Vergleich zu Valsartan Ruilope et al. Lancet 2010

19 Subgruppen Analyse: Dosis Mittlere Dosierung in PARADIGM: 375 mg LCZ696 LCZ696 vs enalapril HR (95% CI) P 200 mg vs 10 mg 0.79 ( ) < to <200 mg vs 5 to < 10mg 0.80 ( ) <100 mg vs <5mg 0.76 ( ) Auch minimal tolerierte Dosen von Scubitril/Valsartan (bsp. < 100mg/d) scheinen einer tiefen Dosis ACE-Hemmer überlegen zu sein Solomon S et al. HFSA 2015

20 Zurückhaltung ist angebracht bei! Patient mit Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz Etablierung einer maximal tolerierten Standard Therapie (insbesondere Anstreben von ACEI und Betablocker Zieldosen) hat Priorität. Umstellung auf Sacubitril/Valsartan bei guter Toleranz im Verlauf möglich.! Patient mit akuter Herzinsuffizienz Bisher keine Daten bei akuter HI. Ziel Rekompensation, Etablierung einer max. tolerierten Standard-HI Therapie. Umstellung erst während stabiler Phase.! Patient mit terminaler Herzinsuffizienz (NYHA IV) Keine Daten. Herzersatz-Therapie (HTx / VAD) frühzeitig evaluieren. Prognostischer Nutzen von Valsarten/Sacubitril fragwürdig

21 Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ Gleichzeitige Gabe von LCZ696 und ACE-Hemmern absolut kondraindiziert wegen erhöhter Gefahr von Angioödemen 2. ACE-Hemmer muss mindestens 36 Stunden vor Beginn mit LCZ696 gestoppt werden. Also ACEI Stopp und am übernächsten Tag Beginn mit Entresto 3. Bei AT1-Antagonist (Sartan) Beginn Entresto am nächsten Tag möglich

22 Conclusion: Entresto 1. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI) durch Entresto ist einer ACE-Hemmer Therapie in Bezug auf Mortalitätssenkung und Verhinderung von HI Hospitalisationen deutlich überlegen (Verdoppelung des Effekts) 2. Entresto wird möglicherweise den ACE-Hemmer als Goldstandard in der Therapie der systolischen Herzinsuffizienz ablösen 3. Die ersten klinischen Erfahrungen mit Entresto am USB (ca. 30 Patienten) sind durchwegs positiv: Reduktion der NYHA Klasse, subjektiv bessere Leistungsfähigkeit, Reduktion von NT-proBNP, gute Verträglichkeit. CAVE hypotone Patienten!

23 Vielen Dank Otmar Pfister Klinik für Kardiologie Universitätsspital Basel