Neuer Therapiealgorithmus bei HFrEF Erfahrungen im Alltag. Dr. med. Marc Buser OA mbf Klinik für Kardiologie

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1 Neuer Therapiealgorithmus bei HFrEF Erfahrungen im Alltag Dr. med. Marc Buser OA mbf Klinik für Kardiologie

2 2 Herr N.S., 1974 Anamnese aktuell Vorstellung wegen Anstrengungsdyspnoe NYHA II Keine Orthopnoe, keine PND, keine Ödeme Schnellere Ermüdung beim Sport seit einigen Monaten Keine Noxen Familienanamnese Keine kardialen Probleme in Familie bekannt

3 3 Herr N.S., 1974 Status 42j, 178cm, 84kg BD 112/78mmHg, 119/min, rhythmisch Keine Ödeme, Reiner HT, keine Geräusche Minimale RG basal bds NegativerHJR Medikation Keine

4 4 Herr N.S., 1974; Ruhe-EKG

5 5 Herr N.S., Laborresultate BNP 520ng/l Kalium 4.2mmol/l Kreatinin 113umol/l (GFR 76ml/min/1.73m 2 ) Troponin 28ng/l (<30) Glc 4.5mmol/l Cholesterin 4.7mmol/l, LDL 3.9mmol/l TSH 1.72mu/l Eisenstatus normal Hb 179g/l

6 6 Herr N.S., Imaging

7 7 Herr N.S., Diagnose Nicht-ischämische dilatative Kardiomyopathie unklarer Ätiologie DD: genetisch bedingt Schwer eingeschränkte LVEF, keine Vitien cmrilvef 27%, kein LGE KHK mittels Koronar-CT ausgeschlossen Therapeutische Möglichkeiten gem. neuen Guidelines?

8 Pathophysiologie Natriuretisches Peptid- System NPRs NPs Vasodilatation Blutdruck Sympathischer Tonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie HI-SYMPTOME & - KRANKHEITSFOR TSCHRITT Sympathisches Nervensystem Adrenalin Noradrenalin α 1, β 1, β 2 Rezeptoren Vasokonstriktion Herzfrequenz Kontraktilität RAAS-Aktivität Renin-Angiotensin- Aldosteron-System Ang II AT 1 R Vasokonstriktion Blutdruck Sympathischer Tonus Aldosteron Hypertrophie Fibrose Vasopressin 1 McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: ; Abbildungsquellen: Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; ; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577 85;

9 Therapie der HFrEF Adaptiert durch M.Maeder aus EurHeart J (2016) 37, Dr. med. M. Buser, OAmbF Diuretika je nach Volämie ICD bei LVEF <35% unter OMT oder sekundärprophylaktisch

10 10 Therapie HFrEF ACE-Hemmer* β-blocker* MRA* ARB* Reduktion des relativen Mortalitätsrisikos gegenüber Plazebo 16 % (4,5 % ARR; durchschnittlich e Nachsorge 41,4 Monate) SOLVD 1,2 34 % (5,5 % ARR; durchschnittliche Nachsorge 1,3 Jahre) CIBIS-II 3 30 % (11,0 % ARR; durchschnittliche Nachsorge 24 Monate) RALES 4 17 % (3,0 % ARR; mediane Nachsorge 33,7 MonatCHARM- Alternativee) 5 *Zusätzlich zur Standardtherapie zum Zeitpunkt der Studie (mit Ausnahme der CHARM-Alternative, wo Hintergrund-ACE-Hemmer-Therapie ausgeschlossen war). Die Patientenpopulationen der einzelnen Studien waren unterschiedliche und die Reduktion des relativen Risikos selbst kann nicht direkt verglichen werden. SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), CIBIS-II (Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II) und RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) nahmen chronische HI-Patienten mit LVEF 35 % auf. CHARM-Alternative (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortalityand Morbidity) nahm chronische HI-Patienten mit LVEF 40 % auf

11 11 HFrEF Therapie

12 12 Herr N.S., Therapie Therapie während initialer Hospitalisation Zestril 2.5mg 5mg/d Concor2.5mg/d Inspra 12.5mg/d 25mg/d Aufdosierung ambulant erfolgt innert 4 Wochen auf: Zestril 20mg Concor 2.5mg Inspra 25mg

13 13 Aufdosierung ACE-Hemmer Ambulant Verdoppelung der Dosis alle 2 Wochen, im Spital auch schneller Krea-Anstieg um <50% oder bis max. Krea266umol/l resp. GFR 25ml/min/1.73m2 (das Kleinste zählt) tolerabel Krea-Anstieg % oder max. Krea umol/l resp. GFR 20-25ml/min/1-73m2 nephrotoxische Begleitmedikation stoppen und dann ACEI-Dosis halbieren Krea-Anstieg >100% resp. Krea >310umol/l resp. GFR <20ml/min/1.73m2 ACEI stoppen Kalium bis <5.5mmol/l tolerabel Kalium >5.5mmol/l ACEI stoppen

14 14 Herr N.S., Verlauf Verlaufskontrolle nach 3 Monaten LVEF 30% 33% NYHA II, Leistungsfähigkeit in Ergometrie 70% des Solls Betablockersteigerung wegen Müdigkeit nicht weiter möglich BD 105/75mmHg, HF 75/min (SR normale De- und Repolarisation) Labor Kalium 5.2mmol/l Kreatinin 120umol/l (GFR 70ml/min/1.73m2) BNP ng/l

15 15 Herr N.S. Weiteres Vorgehen? 1. Zestrildosis steigern 2. Betablockerdosis trotz Müdigkeit nochmals zu steigern versuchen 3. Hinzufügen von Ivabradine 4. Umstellung auf Valsartan/Sacubitril 5. Medikation belassen und Empfehlung zur ICD Implantation Aktuelle Medikation: Zestril 20mg Concor 2.5mg Inspra 25mg Labor: Kalium 5.2mmol/l Kreatinin 120umol/l (GFR 70ml/min/1.73m2) BNP 180ng/l Klinik/Status: BD 105/75mmHg SR 75/min NYHA II, LVEF 33%

16 Therapie der HFrEF Adaptiert durch M.Maeder aus EurHeart J (2016) 37, Dr. med. M. Buser, OAmbF Diuretika je nach Volämie ICD bei LVEF <35% unter OMT oder sekundärprophylaktisch

17 17 Dualer neurohumoraler Antagonismus Natriuretisches Peptid-System pro-bnp Renin-Angiotensin-System Sacubitril Valsartan BNP NT-pro-BNP AT 1 Rezeptor- Angiotensin II Vasodilatation Blutdruck Sympathischer Tonus Aldosteron-Spiegel Fibrose Hypertrophie Natriurese Diurese Inaktive Fragmente Neprilysin Inaktive Fragmente Vasokonstriktion Blutdruck Sympathischer Tonus Aldosteron-Spiegel Fibrose Hypertrophie Natriumretention Wasserretention Swedberg K. Nat Rev Cardiol. 2015;12(2):73-5.

18 18 Pradigm-HF Baseline-Charakteristika Merkmal LCZ696 (n = 4187) Enalapril (n = 4212) Alter, Jahre 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Frauen, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Ischämische Kardiomyopathie, n (%) 2506 (59,9) 2530 (60,1) LV Ejektionsfraktion, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 NYHA-Funktionsklasse, n (%) II III 2998 (71,6) 969 (23,1) 2921 (69,3) 1049 (24,9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Herzfrequenz, Schläge/min 72 ± ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) Diabetes in der Vorgeschichte, n (%) 1451 (34,7) 1456 (34,6) Behandlungen bei Randomisierung, n (%) Diuretika 3363 (80,3) 3375 (80,1) Herzglykoside (Digitalis) 1223 (29,2) (31,2) β-blocker 3899 (93,1) 3912 (92,9) Mineralokortikoid-Antagonisten 2271 (54,2) 2400 (57,0) ICD 623 (14,9) 620 (14,7) CRT 292 (7,0) 282 (6,7)

19 19 Pradigm-HF - Primäre Endpunkte McMurray JJ. et al. N Engl J Med. 2014;371(11):

20 20 Pradigm-HF - Sicherheit

21 21 Indikationen Valsartan/Sacubitril NYHA II(-IV) mit LVEF <40% (gem. Guidelines <35%) unter ausgebauter üblicher Herzinsuffizienztherapie (ACEI + Betablocker +/- MRA) Relativ kontraindiziert bei: Syst. BD<100mmHg GFR <30ml/min/1.73m2

22 22 Herr N.S., Therapie Zestril wurde abgesetzt 36h ACE-Hemmer-freies Intervall (sonst Gefahr Angioödem!) Beginn mit Entresto 2x50mg/d nach 2 Wochen auf 2x100mg gesteigert Verlauf: Klinisch weiterhin NYHA II BD 101/72mmHg, Sinusrhythmus, 78/min (normale De- und Repolarisation) LVEF 35% stabile Nierenwerte (Kreatinin 125umol/l, K 5.0mmol/l) BNP ng/l, nt-probnp 810ng/l

23 23 Herr N.S., Therapie Weiteres Vorgehen? 1. Entresto-Dosis auf 2x200mg steigern 2. Hinzufügen von Ivabradine 3. Medikation belassen und Empfehlung zur ICD Implantation 4. Medikation belassen, kein Device Aktuelle Medikation: Entresto 100mg Concor 2.5mg Inspra 25mg Labor: Kalium 5.0mmol/l Kreatinin 125umol/l (GFR 68ml/min/1.73m2) BNP 420ng/l, nt probnp 810ng/l Klinik/Status: BD 101/72mmHg SR 78/min NYHA II, LVEF 35%

24 24 Herr N.S., Therapie Entresto wurde auf 2x200mg gesteigert Orthostatische Beschwerden bei BD von nun 86/64mmHg Kalium 5.3mmol/l Was nun: Entresto-Dosis reduzieren oder zurück auf Zestril 20mg wechseln?

25 25 PARADIGM reduced dose Reduceddose : < 2x200mg Entresto < 2x20mg Enalapril EurJ Heart Fail 2016, 18(10):

26 26 Herr N.S., Therapie Entresto wurde auf mg reduziert Damit keine orthostatischen Beschwerden mehr, BD 94/72mmHg Weiterhin NYHA II, SR mit HF 72/min unter Belastung bis 170/min Medikation belassen oder Ivabradine hinzufügen?

27 27 Ivabradine Rein negativ chronotrop wirkendes Medikament Wirkung am If-Kanal nur im Sinusknoten (somit unwirksam bei z.b. Vorhofflimmern) In SHIFT Studie Einschluss HFrEF Patienten mit ausgebauter HI- Therapie (eigentlich Betablocker möglichst ausgebaut) und HF (SR) >70/min Swedberget al. Lancet. 2010;376:

28 28 Ivabradine Swedberget al. Lancet. 2010;376:

29 29 Ivabradine Swedberget al. Lancet. 2010;376:

30 30 VHF Inzidenz unter Ivabradine Absolutes Risiko steigt um 0.48% NNH 208 Martin RIR, et al. Heart 2014;0:1 5

31 31 Ivabradine Wichtig ist eine konsequente Einstellung der HF mit Ziel-Ruhe HF <70/min, dies ist der prognostisch wichtige Faktor Somit primär möglichst Betablockerdosis ausbauen, und erst dann zusätzlicher Einsatz von Ivabradine Bei unserem Patienten bisher noch nicht begonnen, könnte im Verlauf diskutiert werden ICD? Aktuelle Medikation: Labor: Entresto 100mg 1/ Kalium 5.2mmol/l Concor 2.5mg Kreatinin 125umol/l (GFR 68ml/min/1.73m2) Inspra 25mg Klinik/Status: BD 94/72mmHg SR 72/min NYHA II, LVEF 35%

32 32 ICD primärprophylaktische Indikation Bei nicht-ischämischen Kardiomyopathien in primärprophylaktischer Situation keine grossen Studien vorhanden (Empfehlungen meist von KHK-Patienten oder kleineren Subgruppen abgeleitet). Aktuell DANISH Studie (n=1100)zur Untersuchung Nutzen des ICDs bei nicht-ischämischer Kardiomyopathien mit LVEF <35% NYHA II-III (IV) erhöhtes NTpro-BNP Unter ausgebauter HI-Therapie

33 33 DANISH Studie Kober et al; N Engl J Med 2016;375:

34 34 DANISH Studie Subgruppen-Analyse Somit eher zurückhaltend bei nicht-ischämischen Kardiomyopathien, v.a. im höheren Alter Junge profitieren am ehesten davon Kober et al; N Engl J Med 2016;375:

35 35 Herr N.S., Therapie LVEF Grenzwertig Zudem ist Patient LKW-Fahrer (müsste Fahrausweis permanent abgeben) Deshalb entscheid zur erneuten Kontrolle unter jetziger Therapie in 3 Monaten

36 36 Take Home Message Basis der Therapie ist weiterhin ACE-I, Betablocker und MRA in möglichst max. Dosierung Gute Zusammenarbeit und Kommunikation mit HA nötig Bei weiterhin symtomatischen Patienten Einsatz ARNI durchaus sinnvoll Bei Umstellung auf ARNI achten auf sympt. Hypotonie, nur noch nt-pro BNP als Verlaufsmarker verwenden ICD in primärprophylaktischer Indikation bei nicht ischämischen Kardiopathien möglicherweise nur bei jüngeren Patienten sinnvoll

37 37

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40 40 PARADIGM reduced dose EurJ Heart Fail 2016, 18(10):

41 41 JAMA Cardiol Jan 1;2(1):79-85

42 42 JAMA Cardiol Jan 1;2(1):79-85

43 43 JAMA Cardiol Jan 1;2(1):79-85

44 44 Therapie der HFrEF

45 45 McMurray JJ. et al. N Engl J Med. 2014;371(11):

46 Paradigm-HF Studie

47 47 Herr S.L., weiterer Verlauf Verlaufskontrolle 2 Monate später LVEF 39% Simpson biplan NYHA II Leistungsfähigkeit in Ergometrie 85% des Solls BD 95/75mmHg, Sinusrhythmus, 65/min

48 48 Therapie der HFrEF

49 49 Indikationen CRT (kard. Resynchronisation) NYHA II-III, LVEF <35% unter mind. 3 monatiger ausgebauter HI- Therapie EKG-Kriterien: Kompletter LSB mit QRS >130ms (IA resp. IB) Schenkelblockbild (nicht LSB) mit QRS >150ms (IIaB; >130ms, IIbB)

50 50 Pradigm-HF Einschlusskriterien Chronische HI, NYHA-Funktionsklasse II IV, mit LVEF 40 %* BNP (oder NT-proBNP)-Spiegel wie folgt: 150 (oder 600 pg/ml), oder 100 (oder 400 pg/ml) und eine Hospitalisierung aufgrund von HI-REF innerhalb der vergangenen 12 Monate 4 Wochen stabile Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder einem ARB # und einem β-blocker Ein Aldosteron-Antagonist sollte für alle Patienten in Betracht gezogen werden (wenn verabreicht, mit Behandlung mit einer stabilen Dosis für 4 Wochen) *Das Aufnahmekriterium der Ejektionsfraktion wurde in einer Prüfplanänderung auf 35 % gesenkt # Dosisäquivalent zu Enalapril 10 mg/tag