Neue Herzinsuffizienztherapie mit LCZ696 (Entresto )

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1 Herzzentrum Neue Herzinsuffizienztherapie mit LCZ696 (Entresto ) Was gilt es zu beachten? Herzinsuffizienz Lunch Otmar Pfister Klinik für Kardiologie Universitätsspital Basel

2 Mortalität bei Herzinsuffizienz nimmt weiter zu

3 Senkung der Mortalität (%) Mortalitätssenkung durch RAAS und Sympathikus Blockade ACE Hemmer Angiotensinreceptor blocker Mineralo-corticoidreceptor blocker B-Blocker SOLVD-T CHARM Alternative CIBIS II Copernicus Merit HF RALES EMPHASIS

4 Mortality from all-causes (%) Enalapril 2x10mg: Goldstandard ACE-Hemmer SOLVD-T trial 2 NYHA I IV, LVEF 35%, standard therapy Randomization Placebo Enalapril Enalapril * mg QD n=1285 Placebo * n= Primary endpoint: All-cause mortality at follow-up % relative risk reduction over 48 months p= Months Studie N Zieldosis (mg) Mittlere Tagesdosis (mg) CONSENSUS BID 18.4 SOLVD-T BID 16.6 * On top of standard therapy for HF 4 1. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16: SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:

5 Senkung der Mortalität (%) Mortalitätssenkung durch RAAS und Sympathikus Blockade ACE Hemmer LCZ Angiotensinreceptor blocker Mineralo-corticoidreceptor blocker B-Blocker SOLVD-T CHARM Alternative PARADIGM CIBIS II Copernicus Merit HF RALES EMPHASIS

6 Hemmung maladaptiver Systeme Unterstützung adaptiver Systeme Sympathikus RAAS Endothelin Natriuretische Peptide Neurohormonale Modulation 6

7 Protektive Wirkung von natriuretischen Peptiden Kardiale Produktion von BNP und ANP Sympathtikus Neurohormonale Aktivierung Vasodilation Systemischer Widerstand Pulmonale-arterieller Widerstand Wedge-Druck Rechtsatrialer Druck Na + /H 2 O Ausscheidung Aldosteron Renin Hypertrophie Fibroblasten Proliferation

8 Neprilysin (NEP) (Metallopeptidase) Bradykinin Substanz P Beta Amyloid Endothelin Angiotensin I natriuretische Peptide (BNP, ANP) Angiotensin II Wirkung

9 Neprilysin (NEP) (Metallopeptidase) Bradykinin Substanz P Beta Amyloid Endothelin Angiotensin I natriuretische Peptide (BNP, ANP) Angiotensin II Wirkung

10 Omapatrilat = Single molecules that inhibit both the angiotensin-converting enzyme (ACE), aminopeptidase P, and NEP (vasopeptidase inhibitors). Hohe Rate an Angiooedemen Omapatrilat 1x/d

11 Angiotensin Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) LCZ696 Natriuretische Peptide RAAS Angiotensinogen Sacubitril (AHU377; pro-drug) Ang I Inaktive Peptide LBQ657 (NEP inhibitor) Valsartan Ang II Verstärkung Vasorelaxation Blutdruck Sympathikus Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriurese/Diurese HN O HO O OH O O N O OH N N N NH AT 1 Receptor Hemmung Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikus Aldosteron Fibrose Hypertrophie *Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Schrier & Abraham N Engl J Med 2009;341:577 85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275 6

12 Neurohormonale Modulation durch Angiotensin- Rezeptor Neprilysin Inhibitor (ARNI) Adaptiert nach Böhm, SGK 2015

13 Pharmakokinetik für Valsartan-Komponente bei LCZ696

14 Blutdrucksenkung durch LCZ696 im Vergleich zu Valsartan Ruilope et al. Lancet 2010

15 PARADIGM Studie: Globaler Einschluss von HI Patienten mit reduzierter LVEF 8442 Patienten aus 47 Ländern Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 15

16 Einschluss Kriterien PARADIGM HF: 1. NYHA II-IV 2. LVEF 35% 3. Erhöhtes NT-proBNP 4. Stabile ACEI / ARB Dosis

17 PARADIGM-HF: Study design Randomization n=8442 Double-blind Treatment period Single-blind active run-in period LCZ mg BID (160 mg Valsartan) Enalapril LCZ mg BID LCZ mg BID 10 mg BID* Enalapril 10 mg BID 2 Weeks 1 2 Weeks 2 4 Weeks Median of 27 months follow-up On top of standard HFrEF therapy (excluding ACEIs and ARBs) *Enalapril 5 mg BID (10 mg TDD) for 1 2 weeks followed by enalapril 10 mg BID (20 mg TDD) as an optional starting run-in dose for those patients who are treated with ARBs or with a low dose of ACEI; 200 mg TDD; 400 mg TDD; 20 mg TDD. McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2013;15: ; McMurray et al. Eur J Heart Fail. 2014;16:817 25; McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

18 PARADIGM-HF: Summary of baseline characteristics Characteristic* LCZ696 Enalapril (n=4187) (n=4212) Age, years 63.8 ± ± 11.3 Women, n (%) 879 (21.0) 953 (22.6) Ischemic cardiomyopathy, n (%) 2506 (59.9) 2530 (60.1) LV ejection fraction, % 29.6 ± ± 6.3 NYHA functional class, n (%) II III 2998 (71.6) 969 (23.1) 2921 (69.3) 1049 (24.9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Heart rate, beats/min 72 ± ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) History of diabetes, n (%) 1451 (34.7) 1456 (34.6) Treatments at randomization, n (%) Diuretics 3363 (80.3) 3375 (80.1) Digitalis 1223 (29.2) 1316 (31.2) β-blockers 3899 (93.1) 3912 (92.9 Mineralocorticoid antagonists 2271 (54.2) 2400 (57.0) ICD 623 (14.9) 620 (14.7) CRT 292 (7.0) 282 (6.7) *mean ± standard deviation, unless stated McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

19 CV Tod oder HI Hospitalisation -20% NNT: 21 CV Tod -20% NNT: 31 HI Hospitalisation - 21% Mortalität - 16%

20 Unerwünschte Nebenwirkungen Ereignisse, n (%) LCZ696 (n=4187) Weniger Patienten in der LCZ696 Gruppe als in der Enalapril Gruppe stoppten die Studienmedikation wegen NW (10.7 vs 12.3%, p=0.03) Enalapril (n=4212) P-Wert Hypotension Symptomatisch 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001 Symptomatisch mit syst BD <90 mmhg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001 Kreatinin Erhöhung 2.5 mg/dl 139 (3.3) 188 (4.5) mg/dl 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10 Hyperkaliämie >5.5 mmol/l 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15 >6.0 mmol/l 181 (4.3) 236 (5.6) Husten 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001 Angiooedeme Unkompliziert (keine Behandlung oder nur Antihistamine) 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19 Katecholamine oder Steroide aber ohne Hospitalisation 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52 Hospitalisation 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31 Mitbeteiligung der Luftwege McMurray, et al. N Engl J Med 2014; epub ahead of print: DOI: /NEJMoa

21 Subgruppen Analyse: Systolischer Blutdruck M. Boehm et al. ESC 2015 Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 21

22 Subgruppen Analyse: Alter Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 22 Jhund PS et al. Eur J Heart Fail 2015

23 Subgruppen Analyse: Alter Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 23 Jhund PS et al. Eur J Heart Fail 2015

24 Subgruppen Analyse: Alter Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 24 Jhund PS et al. Eur J Heart Fail 2015

25 Welcher Patient mit systolischer HI soll mit LCZ 696 behandelt werden? 1. Patient, der sich unter Standard HI Therapie verschlechtert 2. Patient mit Erstdiagnose einer Herzinsuffizienz 3. Klinisch stabiler, oligosymptomatischer Patient mit milder Herzinsuffizienz und guter Lebensqualität 4. Patient mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz 5. Patient der aufgrund von symptomatischen Hypotonien nur minimale ACE-Hemmerdosen toleriert

26 Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ Gleichzeitige Gabe von LCZ696 und ACE-Hemmern absolut kondraindiziert wegen erhöhter Gefahr von Angioödemen 2. ACE-Hemmer muss mindestens 36 Stunden vor Beginn mit LCZ696 gestoppt werden. Also ACEI Stopp und am übernächsten Tag Beginn mit Entresto 3. Bei AT1-Antagonist (Sartan) Beginn Entresto am nächsten Tag möglich

27 Praktisches Vorgehen bei Umstellung von ACEI oder ARB auf LCZ Mögliche Dosierungen: 50mg ~ (40mg Valsartan) 100mg ~ (80mg Valsartan) 200mg ~ (100mg Valsartan) 2. Bei nierdrig dosiertem ACEI (bsp. Ramipril < 10mg/d; Beginn mit 2x50mg oder 2x100mg Entresto. Verdoppelung der Dosis nach 2-4 Wochen. 3. Wegen möglicher Hypotonie schrittweises Auftittrieren (2x50mg; 2x100mg; 2x200mg). Dehydratation vermeiden, ev. Diuretika reduzieren

28 Tiefe Initialdosis von 2 x 50mg bei: 1. ACEI (ARB) naiven Patienten (Neubeginn einer HI Therapie) 2. Niedrig dosierter stabiler ACEI Therapie (bsp. Ramipril 2.5mg) 3. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR ml/min/1.73m2) 4. Mittelschwere Leberdysfunktion (Child-pugh-Klasse B)

29 Kontraindikationen 1. Kombination mit ACEI 2. St. n. Angioödem unter ACEI oder Sartan (ARB) 3. Gleichzeitige Anwendung mit Aliskiren 4. Schwere Niereninsuffizienz (GFR<10ml/min/1.73m2) 5. Schwere Leberdysfunktion (Child-pugh-Klasse C) 6. Schwangerschaft (Schwangerschaftswunsch)

30 Wechselwirkungen 1. Kann Wirkung von Statinen erhöhen (bsp. Atorvastatin) 2. Verstärkte Blutdrucksenkung bei gleichzeitiger Gabe von PD5-Inhibitoren (bsp. Sildenafil) 3. Keine Induktion oder Hemmung von Cytochrom P450 durch Entresto

31 Sicherheitsaspekte 1. NW-Profil in real life noch unklar, v.a. wenn LCZ696 als Ersttherapie eingesetzt werden sollte. Keine vorselektionierte Patienten wie in PARADIGM HF 2. Hauptproblem Hypotonie! Insgesamt weniger Niereninsuffizienz oder Hyperkaliämie im Vergleich zu ACEI

32 Conclusion: LCZ 696 (Entresto ) 1. Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibition (ARNI) durch LCZ696 ist einer ACE-Hemmer Therapie in Bezug auf Mortalitätssenkung und Verhinderung von HI Hospitalisationen deutlich überlegen (Verdoppelung des Effekts) 2. LCZ696 wird möglicherweise den ACE-Hemmer als Goldstandard in der Therapie der systolischen Herzinsuffizienz ablösen (Neue Guidelines 2016???) 3. Unter LCZ696 (Entresto ) kann man BNP-Werte nicht mehr zur Diagnostik oder Prognose verwerten! NT-proBNP wird hingegen nicht durch Entresto beeinflusst.

33 LCZ696 anstatt ACEI? Neue Guidelines 2016 Titel/Anlass/Autor TT.MM.JJJJ 33

34 Vielen Dank Otmar Pfister Klinik für Kardiologie Universitätsspital Basel